專利名稱：涉及類視黃醇受體選擇性通路的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是涉及類視黃醇受體選擇性通路的方法和組合物。
背景技術(shù)：
非留體抗炎藥(nonsteroidalant1-1nflammatory drugs, NSAID)的抗癌作用是公認(rèn)的(Tegeder，1.等，F(xiàn)ASEB J 15 (12)，2057-2072 (2001) ；Kashfi,K. &Rigas,B. ,BiochemPharmacol 70 (7)，969-986 (2005))。NSAID 通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(C0X-1 和 C0X-2)阻斷類花生酸產(chǎn)生。自從發(fā)現(xiàn)定期使用阿司匹林降低結(jié)腸癌發(fā)生率以后，NSAID作為理想的癌癥化學(xué)預(yù)防劑就受到了重點(diǎn)關(guān)注。遺憾的是，伴隨出現(xiàn)的副作用(包括已知與C0X-2抑制有關(guān)的威脅生命的心血管并發(fā)癥)使得NSAID的理想抗癌作用黯然失色。盡管C0X-2與致癌作用之間有聯(lián)系，但是NSAID誘導(dǎo)既不包含C0X-1也不包含C0X-2的癌細(xì)胞的凋亡，這表明存在另外的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)(Tegeder,1.等，F(xiàn)ASEB J 15 (12)，2057-2072 (2001) ；Kashfi,K. & Rigas,B. , Biochem Pharmacol 70 (7),969-986 (2005))。

發(fā)明內(nèi)容
實(shí)施方案涉及有關(guān)類視黃醇受體選擇性通路的方法和組合物。在一些實(shí)施方案中，該通路靶向操縱腫瘤微環(huán)境。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的方法。例如，可以提供用于預(yù)防或治療癌癥的組合物，例如本文所述的式(II)的化合物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的包含化合物K-80003或K-80003類似物的組合物被用于治療癌癥。如本文所示，舒林酸硫化物(Sulindac sulfide)(下文中為“舒林酸”或“舒林酸硫化物”)與化合物RXRa以臨床相關(guān)濃度結(jié)合并且以RXRa依賴性方式誘導(dǎo)凋亡，從而證明RXRci是舒林酸作用的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。還如本文所示，舒林酸強(qiáng)烈抑制癌細(xì)胞中的關(guān)鍵存活激酶AKT(蛋白激酶B)的活化。此外，N-端截短的RXRa (tRXRa)表現(xiàn)出調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中的存活信號(hào)。如本文所述，當(dāng)與TNFa組合時(shí)，舒林酸抑制TNFa誘導(dǎo)的tRXRa /p85 a相互作用，引起死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路活化。此外，如本文所述設(shè)計(jì)并合成的舒林酸類似物K-80003表現(xiàn)出增加的與RXRa的親和力并且無(wú)COX抑制活性，而且在抑制動(dòng)物的tRXRa依賴性AKT活化和tRXRa腫瘤生長(zhǎng)方面顯示出增強(qiáng)的功效。本文描述了用于癌癥治療的靶向凋亡通路的舒林酸衍生的RXRa配體。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的方法，其包括上調(diào)癌細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-a (TNF α )活性，從而使癌細(xì)胞對(duì)AKT抑制敏感；以及使敏化的癌細(xì)胞與化合物相接觸，其中已知所述化合物與類視黃醇X受體-a (RXRa)相互作用，并且其中已知所述化合物以環(huán)氧合酶-2(C0X_2)通路非依賴性方式抑制蛋白激酶B (AKT)的活性。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，上調(diào)TNFa活性包括將外源性TNFa引入癌細(xì)胞。在本實(shí)施方案的另一方面中，上調(diào)TNFa活性包括上調(diào)癌細(xì)胞中的內(nèi)源性TNFa。在本實(shí)施方案的又一方面中，癌細(xì)胞是選自以下的癌細(xì)胞肺癌細(xì)胞、乳癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞。在本實(shí)施方案的又一方面中，癌細(xì)胞是選自以下的癌細(xì)胞A549細(xì)胞、H460細(xì)胞、ZR-75-1細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、LNCaP細(xì)胞、PC3細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、Caco2細(xì)胞和SW480細(xì)胞。在本實(shí)施方案的又一方面中，候選化合物是舒林酸的類似物，并且其中所述類似物表現(xiàn)出至少一種選自以下的特性與RXR α結(jié)合時(shí)IC5tl小于舒林酸的IC5tl和與C0X-2結(jié)合時(shí)IC5tl大于舒林酸的IC5(I。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述 類似物是選自以下的化合物Κ-80001、Κ-80002、K-80003、K-80004和Κ-80005。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述類似物是Κ-80003。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種篩選能夠在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括向癌細(xì)胞提供候選化合物；和確定候選化合物是否能夠具有至少一種選自以下的活性在癌細(xì)胞中抑制AKT活性、活化胱天蛋白酶_8、活化ΒΑΧ、抑制CFLIP和降解Bid。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，確定候選化合物是否能夠抑制AKT活性包括通過(guò)用全反式視黃酸(全反式-retinoic acid, ATRA)或9-順式-RA對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理；并且在施用候選化合物之后測(cè)量癌細(xì)胞中AKT水平的變化。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種篩選能夠在細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括向細(xì)胞提供候選化合物；以及確定候選化合物是否能夠選擇性地與截短的RXRa (tRXRa)蛋白結(jié)合。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了篩選能夠在細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括向細(xì)胞提供候選化合物；以及確定候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。在本實(shí)施方案的另一方面中，確定候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白包括確定候選化合物是否能夠防止tRXRa與P85a蛋白結(jié)合。在本實(shí)施方案的又一方面中，確定候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白包括確定候選化合物是否能夠防止RXRa經(jīng)歷蛋白質(zhì)修飾。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述蛋白質(zhì)修飾包括磷酸化。在本實(shí)施方案的又一方面中，確定候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白包括確定候選化合物是否能夠防止tRXRa蛋白從細(xì)胞核遷移至細(xì)胞質(zhì)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種篩選能夠在細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括鑒定表達(dá)tRXRa的細(xì)胞；使細(xì)胞與候選化合物相接觸；以及確定候選化合物是否誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。在本實(shí)施方案的另一方面中，所述候選化合物是來(lái)自小分子文庫(kù)的化合物。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述候選化合物是來(lái)自肽文庫(kù)的化合物。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述細(xì)胞來(lái)自乳房或肝。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種篩選能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)的候選化合物的方法，其包括鑒定表達(dá)tRXRa的腫瘤；使腫瘤與候選化合物相接觸；以及確定候選化合物是否抑制腫瘤生長(zhǎng)。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。在本實(shí)施方案的另一方面中，所述候選化合物是來(lái)自小分子文庫(kù)的化合物。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述候選化合物是來(lái)自肽文庫(kù)的化合物。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述腫瘤是乳房或肝的腫瘤。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種預(yù)防對(duì)象癌癥的方法，其包括鑒定相對(duì)于一般人群具有升高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象；并且向?qū)ο筇峁┮种艫KT活性的物質(zhì)，其中所述物質(zhì)與對(duì)象細(xì)胞表面上的RXRa的結(jié)合導(dǎo)致了 AKT活性的抑制。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述方法還包括在施用所述物質(zhì)之前向?qū)ο笫┯肨NFa，從而使對(duì)象的癌細(xì)胞對(duì)所述物質(zhì)的AKT抑制敏感。在本實(shí)施方案的另一方面中，所述物質(zhì)是舒林酸的類似物。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述類似物是選自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述類似物是Κ-80003。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括鑒定患有癌癥的哺乳動(dòng)物，并且向哺乳動(dòng)物提供治療有效量的物質(zhì)，所述物質(zhì)已知以環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)通路非依賴性方式抑制AKT活性。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述方法還 包括在施用所述物質(zhì)之前向哺乳動(dòng)物施用TNFa，從而使哺乳動(dòng)物的癌細(xì)胞對(duì)所述物質(zhì)的AKT抑制敏感。在本實(shí)施方案的另一方面中，所述物質(zhì)是舒林酸的類似物。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述類似物是選自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述類似物是K-80003。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述哺乳動(dòng)物是人。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用包含式(I)化合物的組合物，其中A為芳基或雜芳基，并且其中A可任選地被R3和O、I或2個(gè)R4取代；其中B為芳基或雜芳基，并且其中B可任選地被O、I或2個(gè)R4取代；其中R1為(CR5R6)nCOOH ;其中R2選自HX1,烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵烷基、烷基O、烷基S和鹵烷基O ;其中R3和R4獨(dú)立地選自HX1,烷基、鹵烷基、鹵素、CN、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷基O、烷基S、(CR4R6) nC0NR7R8、0H、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基O和烷氧基烷基；其中R5和R6 :獨(dú)立地選自H、CV7烷基、0H、烷氧基、環(huán)烷基；或者一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；并且其中η為0、1、2或3。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用包含式(II)化合物的組合物，其中所述化合物表現(xiàn)出至少一種選自以下的特性與RXR α結(jié)合時(shí)IC5tl小于舒林酸的IC5tl和與C0X-2結(jié)合時(shí)IC5tl大于舒林酸的IC5tl。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中,R1選自CH2COOH和CH2CH2COOH ;其中R2選自CH3和H ；并且其中 R3 選自 4-SCH3、4-CH3、4-CH2CH3 和 4_CH(CH3)2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種篩選能夠以RXRa-選擇性方式在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括向癌細(xì)胞提供候選化合物；以及確定候選化合物是否能夠在癌細(xì)胞中與RXRa結(jié)合并且不抑制C0X-2活性。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，確定候選化合物是否能夠與RXRa結(jié)合包括檢測(cè)癌細(xì)胞中RXRa對(duì)胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)消化的敏感性改變。在本實(shí)施方案的另一方面中，確定候選化合物是否能夠與RXRct結(jié)合包括檢測(cè)癌細(xì)胞中差示掃描量熱法(differential scanningcalorimetry, DSC)特征的改變。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含式(I)化合物的組合物，其中A為芳基或雜芳基，并且其中A可任選地被R3和O、I或2個(gè)R4取代；其中B為芳基或雜芳基，并且其中B可任選地被0、1或2個(gè)&取代；其中札為(CR5R6)nCOOH;其中R2選自HX1,烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵烷基、烷基O、烷基S和鹵烷基O ;其中R3和R4獨(dú)立地選自HX1,烷基、鹵烷基、鹵素、CN、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷基O、烷基S、(CR4R6)nCONR7R8,0H、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基O和烷氧基烷基；其中R5和R6獨(dú)立地選自H、C1^7烷基、0H、烷氧基、環(huán)燒基；或者一起形成環(huán)燒基或雜環(huán)基；并且其中η為0、1、2或3。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含式(II)化合物的組合物，其中所述組合物表現(xiàn)出至少一種選自以下的特性與RXRa結(jié)合時(shí)IC5tl小于舒林酸的IC5tl和與C0X-2結(jié)合時(shí)IC5tl大于舒林酸的IC5tl。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含式(II)化合物的組合物，其中R1選自CH2COOH和 CH2CH2COOH ;其中 R2 選自 CH3 和 H ;并且其中 R3選自 4-SCH3、4-CH3、4-CH2CH3 和 4-CH(CH3) 2。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述組合物選自K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。在本實(shí)施方案的又一方面中，所述組合物是K-80003。 在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含式(III)化合物的組合物，其中R1選自CH3、F和Cl ;其中 R2 選自 H、CH3、C1 和 F ;并且其中 R3 選自 CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2C1、OCH3和 SCH3。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含式(IV)化合物的組合物，其中R1選自CH3、F和Cl ;其中 R2 選自 H、CH3、C1 和 F ;并且其中 R3 選自 CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2C1、OCH3和 SCH3。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含式(V)化合物的組合物，其中R1選自C00H、CH2CH2COOH, CH = CHC00H、CH2-四唑、CH2-CH2-四唑、CH2C00CH3、CH3> CH2CONH2, CH2C0NHCH3>CH2OH, CH2CH2OH 和 CH2NH2 ;其中 R2 選自 H、Cl、CH2CH3^ OCH3> NH2, NHCH3> CF3> CH2NH2, CH2OH,CH2Cl, CH(CH3)2 和 OCH2CH3 ;其中 R3 選自 H、CH = CH2, CCH、C (CH3) 3、CF3> OH、OCH3> OCH2CH3'NH2、NHCH3> CN、NHC0CH權(quán)利要求
1.一種在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的方法，其包括 上調(diào)癌細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-a (TNFa)活性，從而使所述癌細(xì)胞對(duì)AKT抑制敏感；和 使所述敏化的癌細(xì)胞與化合物相接觸，其中已知所述化合物與類視黃醇X受體-a (RXRa)相互作用，并且其中已知所述化合物以環(huán)氧合酶-2(C0X-2)通路非依賴性方式抑制蛋白激酶B(AKT)的活性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中上調(diào)所述TNFa活性包括將外源性TNFa引入所述癌細(xì)胞。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中上調(diào)所述TNFa活性包括上調(diào)所述癌細(xì)胞中的內(nèi)源 TNF a。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是選自以下的癌細(xì)胞肺癌細(xì)胞、乳癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是選自以下的癌細(xì)胞A549細(xì)胞、H460細(xì)胞、ZR-75-1細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、LNCaP細(xì)胞、PC3細(xì)胞、!fepG2細(xì)胞、Caco2細(xì)胞和SW480細(xì)胞。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述候選化合物是舒林酸的類似物，并且其中所述類似物表現(xiàn)出至少一種選自以下的特性與RXRa結(jié)合時(shí)的IC5tl小于舒林酸的IC5tl，和與C0X-2結(jié)合時(shí)的IC5tl大于舒林酸的IC5tl。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述類似物是選自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 K-80005。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述類似物是K-80003。
9.一種篩選能夠在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括 向癌細(xì)胞提供候選化合物；和 確定所述候選化合物是否能夠具有至少一種選自以下的活性在所述癌細(xì)胞中抑制AKT活性、活化胱天蛋白酶_8、活化ΒΑΧ、抑制cFLIP和降解Bid。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中確定所述候選化合物是否能夠抑制AKT活性包括 通過(guò)用全反式視黃酸(ATRA)或9-順式-RA對(duì)所述癌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理來(lái)活化AKT ;和 在施用所述候選化合物之后測(cè)量所述癌細(xì)胞中AKT水平的變化。
11.一種篩選能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的候選化合物的方法，其包括 向細(xì)胞提供候選化合物；和 確定所述候選化合物是否能夠選擇性地與截短的RXRa (tRXRa)蛋白結(jié)合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。
13.—種篩選能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的候選化合物的方法，其包括 向細(xì)胞提供候選化合物；和 確定所述候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中確定所述候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白包括確定所述候選化合物是否能夠防止tRXRa與P85a蛋白結(jié)合。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中確定所述候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白包括確定所述候選化合物是否能夠防止RXRa經(jīng)歷蛋白質(zhì)修飾。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述蛋白質(zhì)修飾包括磷酸化。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中確定所述候選化合物是否能夠調(diào)節(jié)tRXRa蛋白包括確定所述候選化合物是否能夠防止所述tRXRa蛋白從細(xì)胞核遷移至細(xì)胞質(zhì)。
19.一種篩選能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的化合物的方法，其包括 鑒定表達(dá)tRXRa的細(xì)胞； 使所述細(xì)胞與候選化合物相接觸；和 確定所述候選化合物是否誘導(dǎo)所述細(xì)胞的凋亡。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述候選化合物是來(lái)自小分子文庫(kù)的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述候選化合物是來(lái)自肽文庫(kù)的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述細(xì)胞來(lái)自乳房或肝。
24.一種篩選能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)的候選化合物的方法，其包括 鑒定表達(dá)tRXRa的腫瘤； 使所述腫瘤與候選化合物相接觸；和 確定所述候選化合物是否抑制所述腫瘤的生長(zhǎng)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述候選化合物是選自以下的化合物肽、蛋白質(zhì)、核酸和小分子。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述候選化合物是來(lái)自小分子文庫(kù)的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述候選化合物是來(lái)自肽文庫(kù)的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述腫瘤是乳房或肝的腫瘤。
29.一種預(yù)防對(duì)象癌癥的方法，包括 鑒定相對(duì)于一般人群具有升高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象；和 向所述對(duì)象提供抑制AKT活性的物質(zhì)，其中所述物質(zhì)與所述對(duì)象的細(xì)胞表面上的RXR a結(jié)合，導(dǎo)致AKT活性的抑制。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包括在施用所述物質(zhì)之前向所述對(duì)象施用TNF a，從而使所述對(duì)象的癌細(xì)胞對(duì)所述物質(zhì)所致的AKT抑制敏感。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述物質(zhì)是舒林酸的類似物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述類似物是選自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 K-80005。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述類似物是Κ-80003。
34.一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括鑒定患有癌癥的哺乳動(dòng)物并且向所述哺乳動(dòng)物提供治療有效量的物質(zhì)，已知所述物質(zhì)以環(huán)氧合酶_2(COX-2)通路非依賴性方式抑制AKT活性。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，還包括在施用所述物質(zhì)之前向所述哺乳動(dòng)物施用TNF α，從而使所述哺乳動(dòng)物的癌細(xì)胞對(duì)所述物質(zhì)所致的AKT抑制敏感。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述物質(zhì)是舒林酸的類似物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述類似物是選自以下的化合物Κ-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 K-80005。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述類似物是Κ-80003。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
40.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用包含式(I)化合物的組合物 其中A為芳基或雜芳基，并且其中A可任選地被R3和0、1或2個(gè)R4取代； 其中B為芳基或雜芳基，并且其中B可任選地被O、I或2個(gè)R4取代；其中 R1 為(CR5R6)nCOOH ； 其中R2選自H、C1,烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、齒烷基、烷基O、烷基S、齒烷基O、NH2和烷基N ；
41.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用包含式(II)化合物的組合物
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中R1選自CH2COOH和CH2CH2COOH;其中R2選自CH3和 H ;并且其中 R3 選自 4-SCH3、4-CH3、4-CH2CH3 和 4_CH(CH3)2。
43.一種篩選能夠以RXRa選擇性方式在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的候選化合物的方法，其包括向癌細(xì)胞提供候選化合物；和 確定所述候選化合物是否能夠在所述癌細(xì)胞中與RXRa結(jié)合并且不抑制C0X-2活性。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中確定所述候選化合物是否能夠與RXRa結(jié)合包括檢測(cè)在所述癌細(xì)胞中RXRa對(duì)胰凝乳蛋白酶消化的敏感性的變化。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中確定所述候選化合物是否能夠與RXRa結(jié)合包括檢測(cè)所述癌細(xì)胞中差示掃描量熱法(DSC)特征的變化。
46.包含式(I)化合物的組合物
47.包含式(II)化合物的組合物
48.包含式(II)化合物的組合物
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，其中所述組合物選自K-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 Κ-80005ο
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述組合物是K-80003。
51.包含式(III)化合物的組合物
52.包含式(IV)化合物的組合物
53.包含式(V)化合物的組合物
54.包含舒林酸類似物的組合物，其中所述類似物表現(xiàn)出至少一種選自以下的特性與RXRa結(jié)合時(shí)IC5tl小于舒林酸的IC5tl，和與C0X-2結(jié)合時(shí)IC5tl大于舒林酸的IC5(I。
55.包含選自以下的化合物的組合物3-(4-氟苯基)-2-甲基丙烯酸、3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸、6-氟-2-甲基-2，3-二氫茚-1-酮、2-(6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸乙酯、(Z)-2-(3-(4-(甲硫基)苯亞甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸、(Z) -2- (3- (4-甲基苯亞甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚_1_基)乙酸、(Z) -2- (3- (4-乙基苯亞甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸、(Z) -2- (3- (4-異丙基苯亞甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸、2-(6-氟-3H-茚-1-基)乙酸乙酯、(E)-2-(3-(4-(甲硫基)苯亞甲基)-6-氟-3H-茚-1-基)乙酸、螺(二氫-2(3H)呋喃酮-5-1’(2’ H)(3’ H) -6-氟-二氫化卻、3-(6-氟-3H-卻-1-基)丙酸甲酯、(E)-3-(3-(4-(甲硫基)苯亞甲基)-6-氟-3H-茚-1-基)丙酸甲酯、K-80003類似物No.1、K-80003類似物No. 2、K-80003 類似物 No. 3、K-80003 類似物 No. 4、K-80003 類似物 No. 5、K-80003 類似物 No. 6、K-80003 類似物 No. 7.K-80003 類似物 No. 8.K-80003 類似物 No. 9.K-80003 類似物 No. 10、K-80003 類似物 No. 11、K-80003 類似物 No. 12、K-80003 類似物 No. 13、K-80003 類似物No. 14.K-80003 類似物 No. 15.K-80003 類似物 No. 16.K-80003 類似物 No. 17.K-80003 類似物 No. 18、K-80003 類似物 No. 19、K-80003 類似物 No. 20、K-80003 類似物 No. 21、K-80003類似物 No. 22、K-80003 類似物 No. 23、K-80003 類似物 No. 24、K-80003 類似物 No. 25、K-80003 類似物 No. 26、K-80003 類似物 No. 27、K-80003 類似物 No. 28、K-80003 類似物No. 29.K-80003 類似物 No. 30.K-80003 類似物 No. 3UK-80003 類似物 No. 32、K_80003 類似物 No. 33、和 Κ-80003 類似物 No. 34。
全文摘要
本發(fā)明提供了涉及類視黃醇受體選擇性通路的方法和組合物。
文檔編號(hào)A61K31/015GK103002887SQ201180030974
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者張曉坤, 蘇迎, 周虎, 劉 文, 黃培強(qiáng) 申請(qǐng)人:桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所, 廈門大學(xué)