專利名稱：抗高血壓化合物及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類抗高血壓化合物及其制備方法，以及包含該類抗高血壓化合物的藥物組合物和該類抗高血壓化合物在制備抗高血壓藥物方面的用途。
背景技術：
高血壓是一種常見病、多發(fā)病，也是心腦血管疾病中最重要的危險因素之一。高血壓的主要并發(fā)癥——腦卒中、心臟病及腎臟疾病嚴重危害人類健康，其致死、致殘率高，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔。由于社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，我國居民高血壓患病率呈持續(xù)增
長趨勢，2002年全國居民營養(yǎng)和健康狀況調(diào)查結果顯示，我國成人高血壓患病率高達18.8%,估計全國有高血壓患者1.6億。然而，人們對高血壓的知曉率、治療率和控制率都很低，研制新的降高血壓藥物具有重要的意義。
美國食品藥品管理局(FDA)在1995年4月批準了美國默克公司(Merck & CO)開發(fā)的第一個作為血管緊張素II受體拮抗劑的抗高血壓新藥洛沙坦(Losartan)。它是一種新型降壓藥，作為血管緊張素II的I型受體(ATI型)拮抗劑具有高度的特異性和選擇性。該藥及其活性代謝物能阻滯血管緊張素II的血管收縮作用和醛固酮作用，其機理主要是阻斷存在于許多組織中，如血管和腎上腺中的血管緊張素II的ATI受體。這與ACE抑制劑的作用機理不同，ACE抑制劑是阻斷將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II的轉(zhuǎn)化酶的作用，因此，其它途徑產(chǎn)生的血管緊張素II不能被ACE抑制劑阻滯。而本品阻滯了血管緊張素II受體結合位點，故能更為專一，更完全地抑制血管緊張素II的作用。
但該藥物半衰期僅為1.5-2小時，生物利用度為25-35%。臨床應用中也暴露出該藥的一些不良反應，其中最常報告的嚴重副反應是洛沙坦引起的頭痛，發(fā)生率為10%~20°/。。最普遍的不良反應還包括貧血反應， 一項對184名透析病人進行的調(diào)查表明，24名服用洛沙坦的血液透析患者中有
1618名患者的血紅蛋白濃度下降。此外，該藥物還引起高血糖、血管神經(jīng)性水腫及急性胰腺炎等不良反應的發(fā)生。
前藥(prodrug)是指用化學修飾的方法由原有活性藥物轉(zhuǎn)變而成的無活性的衍生物，該衍生物在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反應能夠釋放出原有活性藥物發(fā)揮療效。前藥本身沒有生物活性，其經(jīng)過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強靶向性，特別是可以降低藥物的毒性和副作用。因此，為了延長洛沙坦(Losartan)的作用時間、增加療效和擴大它在抗高血壓疾病中的應用，特別是降低其副反應，對其進行結構改造并經(jīng)篩選獲得能夠有效應用于臨床的洛沙坦前藥是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是對洛沙坦(Losartan)的結構進行各種衍生化，并對大量的洛沙坦衍生物進行藥理活性篩選，以獲得能夠作為洛沙坦(Losartan)的前藥而用于抗高血壓疾病的化合物。
本發(fā)明對洛沙坦l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯口米哇國5-基曱醇，1匪[2'畫(1 H畫tetrazol-5-yl)畫l', 1國biphenyl畫4-yl]methyl畫2畫n畫butyl-4-chloro-imidazol-5-yl-methano1的結構進4亍書1"生化改造，并且對其衍生物進行藥理試驗篩選，結果顯示通式(I)所示的一類新化合物可以作為洛沙坦的前藥，在體內(nèi)經(jīng)酶解產(chǎn)生洛沙坦。這些化合物能夠與腸蛋白轉(zhuǎn)運體(如PepTl)相互作用，使得它們在腸道內(nèi)通過主動轉(zhuǎn)運被吸收，再經(jīng)酶解產(chǎn)生較穩(wěn)定的洛沙坦血藥濃度，可以有效地降低藥物的毒性和副作用。通式(I)所示的化合物還包括該化合物的對映體或外消旋混合物，或它們的藥學上可接受的鹽，溶劑化物或多晶型體(polymorphs )。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物以及這類化合物在制備抗高血壓藥物中的用途和其制備方法。、N-NH
(I)
本發(fā)明的上述目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的
一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其 多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，
其中，Rp R2、 Rs與R4獨立地為H,任選取代的烷基，任選取代的 環(huán)烷基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳基，任選 取代的芳烷基，或R^與R2—起形成任選取代的環(huán)烷基，或R2與113—起
形成任選取代的雜環(huán)基，或R3與R4—起形成任選取代的雜環(huán)基。
具體來說，上述烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、?；Ⅴ０坊?、胍基、巰基、苯基、。引哚基、咪唑基， 羥基苯基取代的CrC8直鏈或支鏈烷基；上述環(huán)烷基選自未取代的或經(jīng)氨 基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代 的C3-Cs環(huán)烷基；上述芳基選自未取代的或經(jīng)卣素、氨基、羥基、羧基、 烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?、酰胺基取代的苯基；上述芳烷基選自 芳基取代的CrCs直鏈或支鏈烷基；上述雜環(huán)基選自未取代的或經(jīng)氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?，酰胺基取代的五元或六 元雜環(huán)基及吲哚基。在一項具體實施方案中，R,與R2獨立地為H，未if又代的或經(jīng)氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巰基、
苯基、"引哚基、咪唑基、羥基苯基取代的d-C6直鏈或支鏈烷基；或未取
代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?、酰胺基、
胍基取代的CrCs環(huán)烷基；或R,與R2與所連接的C 一起形成環(huán)丙烷基、 環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。
在另一項具體實施方案中，112與Ro與所連接的C和N—起形成吡咯 烷基或哌咬基。
在另一項具體實施方案中，R3與R4獨立地為H，未取代的或經(jīng)氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?、酰胺基、胍基、巰基、 -引哚基、咪唑基、羥基苯基取代的C,-C3直鏈或支鏈烷基。
優(yōu)選地，R3與R4為H; !^和R2中之一為H，另一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -SCH3、 -CH(R5)R6、 -CH2CH(R5)R6,其中115和116中之一選自 H、 -CH3或-CH2CH3;另一個為H、 C廣C3直鏈、支鏈烷基或環(huán)丙烷基；R5 或&任選被一個或多個下列基團取代氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷 硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基、胍基、巰基、苯基、。引咮基、咪唑基和 羥基苯基。
更優(yōu)選地，R3與R4為H; R,和R2中之一為H,另一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3 、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 -CH2CH2SCH3、 -CH2C6H5、 -CH2C6H4(OH)、
-CH2CH2CH2CH2NH2、 、 和
本發(fā)明優(yōu)選的一組化合物包括
1 )吡咯烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4_氯咪唑_5-基甲酯；
2 )吡咯烷-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-1'，1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基甲酯；
3 )哌啶-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基
-4-氯咪唑-5-基曱酯；
4 )哌啶-2-甲酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]甲基J-正丁基
-4-氯咪唑-5-基甲酯；5) 氮雜環(huán)庚烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
6) 氮雜環(huán)庚烷-2-曱酸(&)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
7) 1-氨基環(huán)戊酸1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
8) 1-二曱氨基環(huán)戊酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
9) 1-甲氨基環(huán)戊酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；
10) 1-氨基環(huán)己酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；
11) 1-曱氨基環(huán)己酸l畫[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4_氯咪唑_5-基曱酯；
12) 2-曱基-2-(吡咯烷-l-基)丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
13 ) 4-曱基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
14 ) 4-曱基-2-曱氨基戊酸(R)-1 -[2'-( 1 H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
15 ) 2-二曱氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
16) 2-二曱氨基-4-甲基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
17) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
18) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
19) 2-二曱氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯4-基]曱基-2-正丁 基_4_氯咪唑_5-基曱酯；
20) 2-曱氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯；
2021 ) 5-胍基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
22) 5-胍基-2-甲氨基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
23 ) 2-二曱氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
24) 2-二曱氨基-5-胍基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
25 ) (S)-4-U-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-曱氨基-l氧代丁酸；
26) (R)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}甲氧基-3-曱氨基-4-氧代丁酸；
27) (S)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二曱氨基-4-氧代丁酸；
28 ) (R)-4-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二甲氨基-4-氧代丁酸；
29) 2-曱氨基琥珀酸(8)-1-{1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基畫2-正丁基-4-氯咪唑-5_基}甲酯4-乙酯；
30) 2-曱氨基琥珀酸(R)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4_氯咪唑_5_基}曱酯4_乙酯；
31 ) 2-二甲氨基琥珀酸(S)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；
32) 2-二曱氨基琥珀酸(R)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；
33 ) 3-巰基-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
34 ) 3-巰基-2-甲氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
35 ) 2-二曱氨基-3-巰基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基〗曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
36 ) 2-二曱氨基-3-巰基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
38) 4-氨基-2-曱氨基-4-氧代丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-聯(lián)苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
39) 4-氨基-2-二曱氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
40) 4-氨基-2-二曱氨基-4-氧代丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)笨 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
41 ) 5-氨基-2-曱氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-聯(lián)苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
42 ) 5-氨基-2-曱氨基-5-氧代戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
43 ) 5-氨基-2-二曱氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
44) 5-氨基-2-二曱氨基-5-氧代戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯；
45 ) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-曱氨基-5-氧代戊酸；
46) (R)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-曱氨基-5-氧代戊酸；
47) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-二甲氨基-5-氧代戊酸；
48 ) (R)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)笨-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-二甲氨基-5-氧代戊酸；
49) 2-二曱氨基戊二酸(S)-Hl-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯5-曱酯；
50) 2-二曱氨基戊二酸(R)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5_基}曱酯5-曱酯；
51 )2-曱氨基戊二酸(S)-l-{H2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基}曱酯 5-曱酯；
52 )2-曱氨基戊二酸(R)-1 -{1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1'， 1 -聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基_4_氯咪唑_5_基}曱酯5_曱酯；
2253 ) 3-(lH-咪唑-2-基)-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基—4-氯咪唑-5-基曱酯；
54) 3-(lH-咪唑-2-基)-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
55 ) 2-二曱氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
56) 2-二曱氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
57) 3-曱基-2-甲氨基戊酸(2S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
58 ) 3-曱基-2-曱氨基戊酸(2R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
59) 2-二曱氨基-3-甲基戊酸(2S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
60) 2-二曱氨基-3-曱基戊酸(2R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
61 ) 6-氨基-2-甲氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
62 ) 6-氨基-2-甲氨基己酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
63 ) 6-氨基-2-二曱氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
64 ) 6-氨基-2-二曱氨基己酸(R)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
65 ) 2-曱氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
66 ) 2-曱氨基-4-曱硫基丁酸(R)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
67 ) 2_二曱氨基-4-甲硫基丁酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1'， 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
68 ) 2-二曱氨基-4-曱硫基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；69) 2-曱氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
70 ) 2-曱氨基-3-苯基丙酸(R)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
71 ) 2-二曱氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
72) 2-二曱氨基-3-苯基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
73 ) l-曱基吡咯烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
74) l-甲基吡咯烷-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯n米哇-5-基甲酯；
75 ) 3-羥基-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
76) 3-幾基-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
77) 2-二曱氨基-3-羥基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
78) 2-二曱氨基-3-羥基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
79 ) 2-曱氨基-3-羥基丁酸(2S,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
80 ) 2-曱氨基-3-羥基丁酸(2R,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
81 ) 2-二曱氨基-3-羥基丁酸(2S,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
82) 2-二曱氨基-3-羥基丁酸(211,38)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯畫4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
83 ) 3-(4-羥基苯基)-2-曱氨基丙酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
84 ) 3-(4-羥基苯基)-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；85 ) 2-二曱氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
86) 2-二曱氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
87 ) 3-曱基-2-曱氨基丁酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 —聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
88) 3-曱基-2-曱氨基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
89) 2-二曱氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
90) 2-二曱氨基-3-甲基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
91 ) 3-(lH-吲哚-3-基)-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
92) 3-(lH-吲哚-3-基)-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
93 ) 2-二甲氨基-3-(lH-吲哚-3-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
94) 2-二甲氨基-3-(lH-吲哚-3-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯_4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
95) 2-曱基-2-曱氨基丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
96) 2-二曱氨基-2-曱基丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
97) 1-曱氨基環(huán)丙酸l-[2'-(lH-四唑-S-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
98) 1-二曱氨基環(huán)丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基J-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
99) 1-曱氨基環(huán)丁酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基甲酯；
100) 1-二曱氨基環(huán)丁酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
25101 )2-氨基乙酸(S)-1-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
102) 2-氨基乙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁
基_4_氯咪唑_5_基曱酯；
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯。米峻-5-基曱酯；
104) 2-氨基-4-曱基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基甲酯；
105 )2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
106) 2-氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
107) 2-氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯。米p坐-5-基曱酯；
108 ) 2-氨基-5-胍基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
109 ) (S)-4-{1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-3-氨基-4-氧代丁酸；
110) (R)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}甲氧基-3-氨基-4-氧代丁酸；
111 ) 2,4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
112 ) 2,4-二氨基-4-氧代丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
113 ) 2-氨基-3-巰基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
114) 2-氨基-3-巰基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
115 ) 2，5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
116 ) 2，5-二氨基-5-氧代戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；117) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-4-氨基-5-氧代戊酸；
118) (R)-5-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-4-氨基-5-氧代戊酸；
119) 2-氨基-3-(111-咪唑-2-基)丙酸(8)-1-[2'-(1&四唑-5-基)-1'，1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
120) 2-氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
122 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2R,3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
123 ) 2，6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基 甲 酯；
124) 2,6-二氨基己酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基畫2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
126) 2-氨基-4-甲硫基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-P'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯^-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
128) 2-氨基-3-苯基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
130) 2-氨基-3-羥基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
131 ) 2-氨基-3-羥基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯；
132 ) 2-氨基-3-羥基丁酸(2S，3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；133 ) 2-氨基-3-羥基丁酸(2R,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
134 ) 2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸(8)-1-[2'-(1&四唑-5-基)-1'，1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
135 ) 2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
136) 2-氨基-3-(11€-吲哚-3-基)丙酸(5)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
137) 2-氨基-3-(lH-吲哚-3-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
138) 2-氨基-2-曱基丙酸1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基畫2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
139) 1-氨基環(huán)丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
140) 1-氨基環(huán)丁酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
141 )2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
142) 2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
143 ) 2-二曱氨基丙酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
144) 2-二曱氨基丙酸(11)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
146) 2-氨基-3-甲基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯。
其中，更優(yōu)選下列化合物
101 )2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
105 )2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
107 ) 2-氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-聯(lián)苯-4-基]曱基_2-丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
109) (S)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}甲氧基-3-氨基_4-氧代丁酸；
111 ) 2,4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
113 ) 2-氨基-3-巰基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪哇-5-基曱酯；
115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
117) (S)-5-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-4_氨基-5-氧代戊酸；
119 )2-氨基-3-( 1 H-咪唑-2-基)丙酸(S)-1 -[2'-( 1 H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S,3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
123 ) 2，6-二氨基己酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯。
其中，最優(yōu)選下列化合物
101 )2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
29103 ) 2-氨基-4-甲基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
105)2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
123 ) 2,6-二氨基己酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯。
本發(fā)明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物的制備方法，其包括將式(n)所
示化合物與式(III)所示化合物進行反應制得式(I)所示化合物，
其中，Rp R2、 R3與R4的定義同上。
本發(fā)明還提供了 一種抗高血壓藥物組合物，其中包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物。該藥物組合物還可以包括一種或多種選自降血脂藥，例如他汀類；血
30管緊張素酶抑制劑降壓藥；血管緊張素受體II拮抗劑降壓藥；鈣拮抗劑降壓藥；(3-受體阻斷劑和利尿藥的藥物。該藥物組合物也可以包含一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發(fā)明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物在制備預防和/或治療高血壓及其相關疾病的藥物中的用途。其中，高血壓的一個例子為肺動脈高血壓。高血壓相關疾病可以為冠心病、心腦腎血管疾病和/或偏頭痛。上述化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物可以用于制備同時、分別或順序?qū)Ω哐獕杭捌湎嚓P疾病的患者進行給藥的藥物。
除非另外特別說明，否則本發(fā)明所使用的下述術語具有以下的定義本發(fā)明所使用的"烷基" 一詞是指具有1至8個碳原子的飽和直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴基。有代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代表性的飽和支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、2-曱基己基、3-曱基己基、4-曱基己基、5-曱基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二曱基戊基、2,4-二曱基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二曱基己基、2，5-二曱基己基、2,2-二曱基戊基、2，2-二曱基己基、3，3-二曱基戊基、3,3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-曱基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-曱基-3-乙基己基、2-曱基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。本發(fā)明的化合物所包含的烷基可以視需要被一個或多個下列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、卣素、?；?、硝基、羥基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、碳環(huán)硫基、碳環(huán)氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中，低級烷基更適用于本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明所使用的"亞烷基，， 一詞是指與至少2個基團連接的具有至少
兩個連接點的烷基或環(huán)烷基(例如，{-CH2-}、 {-CH2CH2-}、 *"^"等，其中括號表示連接點)。亞烷基基團可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。本發(fā)明所使用的"芳烷基"或"芳基烷基"等詞是指經(jīng)由亞烷基連接至其它基團的芳基。芳烷基基團可經(jīng)過取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"烷氧基" 一詞是指烷基經(jīng)由氧原子連接至其它基團。烷氧基基團可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"環(huán)烷基" 一詞是指具有3至8個碳原子的飽和環(huán)狀烷基。有代表性環(huán)烷基包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。環(huán)烷基基團可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"等詞是指包含雜原子的飽和或
不飽和的環(huán)狀基團，其中包括芳香雜環(huán)(即雜芳基)，典型地為3至7元環(huán)。3至7元雜環(huán)可以包含多達4個的雜原子。典型地，雜環(huán)上具有至少一個碳原子。雜原子獨立地選自氮，其可以經(jīng)氧化或季胺化；氧；硫。所述雜環(huán)可以經(jīng)由任何雜原子或碳原子連接。代表性雜環(huán)包括嗎琳基、硫代嗎琳基、吡咯基、吡咯烷基、N-六氫吡啶基、六氫吡。秦基，環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基等。雜原子可以被本領域技術人員己知的保護基所取代，例如，氮上的氫可被叔丁氧羰基取代。再者，雜環(huán)基可視需要被一個或多個取代基，包含但不限于卣素原子、烷基或芳基所取代。該項定義中僅考慮所述經(jīng)取代的雜環(huán)基的穩(wěn)定異構體。雜環(huán)基可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"雜芳烷基"或"雜芳基烷基"等詞是指經(jīng)由亞烷基連接基連接于另 一基團的雜芳基。雜芳烷基可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
當特定的取代基在一定的結構或基團中出現(xiàn)多次時，取代基的一致性在每種情形下是互相獨立的，即取代基與所述結構或基團中其它的該取代
基的情形可以相同或不同。再者，對于本發(fā)明特定的具體實施方案以及示例化合物中的個別取代基，即使未明確指明其為優(yōu)選的或未明確指出優(yōu)選其與其它取代基的組合，也優(yōu)選這樣的個別取代基以及其與本發(fā)明化合物的其它此類取代基的組合。本發(fā)明化合物利用其化學結構和/或化學命名予以界定。當同時參照化合物的化學結構與化學命名，而二者互相抵觸時，則由其化學結構決定所述化合物的性質(zhì)。形成本發(fā)明穩(wěn)定化合物的取代基可以是取代或未取代的烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基的取代基的例子包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、卣代烷基、-C(0)NR5R6、 -NR5C(0)R6、卣素、-OR5、 氰基、硝基、卣代烷氧基、-C(0)R5、 -NR5R6、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -R7C(0) NR5R6、 -OC(0)NR5R6、 -NR5C(0)OR6、 -S(O)。其中R5、 R6與R 選自H、 -CH3或CH2CH3。此外，烷基、環(huán)烷基、亞烷基、雜環(huán)基，以及烯基、環(huán) 烯基、炔基、芳烷基或雜芳烷基的任何飽和部分亦可以被=0、 =S、= N-Rs取代。當雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，其可經(jīng)取代或未 經(jīng)取代；當雜芳基的芳族環(huán)中的氮原子具有取代基時，所述氮可以形成季 胺。本發(fā)明所構想的取代基以及變量的選擇與組合僅是為了形成穩(wěn)定化合 物。
本發(fā)明所用的"穩(wěn)定" 一詞是指化合物具有能夠被制備出來的穩(wěn)定性 及維持自身能夠用于實現(xiàn)本發(fā)明所描述的目的的完整性，例如治療性地給 予對象。典型地，所述化合物在不存在過量的水分的情況下，在4(TC或 40°C以下的溫度下保持穩(wěn)定至少達90天。
除非另行指明，否則含反應性官能基，例如但不限于羧基、羥基或氨 基的本發(fā)明化合物還包含其經(jīng)保護的衍生物。"經(jīng)保護的衍生物"是指其 反應性部位被一個或多個保護基封阻的化合物。羧基的適當保護基包括千 基、叔丁基等；氨基與酰胺基的適當保護基包括乙?；?、叔丁氧羰基、卡 基氧羰基等；羥基的適當保護基包括芐基、曱氧曱基等；其它適當?shù)谋Ｗo 基為所屬技術領域的技術人員所知曉，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006，其全部內(nèi)容均51入本發(fā)明作為參考。
本發(fā)明所使用的"本發(fā)明化合物" 一詞及類似名詞是指通式(I)所示 的任一化合物或它們藥學上可接受的鹽和溶劑化物，對映體和外消旋混合 物或多晶型體，亦包含其經(jīng)保護的衍生物。
本發(fā)明所使用的"藥學上可接受的鹽" 一詞是指由通式(I)所示的任 一化合物中的酸性和堿性基團所形成的鹽，作為例子的鹽包括但不限于， 硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、 硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸 檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、 琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄 糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、曱酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、曱磺酸鹽、乙 磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與雙羥萘酸(即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基 -3-萘酸)鹽)。"藥學上可接受的鹽，， 一詞還指具有酸性官能基(例如羧酸官能基)的通式(I)所示的任一化合物與藥學上可接受的無機或有機堿形
成的鹽。適當堿包括但不限于，堿金屬(例如鈉或鉀)的氫氧化物；堿土 金屬(例如鈣與鎂)的氫氧化物；其它金屬(例如鋁與鋅)的氫氧化物； 無機胺與有機胺，例如未經(jīng)取代或被羥基取代的單-、二-或三烷基胺；環(huán) 己二胺；三丁胺；吡吱；N-曱基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三 -(2-羥基低級烷基胺)，例如單-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-鞋基叔丁胺或三 (羥曱基)胺；N,N-二低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺，例如N,N-二曱基-N-(2-羥乙基)胺；N-曱基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等。
本發(fā)明所使用的"藥學上可接受的溶劑化物" 一詞是一個或多個溶劑 分子與通式(I)所示的任一化合物的一個或多個分子結合形成的溶劑化物。 溶劑化物一詞包含水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水 合物、四水合物等)。
"有效量"是指當化合物給予對象時達到有利效果的化合物的量，或 者在活體內(nèi)或活體外具有期望活性的化合物的量。就抗癌而言，相對于未 進行治療，有利的臨床效果包括與所述疾病或失調(diào)相關的癥狀的程度或 嚴重性減輕，和/或所述對象的壽命和/或生活質(zhì)量提高。給予對象的化合 物的精確量需視疾病或癥狀的類型與嚴重性以及所述對象的特性，例如健 康情況、年齡、性別、體重及對藥物的耐受性而定；還要視疾病的程度而 定。所屬技術領域的技術人員能根據(jù)上述因素以及其它因素來確定適當?shù)?劑量。
本發(fā)明的化合物可能含有 一個或多個對稱中心，因此存在立體異構 體，例如鏡像異構體或非鏡像異構體。根據(jù)本發(fā)明，包括本發(fā)明化合物在 內(nèi)的本發(fā)明所描述的化學結構涵蓋了所有對應化合物的幾何異構體、鏡像 異構體與立體異構體，也就是說包括純立體異構體(例如，純幾何異構體、
純鏡像異構體或純非鏡像異構體)以及鏡像異構體、非鏡像異構體或幾何 異構體的混合物。在一些情形下，鏡像異構體、非鏡像異構體或幾何異構 體具有更優(yōu)越的活性或改善的毒性或動力學性質(zhì)。在這種情形下，優(yōu)選本 發(fā)明化合物的鏡像異構體、非鏡像異構體或幾何異構體。
本發(fā)明所使用的消旋混合物是指約50%鏡像異構體及約50%相對于 分子內(nèi)所有對稱中心的對應鏡像異構體。本發(fā)明涵蓋通式(I)所示的任一 化合物的所有純鏡像異構體、純非鏡像異構體或消旋混合物。
鏡像異構體與非鏡像異構體混合物可利用一般熟知的方法，例如手性氣相色譜法、手性高效液相色譜法、使化合物成為手性鹽復合物的結晶化 方法、或使化合物在手性溶劑中結晶化的方法，拆分為其鏡像異構體。還 可利用一般熟知的不對稱合成法，以純非鏡像異構體或純鏡像異構體的中 間產(chǎn)物制得鏡像異構體及非鏡像異構體。
當臨床用于給予人類時，本發(fā)明化合物典型地以分離的形式或分離的 醫(yī)藥組合物的形式給予。本發(fā)明所使用的"分離"是指采用已有技術將本
發(fā)明化合物從(a)天然來源，例如植物或細胞，優(yōu)選為細菌培養(yǎng)物；或 (b)合成的有機化學反應混合物中純化。本發(fā)明所用的"純化，，是指在 分離后，分離產(chǎn)物中含有占分離產(chǎn)物重量的至少95 %的本發(fā)明單一化合 物，優(yōu)選為至少98%。
本發(fā)明僅考慮能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物結構的取代基的選擇與組合。這 樣的選擇與組合對所屬技術領域的技術人員而言是顯而易見的，且不需過 度實驗即可確定。
本發(fā)明的化合物用于制備抗高血壓藥物的用途。式(I)所示的化合物
可以在生物體內(nèi)#:酯酶或氨基酸水解酶分解產(chǎn)生洛沙坦乂人而發(fā)揮抗高血 壓作用。由于這些化合物結構的特殊性(特殊結構部分為氨基酸或氨基酸
類似物)，它們可被胃腸道內(nèi)豐富的PepTl轉(zhuǎn)運體識別而相互作用。這種 作用使這些化合物通過主動轉(zhuǎn)運而被胃腸道所吸收。并且，在被胃腸道吸 收的過程中，這些化合物不參與葡糖醛酸化的代謝過程。在被胃腸道所吸 收后，這些化合物在腸道內(nèi)和肝臟內(nèi)被酯酶或氨基酸水解酶分解，緩慢地 產(chǎn)生洛沙坦，這樣延長了洛沙坦在生物體內(nèi)血液中停留的時間。這樣所產(chǎn) 生的穩(wěn)定的血藥濃度將有利于增加療效和降低副反應。本發(fā)明的動物體內(nèi) 藥代動力學實驗研究顯示所述化合物可以作為前藥在體內(nèi)分解產(chǎn)生洛沙 坦。
藥學應用和制劑
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽本身可以給予患者，或者可以 以藥物組合物的方式給藥，其中將它們與適宜的載體或賦形劑混合。
給藥途徑
適宜的給藥途徑可以包括但不限于口服、直腸、粘膜、肌內(nèi)、皮下、 髓內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選的給藥途徑為口服和靜脈內(nèi)給藥。
35或者可以以局部而不是全身的方式給予化合物，例如局部施用或直接注射 到患者身體的病灶區(qū)域。
組合物/制劑
本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)所屬技術領域中己知的方法，例如通過 常規(guī)的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、封裝、截留或凍干方 法來制備。
可以以常規(guī)方式使用 一種或多種有利于將化合物加工成藥物制劑的 藥學上可接受的載體，例如賦形劑和輔料來配制藥物組合物。適合的制劑
取決于所選擇的給藥途徑；這些制劑對所屬技術領域技術人員而言是己知 的，且包括^L不限于以下
對于口服給藥，可以通過將活性化合物與所屬技術領域中熟知的藥學 上可接受的載體混合來配制。這些載體能使本發(fā)明的化合物被配制成片 劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠嚢劑、液體、凝膠、糖漿、混懸劑等以用于 患者口服攝入?？诜褂玫乃幬镏苿┻€可以使用固體賦形劑來制備，任選 地研磨所得的混合物并將其加工成顆粒混合物，如果需要則加入其它適宜 的輔料，得到片劑或糖衣丸芯。 一些有用的賦形劑的非限制性的例子為填 充劑，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素，例如曱基 纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉；淀粉，例如玉米淀粉、小 麥淀粉、米淀粉和馬鈴薯淀粉；以及其它物質(zhì)，如明膠和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP);潤滑劑，例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、 氯化鈉等；如果需要的話，可以加入崩解劑，如淀粉、曱基纖維素、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸。還可以^_用鹽，如藻酸鈉。
糖衣丸芯通常具有適宜的包衣。為此目的，可以使用濃的糖溶液，它 可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠(carbopol gel)、乙二醇和/或二氧化鈦以及適宜的有機溶劑或溶劑的混合物?？梢詫?染料或色素加入片劑或糖衣丸包衣以鑒定或表征活性化合物劑量的不同 組合?？梢钥诜褂玫乃幬锝M合物還包括由明膠制成的壓合膠嚢，由明膠 和增塑劑如甘油或山梨糖醇等制成的軟的、密封的膠嚢。壓合的膠嚢可以 含有與如乳糖的填充劑，如淀粉的粘合劑和/或如滑石或硬脂酸鎂的潤滑
劑，以及任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠嚢中，可以將活性化合物 溶解或懸浮于適宜的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。還可以將穩(wěn)定劑加到這些制劑中。
直腸給藥也采用制劑的形式，其中將本發(fā)明化合物與低熔點水溶性或 不溶性固體，例如可可脂、植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合 制得。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包含適宜的固體或凝膠相載體或賦形劑。 這些載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鉤、糖、淀粉、纖維 素衍生物、明膠和聚合物，如聚乙二醇。
本發(fā)明的活性成分可利用所屬技術領域的技術人員所熟知的控釋方
式或輸送裝置給予，其實例包含但不限于美國專利第3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566號中所記載的，上述專利均引入本發(fā)明以 供參考。這些控釋方式或輸送裝置可用于提供一種或多種活性成分的緩釋 或控釋，使用例如羥丙基曱基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、 滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合物，以提供按比例 進行所需釋放的性能。所屬技術領域的技術人員可以容易地選擇已知的適 當?shù)目蒯屨{(diào)節(jié)劑與本發(fā)明的活性成分并用。因此，本發(fā)明涵蓋了適用于經(jīng) 口服給予的單一單位劑型，例如但不限于適用于控釋的片劑、膠嚢、腸衣 片或膜衣片。所有控釋醫(yī)藥產(chǎn)品都具有促進藥物治療的共同目標。理想地， 釆用控釋制劑進行藥物治療的最佳設計的特征為使用最少藥物、在最短時 間內(nèi)治療或控制癥狀?？蒯屨{(diào)節(jié)劑的優(yōu)點包括使藥物活性延長、用藥頻率 減少或病人的順應性增加。此外，控釋調(diào)節(jié)劑可用于影響活性或其他特性 (例如藥物在血液中的含量)發(fā)生的時間，因而可影響副作用的產(chǎn)生。
本發(fā)明的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式提供，其中所要求保 護的化合物可以形成帶負電或帶正電的形式。化合物可形成的帶正電的鹽 的實例包括但不限于季銨鹽，其中氮原子與適宜的酸反應，形成如鹽酸鹽、 硫酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽。本發(fā)明的化 合物形成帶負電的鹽包括但不限于通過本發(fā)明化合物的羧酸基團與適宜 的堿，如氬氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)等 反應形成的鈉、鉀、鈣和鎂鹽。
臨床應用
可以將治療有效量的本發(fā)明化合物給予患者，用于治療高血壓病，如
37肺動脈高壓以及冠心病、心腦腎血管疾病或偏頭痛等。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用并用于治療高血壓疾病的化合物的實例
包括但不限于1)降血脂藥，例如抑制膽固醇合成的他汀類(statins)藥 物，西立4戈4也汀(cerivastatin ), 普4戈<也汀(pravastatin ), 辛^U也汀
(simvastatin),洛伐他汀(lovastatin )， 阿伐他汀(atorvastatin )， 氟伐他 汀(fluvastatin),伊伐他汀(itavastatin)或它們的鹽等；2)降壓藥，例 如血管緊張素酶抑制劑降壓藥卡托普利(captopril),依那普利(enalapril )， 地拉普利(delapril)等；血管緊張素受體II拮抗劑降壓藥坎地沙坦酯
(candesartan cilexetil), 坎地沙坦(candesartan ), 洛沙坦(losartan), 洛 沙坦4甲(losartan potassium ),依普羅沙坦(eprosartan ),纈沙坦(valsartan )， termisartan ， 厄貝沙坦(irbesartan )， 他索沙坦(tasosartan )， 奧美沙坦
(olmesartan )，奧美沙坦酉旨(olmesartan medoxomil)等；4丐拮抗劑降壓藥: 馬尼;也平(manidipine ),石肖苯i也平(nifedipine),氨氯i也平(amlodipine ), 依福地平(efonidipine )，尼卡地平(nicardipine )等；(3受體阻阻劑美托 洛爾(metoprolol )，阿替洛爾(atenolol),普萘洛爾(propranolol),卡維 地洛(carvedilol),吲哚洛爾(pindolol)等，以及利尿藥，或者它們的類 似物或衍生物等。
劑量
正確的劑量取決于疾病的嚴重程度和過程、先前的治療、患者的總體 健康狀況以及不同性別對藥物的不同反應等，所有這些都在治療醫(yī)師的知 識、經(jīng)驗和判斷的范圍內(nèi)。 一般地，本發(fā)明化合物的適宜有效劑量范圍為 每名受試者5 - 200 mg/天，優(yōu)選的范圍為5-50 mg/天。所需劑量優(yōu)選分 配成1個、2個、3個、4個或更多個分劑量，它們在整天中以適宜的時間 間隔給予。這些分劑量可以以單位劑型，例如含有5-50mg,優(yōu)選5-20 mg活性成分的單位劑型給藥。優(yōu)選地，按患者體重計，本發(fā)明化合物的 給藥量為約0.1mg/kg至1.0mg/kg,大約每天1至2次。
一旦觀察到患者癥狀改善，如果期望，可以由治療醫(yī)師給予維持劑量。 作為患者反應的函數(shù)的劑量、頻率或二者可以降低至維持改善后的水平。 當這些癥狀緩解至期望的水平時，可以終止治療。如果癥狀復發(fā)，某些患 者可能需要長期的間歇治療。
具體實施例方式
參照以上的詳細說明及下面的實施例將更徹底地了解本發(fā)明，以下實 施例僅作為本發(fā)明非限制性的具體示例。
式(I)所示化合物的一般制備方法如下
將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物進行反應，
(II ) ( III )
其中R4、 R2、 R3與R4同上文所述。
式(II)所示化合物與式(III)所示化合物的反應可以在惰性溶劑， 例如乙腈或二曱基曱酰胺中、在室溫至50。C的溫度下進行，以l-(3-二曱 氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺和N-羥基苯并三唑催化縮合。如果有保護基， 可以在除去保護基之后獲得式(I)所示化合物。
式(II)所示化合物和式(III)所示化合物是文獻中已知的，或者可 通過所屬技術領域的技術人員已知的方法制得，或者可以從商業(yè)途徑購
3曰付。
實施例1:
105 )2-氨基丙酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯
在室溫下，將1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯 咪唑-5-基甲醇(422mg， l.Ommol)溶于無水二甲基曱酰胺(8mL )中， 將溶液置于0。C的冰浴中，并加入N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(378mg， 2.0mmo1)， l-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(383mg, 2.0mmo1 )， N-羥基苯并三唑(270mg， 2.0mmo1)以及N-曱基嗎啉(202mg, 2.0mmo1 )。 將此反應混合物在0。C的溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌24小時。以 水(150mL)稀釋上述反應混合物，并以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機 萃取物依次以^f寧檬酸水溶液(10%),水及飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水
39硫酸鈉干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱層析法(乙酸乙酯/正己烷/乙
酸(v/v/v) = 80/100/3 )純化粗產(chǎn)物得到470 mg化合物2-(N-叔丁氧基 羰基)氨基丙酸(8)-1-[2'-(1&四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2_正丁基-4-氯 咪唑-5-基曱酯(79.2%)。
將2-(N-叔丁氧基羰基)氨基丙酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯(672mg， 1.13mmo1)溶于無水乙腈 (5mL)并加入對曱基苯磺酸(975mg， 5.67mmo1 )。將此反應混合物在室 溫下攪拌3.0小時后濃縮。將濃縮物溶解在異丙醇/CH2Cl2 ((v/v) =1/3， 150ml)中。用飽和的碳酸氪鈉水溶液進行堿化至pH 9.0。異丙醇/CH2Cl2 有機萃取層用飽和氯化鈉溶液洗滌和用無水硫酸鈉干燥后，滴加檸檬酸的 異丙醇溶液(10% ( w/v)， 0.53ml)以形成白色的固體結晶，為標題所述 化合物的檸檬酸鹽。該化合物為C25H28C1N702, MS-ESI (m/z)的計算值 為493.2;實測值492.4 ( 100， MH-)。
實施例2:
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，1-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C28H34C1N702, MS-ESI (m/z)的計算值為535.2;實測值為534.1 ( 100, MH-)。
實施例3:
101 )2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-甘氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C24H26C1N702, MS-ESI (m/z)的計算值為479.2;實測值為478.7 ( 100,畫-)。
實施例4:
115 ) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C27H31C1N803， MS-ESI (m/z)的計算值為550.2;實測值為551.5 ( 100， MH+)。
實施例5:
123 ) 2,6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-賴氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C28H35C1N802， MS-ESI (m/z)的計算值為550.3;實測值為551.5 ( 100， MH+)。
實施例6:
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪峻-5-基甲酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-曱硫 氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C27H32C1N702S, MS-ESI (m/z)的計算值為553.2;實測值為554.4 ( 100, MH+)。
實施例7:
127 ) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-苯丙 氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C31H32C1N702， MS-ESI (m/z)的計算值為569.2;實測值為570.5 ( 100, MH+)。
實施例8:
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C27H3qC1N702， MS-ESI (m/z)的計算值為519.2;實測值為520.6 ( 100, MH+)。
實施例9:121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基] 甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-異亮 氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C28H34C1N702, MS-ESI (m/z)的計算值為535.3;實測值為534.6 ( 100, MIT )。
實施例10:
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(2S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-纈氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物為C27H32C1N702， MS-ESI (m/z)的計算值為521.2;實測值為520.6 ( 100， MH-)。
動物體內(nèi)藥理學研究
藥代動力學實驗對式(I)所示化合物(編號分別為101、 103、 105、 115、 121、 123、 125、 127、 129和145的化合物)進行了小鼠藥代動力學 研究。
將小鼠分為9組，每組5只。將待測藥物溶于水，或水和l,2-丙二醇 (v/v=l:l)的混和溶液中，以洛沙坦(5.8mg/kg)為對照，待測藥物也以 5.8mg/kg的單劑量灌胃給藥。給藥4小時后喂食。抽血時間分別為給藥后 15、 30、 45分鐘以及l(fā)、 2、 4、 7、 10和15小時。抽血量為0.5-lmL,》欠 于盛肝素的管內(nèi)。血漿通過離心來獲取。所有血漿樣品需要置于-20。C下保 存。用乙腈去除血漿蛋白后，取上清液進行分析。HPLC/MS/MS檢測洛沙 坦的血藥濃度。血藥濃度的分析結杲顯示
化合物101的最高血藥濃度為0.504 (xM，藥時曲線下面積(AUC)為 318pMhr，生物利用度為19%,半衰期為1.89小時；
化合物103的最高血藥濃度為0.544 pM，藥時曲線下面積(AUC)為 532 pMhr，生物利用度的33%，半衰期為4.5小時；
化合物105的最高血藥濃度為0.399 (xM,藥時曲線下面積(AUC)為 365 pMhr，生物利用度的22%,半衰期為33.2小時；
化合物115的最高血藥濃度為0.214 ^M，藥時曲線下面積(AUC)為 209 pMhr，生物利用度的13%，半衰期為1.78小時；化合物121的最高血藥濃度為1.05 藥時曲線下面積(AUC)為
560)iMhr，生物利用度的34%,半衰期為12.5小時；
化合物123的最高血藥濃度為0.359 |iM，藥時曲線下面積(AUC)為 254fiMhr,生物利用度的15%,半衰期為8.18小時；
化合物125的最高血藥濃度為0.333 |iM,藥時曲線下面積(AUC)為 209 pMhr，生物利用度的13%,半衰期為3.9小時；
化合物127的最高血藥濃度為0.644pM，藥時曲線下面積(AUC)為 342 ^Mhr,生物利用度的20%，半衰期為2.02小時；
化合物129的最高血藥濃度為0.76 ^M,藥時曲線下面積(AUC)為 406 juMhr,生物利用度的24%,半衰期為2.78小時；
化合物145的最高血藥濃度為0.751 (iM，藥時曲線下面積(AUC)為 482 pMhr，生物利用度的29%,半衰期為1.97小時；
上述動物體內(nèi)藥代動力學實驗研究證明本發(fā)明的化合物可以作為洛 沙坦的前藥在體內(nèi)分解產(chǎn)生洛沙坦進而達到降血壓的目的。
本領域技術人員將很容易理解，本發(fā)明非常適于達到所述目的并實現(xiàn) 本發(fā)明所固有的目標和優(yōu)點。本發(fā)明所述的組合物、方法、過程、治療、 特定化合物目前是優(yōu)選的具體實施方案的代表，它們是例舉性的，不應將 其理解為對本發(fā)明范圍的限定。所屬技術領域的技術人員將想到其中的改 變和其它應用，這些改變和應用包含在由權利要求的范圍所定義的發(fā)明構
思的范圍內(nèi)。
4權利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其中，R1、R2、R3與R4獨立地為H，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基，或R1與R2一起形成任選取代的環(huán)烷基，或R2與R3一起形成任選取代的雜環(huán)基，或R3與R4一起形成任選取代的雜環(huán)基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化 物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?酰胺基、胍基、巰基、苯基、口引哚基、咪唑基、羥基苯基取代的d-Cs直 鏈或支鏈烷基；所述環(huán)烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥、基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、?；Ⅴ０坊?、胍基取代的C3-Q環(huán)烷基；所述芳基 選自未取代的或經(jīng)卣素、氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、 ?；?、酰胺基取代的苯基；所述芳烷基選自芳基取代的Q-Cs直鏈或支鏈 烷基；所述雜環(huán)基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、 氨基羰基、酰基、酰胺基取代的五元雜環(huán)基、六元雜環(huán)基或吲哚基。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑 化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R！ 與R2獨立地為H，未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨 基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巰基、苯基、吲哚基、咪唑基、羥基苯基 取代的d-C6直鏈或支鏈烷基；或未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧 基、烷硫基、氨基羰基、?；Ⅴ０坊?、胍基取代的C3-Cs環(huán)烷基；或Ri與R2與所連接的C 一起形成環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。
4. 根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R2與R3與所連接的C和N—起形成吡咯烷基或哌啶基。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， 所述R3與R4獨立地為H,未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷 硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巰基、巧|哚基、咪唑基、羥基苯 基取代的d-C3直鏈或支鏈烷基。
6. 根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， 所述R3與R4為H; R,和R2中之一為H，另 一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -SCH3、 -CH(R5)R6或-CH2CH(R5)R6，其中Rs和R6中之一選自H、 -CH3 或-CH2CH3;另一個為H、 d-C3直鏈、支鏈烷基或環(huán)丙烷基；115或Re任 選地被一個或多個下列基團取代氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、 氨基羰基、?；０坊?、胍基、巰基、苯基、。引哚基、咪唑基和羥基苯基。
7. 根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， 所述R3與R4為H; R!和R2中之一為H,另一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3 、-CH2CH2SCH3 、-CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH)、義 J J 乂'^20^^ NH2 N N-CH2CH2CH2CH2NH2、 H 、 H 和
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， 所述化合物選自1)吡咯烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；2)吡咯烷-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；3)哌啶-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；4)哌啶-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；5)氮雜環(huán)庚烷-2-甲酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基 曱酯；6) 氮雜環(huán)庚烷-2-曱酸(11)-1-[2'-(1 1-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；7) 1-氨基環(huán)戊酸1-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；8) 1-二曱氨基環(huán)戊酸1-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯；9) 1-曱氨基環(huán)戊酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯；10) 1-氨基環(huán)己酸l-p'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；11) 1-甲氨基環(huán)己酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯；12) 2-曱基-2-(吡咯烷-l-基)丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基] 甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；13) 4-曱基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；14) 4-甲基-2-曱氨基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯；15) 2-二甲氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；16) 2-二曱氨基-4-曱基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；17) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；18) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；19) 2-二甲氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基-4-氯咪唑-5-基曱酯；20) 2-曱氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；21) 5-胍基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；22) 5-胍基-2-曱氨基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；23) 2-二曱氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；24) 2-二甲氨基-5-胍基戊酸(R)-1 -[2'-( 1 H-四唑-5-基)-1'， 1 -聯(lián)苯-4-基]甲 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基-曱酯；25) (S)-4-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-曱氨基-4-氧代丁酸；26) (R)-4-《l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-曱氨基-4-氧代丁酸；27) (S)-4-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二曱氨基-4-氧代丁酸；28) (R)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二曱氨基-4-氧代丁酸；29) 2-曱氨基琥珀酸(8)-1-{1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；30) 2-曱氨基琥珀酸(11)-1-{1-[2'-(11^四唑-5-基)-1',1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；31) 2-二曱氨基琥珀酸(S)-l-U-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；32) 2-二曱氨基琥珀酸(R)-l-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；33) 3-巰基-2-甲氨基丙酸(S)-l-P'-(lH-四唑-S-基)-l',l-聯(lián)苯4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；34) 3-巰基-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯口米峻-5-基曱酯；<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物選自101)2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，1-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；103) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；105)2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯；107) 2-氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；109) (S)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}甲氧基-3-氨基-4-氧代丁酸；111) 2，4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；113) 2-氨基-3-巰基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；117) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基H'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-氨基-5-氧代戊酸；119)2-氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S,3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-聯(lián)苯-4-基] 甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；123) 2，6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；125)2-氨基-4-甲硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；129)吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；145) 2-氨基-3-甲基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯。
10. 根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， 所述化合物選自101)2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；103) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-聯(lián)苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；105)2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基]甲 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-聯(lián)苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；123) 2,6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；125)2-氨基-4-甲硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；129)吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯；145) 2-氨基-3-甲基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-聯(lián)苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯。
11. 根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物的制備方法， 其包括將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物進行反應制得式(I) 所示化合物，其中，R,、 R2、 113與R4同權利要求1至10中任一項所述定義。
12. —種抗高血壓藥物組合物，其中包含根據(jù)權利要求1至10中任一 項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對 映體或其外消旋混合物。
13. 根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合 物還包括一種或多種選自降血脂藥，例如他汀類；血管緊張素酶抑制劑降 壓藥；血管緊張素受體II拮抗劑降壓藥；鈣拮抗劑降壓藥；p-受體阻斷劑 和利尿藥的藥物。
14. 根據(jù)權利要求12或13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥 物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
15. 根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物在制備預防和 /或治療高血壓及其相關疾病的藥物中的用途。
16. 根據(jù)權利要求15所述的用途，其特征在于，所述高血壓為肺動脈 高血壓。
17. 根據(jù)權利要求15所述的用途，其特征在于，所述高血壓相關疾病 為冠心病、心腦腎血管疾病和/或偏頭痛。
18. 根據(jù)權利要求15至17中任一項所述的用途，其特征在于，所述 式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其 對映體或其外消旋混合物用于制備同時、分別或順序?qū)Ω哐獕杭捌湎嚓P疾 病的患者進行給藥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗高血壓化合物及其制備方法、藥物組合物和用途，該抗高血壓化合物為通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其中，R₁、R₂、R₃與R₄獨立地為H，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基，或R₁與R₂一起形成任選取代的環(huán)烷基，或R₂與R₃一起形成任選取代的雜環(huán)基，或R₃與R₄一起形成任選取代的雜環(huán)基。上述化合物經(jīng)PepT1轉(zhuǎn)運體的主動轉(zhuǎn)運而被胃腸道吸收，并在腸道內(nèi)和肝臟內(nèi)被酶分解緩慢產(chǎn)生洛沙坦，延長了洛沙坦在血液中的停留時間，穩(wěn)定的血藥濃度將有利于增加療效和降低副反應。
文檔編號C07D403/00GK101475565SQ20091007687
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月23日 優(yōu)先權日2009年1月23日
發(fā)明者王建民 申請人:王建民