專利名稱：：作為選擇性活性的雌激素的8β-取代的雌三烯的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及以下通式的新型8p-取代的雌-l,3,5(10)-三烯衍生物其中基團R3、R8、R13、R"以及R"和R"'相互獨立地具有以下含義W表示氫原子或基團R18，其中R18表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的CrC6烷基基團、三氟甲基、任選地被至少一個獨立地.選自作為取代基的甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵代-、羥基、氨基、單(C,-CV烷基)氨基、或者其中兩個垸基相同或不同的雙(d-Cs烷基)氨基、其中兩個芳烷基相同或不同的雙(芳垸基)氨基、羧基、羧基烷氧基、CrC2。?；騞-C2。酰氧基的基團取代的芳基、雜芳基或芳烷基基團；酰基基團-C一O)R19，其中R"是d-d。烷基基團的直鏈或支鏈，其是飽和的或至多在三個位置不飽和，并且被部分地或完全地鹵代，或者R"表示基團R20802，其中R"是R21R22N基團，其中R"和R"相互獨立地表示氫原子、CrC5烷基基團、其中R"表示未取代的或取代的、直鏈或支鏈的、飽和的或至多在三個位置不飽和、并且被部分地或完全地鹵代的d-do烷基基團的基團-C(O)R23、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、其中在環(huán)烷基部分含有3-7個碳原子并且在烷基部分含有至多8個碳原子的Q-d5環(huán)烷基垸基基團、或者任選地被至少一個獨立地選自作為取代基、氰基、鹵代-、羥基、氨基、單(C,-C8垸基)氨基、或者其中兩個烷基相同或不同的雙(c,-cv烷基)氨基、其中兩個芳垸基相同或不同的雙(芳烷基)氨基、羧基、羧基烷氧基、C,-C2o?；騞-C2o酰氧基的基團取代的芳基、雜芳基或芳烷基基團；或'者R21和R22與N原子一起是含有4-6個碳原子的聚亞甲基亞胺基(polymethylenimino)、或嗎啉代基團，R8是含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基或炔基基團，其任選地可被部分地或完全地氟化，R。是甲基或乙基，R"是氟原子，R口和R"'各自相互獨立地是氫原子和羥基；或者是氫原子和基團R180-、R2^02-或OC(O)R23，其中R18、112()和R"各自是在113下所示的含義。本發(fā)明還涉及所述新型印-取代的雌-l,3，5(10)-三烯作為藥物活性成分的用途、它們的制備、它們的治療用.途和包含所述新型化合物的藥物分配形式，所述藥物活性成分在體外與來自大鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和力高于與來自大鼠子宮的雌激素受體制劑的親和力，并且在體內，與在子宮中相比，在卵巢中具有優(yōu)先的作用。本發(fā)明的8(3-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物是新型的、甾體的、雌激素受體亞型選擇性的雌三烯，其具有提高的效力和代謝穩(wěn)定性。
背景技術：
：雌三烯在激素缺乏誘導的癥狀例如潮熱、雌激素靶器官萎縮和失禁的治療中的有效性，以及雌激素療法成功地用于預防圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的骨量丟失已被充分地證明并被普遍認可(Gmdy等，1992,AnnInternMed117:1016-1037)。也已充分地證明，與未用雌激素治療的婦女相比，在絕經(jīng)后婦女或患有以某些其他方式造成的卵巢功能不全的婦女中，雌激素替代療法降低心血管疾病的風險(Gmdy等，在上述引文中)。在常規(guī)的雌激素或激素替代療法(-HRT)中，天然雌激素例如雌二醇和由馬尿組成的結合型雌激素，或者獨自使用，或者與促孕激素聯(lián)合使用。也可以使用通過酯化得到的衍生物例如戊酸17p-雌二醇酯替代所述天然雌激素。因為用在子宮內膜上的雌激素的剌激作用導致子宮內膜癌的風險增加(Harlap,S,1992，AmJObstetGynecol166:1986-1992)，在激素替代療法中優(yōu)選使用雌激素/促孕激素聯(lián)合制劑。雌激素/促孕激素聯(lián)合中的促孕激素組分避免了子宮內膜的肥大，但是不期望'的周期內(intmcydic)經(jīng)血的發(fā)生也與含促孕激素的聯(lián)合有關。選擇性雌激素代表了所述雌激素/促孕激素聯(lián)合制劑的更新的替代。到目前為止，選擇性雌激素已被定義為這樣的化合物由于它們的抗親子宮的(antiutemtmpic)(即抗雌激素)局部作用，它們對腦、骨和血管系統(tǒng)具有雌激素樣效力，但是它們對子宮內膜沒有增生效力。一類部分地滿足選擇性雌激素的理想特征的物質，是所謂的"選擇性雌激素受體調節(jié)劑，，(SERM)(R.F.Kauffman,H.U.Bryant1995，DNAP8(9):531-539)。在這種情況下，這些是雌激素受體亞型"ERa"的部分激動劑。但是，這一物質類型在治療急性絕經(jīng)后癥狀例如潮熱方面是無效的?？梢蕴峒白罱榻B用于骨質疏松的適應癥的雷諾昔芬作為SERM的實例。新型的選擇性雌激素的使用，也》經(jīng)常由(由手術、藥物療法等導致的)卵巢功能不全導致的女性不孕癥的治療提供了新的可能的療法。體外不孕癥治療是已建立20多年的方法。用外原的促性腺素治療卵巢誘導的不孕癥的很多方法是已知的。通過給藥促性腺素例如FSH(FSH-促卵泡激素)，會產(chǎn)生卵巢的刺激，該刺激使卵泡健康的成熟成為可能。卵泡是卵巢的功能單位，具有兩種用途它調節(jié)卵母細胞并且為后者提供生長和成熟的可能。卵泡發(fā)育(Folliculogenesis)包括卵泡由原始階段向持續(xù)增大的、代表排卵前的最后階段的囊狀卵泡的發(fā)育。只有最佳地發(fā)育的囊狀卵泡才可通過排卵釋放出成熟的卵母細胞。患有卵巢誘導的不孕癥(PCOS=多囊卵巢綜合征)的患者的卵泡成熟受到干擾(disrupted)，其與激素和排卵干擾(disruptions)以及卵母細胞成熟不充分有關。此時，初級和次級卵泡的數(shù)量約是正常卵巢的兩倍高(Hughesden8等，Obstet.Gynecol.Survey37，/卯2，pp.59-77)。有指示表明，卵泡發(fā)育的早期發(fā)育階段(其與原始卵泡向囊狀卵泡的發(fā)育有關)是非促性腺素依賴性的。尚未清楚地解釋已知的旁分泌和自分泌因子對早期卵泡發(fā)育的影響有多大(Elvin等，Mol.CellEndocrinol.13,/9卯，pp.1035-1048;McNattyetal.,J.Reprod.Fertil.Suppl.54，/卯9，pp.3-16)。促性腺素例如FSH主要參與卵泡成熟過程中卵泡發(fā)育的最后發(fā)育階段，即，早期囊狀卵泡向可以經(jīng)歷排卵的成熟卵泡的發(fā)育。體內和體外不孕癥優(yōu)選用促性腺素(FSH和抗雌激素)治療(White等，J.Clin.Endocrinol.Metab.81，/卯6，pp.3821-3824)。在體外受精治療中，卵母細胞被從排卵前的囊狀卵泡中取出，'從而能夠在體外成熟為可以被受精的卵母細胞。受精和早期胚胎發(fā)育之后，一至三個胚胎被植入到女性的子宮中。在許多方面，用外原的促性腺素的治療伴有各種風險和副作用。最大的風險在于卵巢的過度剌激，其在嚴重的情況下可以對生命造成嚴重的危險(OHSS-卵巢過度刺激綜合征)。其他副作用是必須由夫婦支付的昂貴的體外受精治療花費。負面的副作用例如體重增加、腹脹(bloatedness)、惡心、嘔吐和尚未知的形成癌癥的長期風險都是由于促性腺素治療。避免上述缺點和風險的一個方法是，在卵巢誘導的不孕癥的情況下，在用外原的促性腺素開始治療前，用適當?shù)幕钚猿煞直ＷC卵泡生長的體內成熟和刺激。雌激素受體P(ERP)幾年前，發(fā)現(xiàn)雌激素受體P(ERp)是雌激素受體的另一亞型(Kuiper等(1996),Proc.Natl.Acad.Sci.93:5925-5930;Mosselman,Dijkema(1996)FebsLetters392:49-53;Tremblay等(1997),MolecularEndocrinology11:353-365)。ER(3的表達模式不同于ERa(Kuiper等(1996)，Endocrinology138:863-870)。因此，在大鼠前列腺中ER卩比ERa有優(yōu)勢，而在大鼠子宮中ERa比ER卩有優(yōu)勢。ERP和mRNA的最高濃度見于卵巢中(Couse等，Endocrinology138,1997,pp,4612-4613)。具有比較高的ERp表達的其他器官系統(tǒng)包括骨(Onoe，Y.等，1997,Endocrinology138:4509-4512)、血管系統(tǒng)(Register，T.C.，Adams,M.R.1998，J.SteroidMolecBiol64:187-191)、泌尿生殖道(Kuiper，G.J.M.等，1997，Endocrinology138:863-870)、胃腸道(Campbell-Thopson1997，BBRC240:478-483)，以及睪丸(Mosselmann，S.等，1996FEBSLett.392,49-53)，包括精細胞(Shugrue等，1998,Steroids63:498-504)。該組織分布表明器官功能經(jīng)ER(3的雌激素調節(jié)是高度相關的。ER|3具有這方面的功能的事實也由在ERa-敲除小鼠(ERKO)或E鄧-敲除小鼠(陽RKO)中的研究證明卵巢切除導致ERKO小鼠骨量丟失，該骨量丟失可以通過雌激素替代來消除(Kimbro等，1998，AbstractOR7-4,EndocrineSocietyMeeting,NewOrleans)。雌性ERKO小鼠血管中的雌二醇也抑制血管中膜和平滑肌細胞的增生(Iafrati，M.D.等，1997，NatureMedicine3:545-548)。雌二醇的這些保護作用被假設經(jīng)ER卩在ERKO小鼠中進行。在成功產(chǎn)生ERKO小鼠和陽RKO小鼠之后，證實了ERa和ERP具有功能上不同的作用的事實。因此，ERoc在成體子宮、乳腺組織、促性腺素活性的負調節(jié)中起重要作用，而ERP主要與卵巢生理、特別是卵泡發(fā)育和排卵的過程有關(Couse等，EndocrineReviews20,pp.358-417)。對陽RKO小鼠的觀察提供了ER|3在前列腺和膀胱中的功能的指示在老年雄性小鼠的情況下，出現(xiàn)前列腺和膀胱增生的癥狀(Krege,J.H.等，1998，ProcNatlAcadSci95:15677-15682)。此外，雌性ERKO小鼠(Lubahn,D.B.等，1993,ProcNatlAcadSci90:11162-11166)和雄性ERKO小鼠(Hess,R,A,等，1997，Nature390:509-512)以及雌性卩ERKO小鼠(Krege,J.H.，1998,ProcNatlAcadSci95:15677-15682)患有不育癥。因此，證實了雌激素在維持睪丸和卵巢功能以及生育力方面的軍要功能。根據(jù)該兩種亞型的ER不同的組織或器官分布，可能通過亞型特異性配體實現(xiàn)對特定耙器官的選擇性雌激素作用。在體外受體結合試驗中，與ERa相比，對ER卩具有優(yōu)先性的物質由Kuiper等(Kuiper等，(1996)，Endocrinology138:863-870)描述。以前未證明在體內雌激素受體的亞型特異性配體對雌激素敏感性參數(shù)的選擇性作用。專利申請WO01/77139Al描述了作為藥物活性成分的8|3-取代的雌三烯、它們的制備、它們的治療用途和包含所述化合物的藥物分配形式，所述藥物活性成分在體外與來自大鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和力高于與大鼠子宮的雌激素受體制劑的親和力，其中RS表示直鏈或支鏈的、任選地部分地或完全地鹵代的、含有至多5個碳原子的垸基或烯基基團、乙炔基或丙-l-炔基基團。在WOOl/77139中也描述化合物3-甲氧基-8-乙烯基-雌-l,3，5(10)-三烯-17-酮(實施例6)。在本
技術領域：
，非常需要這樣的用于制備藥物的化合物，其具有有力的雌激素活性，并且與大鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和力高于與大鼠子宮的雌激素受體制劑的親和力。因此，本發(fā)明的目的是制備在與來自大鼠前列腺和大鼠子宮的雌激素受體制劑的結合方面在體外高度分離的化合物。所述化合物顯示，其在體外與來自大鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和力高于與來自大鼠子宮的雌激素受體制劑的親和力。'本發(fā)明的化合物具有強有力的雌激素活性和效力，S卩，就已知化合物而言，本發(fā)明的化合物具有更高的與大鼠前列腺雌激素受體的親合力和在與大鼠前列腺雌激素受體的結合相較于與子宮雌激素受體的結合方面更好的分離。在卵巢相關的不孕癥的情況下，本發(fā)明的化合物會產(chǎn)生增強的卵巢生育力，而同時對子宮的影響非常小。本發(fā)明化合物的有利特征是通過取代基R8、R13、R16、R"和R"'的特定組合而實現(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明，以上目的是通過提供通式I的8(3-取代的雌-1,3，5(10)-三烯衍生物而實現(xiàn)的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中基團R3、R8、R13、R"以及R"和R"'相互獨立地具有以下含義:W表示氫原子或基團R18，其中發(fā)明目的R18表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的CrC6垸基基團、三氟甲基、任選地被至少一個獨立地選自作為取代基的甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵代-、羥基、氨基、單(CVQ烷基)氨基、或者其中兩個烷基相同或不同的雙(C,-C8烷基)氨基、其中兩個芳烷基相同或不同的雙(芳垸基)氨基、羧基、羧基垸氧基、Q-C2。?；騞-C2。酰氧基的基團取代的芳基、雜芳基或芳烷基基團；?；鶊F-C(K))R19，其中R"是CrCu)垸基基團的直鏈或支鏈，其是飽和的或至多在三個位置不飽和，并且被部分地或完全地鹵代，或者R"表示基團R2GS02，其中R^是R2IR22N基團，其中R"和R"相互獨立地表示氫原子、CrC5垸基基團、其中R"表示未取代的或取代的、直鏈或支鏈的、飽和的或至多在三個位置不飽和、并且被部分地或完全地鹵代的Q-do烷基基團的基團-C(O)R23、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、其中在環(huán)垸基部分含有3-7個碳原子并且在垸基部分含有至多8個碳原子的C4-d5環(huán)烷基垸基基團、或者任選地被至少一個獨立地選自作為取代基的甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵代-、羥基、氨基、單(Q-Cs烷基)氨基、或者其中兩個烷基相同或不同的雙(d-C8烷基)氨基、其中兩個芳烷基相同或不同的雙(芳烷基)氨基、羧基、羧基烷氧基、Q-C2。?；騞-C20酰氧基的基團取代的芳基、雜芳基或芳烷基基團；或者R21和R22與N原子一起是含有4-6個碳原子的聚亞甲基亞胺基基團、或嗎啉代基團，RS是含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基或炔基基團，其任選地可被部分地或完全地氟化，.RU是甲基或乙基，R"是氟原子，R"和R"'各自相互獨立地是氫原子和羥基；或者是氫原子和基團R180-、R^S(V或OC(O)R23，其中R18、R2Q和1123各自是在113下所示的含義。本發(fā)明特別的實施方案是其中^是氫原子的通式I的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，通式I的化合物包含為乙烯基、乙炔基或丙-l-炔基的R8。本發(fā)明其他可能形式的實施方案'由從屬權利要求定義。進一步地優(yōu)選其中R"和R"是氫原子和羥基原子的通式I的化合物。其中R"在a-位的通式I的化合物或其中R"在p-位的通式I的化合物，是本發(fā)明的實施方案的同樣優(yōu)選的形式。此外，本發(fā)明的特別的實施方案是這樣的通式I的化合物，其中118是乙烯基、乙炔基或丙-l-炔基，R"是氟原子，R7和R^相互獨立地是氫原子和羥基原子。本發(fā)明的另一個特別形式的實施方案是這樣的通式I的化合物，其中1117和/或1117'是氫原子和基團R"-0-或R19S02-0-，其中R"和R"各自是在W下所示的含義。本發(fā)明另一個變形具體需要這樣的化合物，其中R口代表基團R"0-或R2QSOrO-,其中在R"和R"各自是在W下所示的含義。本發(fā)明的化合物是8卩-乙烯基-16a-氟-雌-l，3，5(10)-三烯-3,17a-二醇8卩-乙烯基-16a-氟-雌-l,3,5(10)-三烯-3，17(3-二醇8p國乙烯基-16(3-氟-雌-l,3,5(10)-三烯-3,17P-二醇。根據(jù)本發(fā)明，氟、氯、溴或碘原子意在作為卣代-或卣素。由于烷基基團一般指(Q-C6)垸基基團，只要無不同說明，所述烷基基團是飽和或不飽和的直鏈或支鏈。根據(jù)本發(fā)明，烷基基團的代表性基團是甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和正己基。所述CVC6垸基基團可以被鹵素原子、羥基或CrC6垸氧基部分地或完全地取代。根據(jù)以上定義，R"是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基基團。在各情況下，通式I的化合物中的烷氧基OR"可以包含根據(jù)上述定義13的烷基基團，其中甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基是優(yōu)選的垸氧基基團。所述C,-C5烷基基團R"和R^的代表是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和新戊基?？梢蕴峒袄缂谆?、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基作為直鏈或支鏈的CrC,o烷基基團R"的代表；優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基?？梢蕴峒碍h(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基作為C3-C7環(huán)垸基。C4-ds環(huán)烷基烷基基團在環(huán)烷基部分包含3-7個碳原子；典型代表是緊上面提及的環(huán)垸基。烷基部分包含至多8個碳原子?？梢蕴峒碍h(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基丙基等作為C4-C15環(huán)垸基垸基基團的實例。就本發(fā)明而言，芳基基團是苯基、1-或2-萘基基團；優(yōu)選所述苯基基團。根據(jù)本發(fā)明，雜芳基基團的實例是2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、或者3-或4-噠嗪基基團?？梢源嬖谟诜蓟螂s芳基基團上的取代基可以是例如甲基-、乙基-、三氟甲基-、五氟乙基-、三氟甲硫基-、甲氧基-、乙氧基-、硝基-、氰基-、鹵素-(氟、氯、溴、碘)、羥基-、氨基-'、單(d-CV烷基)氨基、或者其中兩個烷基相同或不同的雙(Q-C8垸基)氨基、其中兩個芳垸基相同或不同的雙(芳垸基)氨基、羧基、羧基烷氧基、CVC2o?；騞-C2o酰氧基；芳烷基基團是在環(huán)中包含至多14個、優(yōu)選6-10個C原子，并且在烷基鏈中包含l-8個、優(yōu)選l-4個C原子的基團。因此，例如芐基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基適合作為芳烷基基團。所述垸基和垸基基團可以被1-5個鹵素原子、羥基或CrQ垸氧基部分地或完全地取代。乙烯基或烯丙基基團主要用C2-C6烯基基團定義。C2-C6炔基基團優(yōu)選定義為乙炔基基團或丙-l-炔基基團。Cwo酰基基團表示例如乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊?；?、己?；?、辛基、壬基或癸酰基。C原子3和16處的一個或兩個羥基可以用脂族的、直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的d-C"-—元羧酸或多元羧酸、或者芳族羧酸酯化。適合作為所述用于酯化的羧酸是例如-一元羧酸甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、月桂酸、肉豆蔻酸、丙烯酸、丙酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸和反油酸。優(yōu)選用乙酸、戊酸或新戊酸酯化。-二元羧酸草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、粘康酸、擰康酸和甲基富馬酸。-芳族羧酸苯甲酸、苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、萘甲酸，鄰-、間-和對-甲苯甲酸、氫化阿托酸、阿托酸、肉桂酸、煙酸和異煙酸。優(yōu)選用苯甲酸酯化。作為前藥，與未酯化的活性成分相比，本發(fā)明的鄧-取代的雌三烯的酯在它們的給藥方法、它們的作用類型、作用強度和持續(xù)時間方面具有優(yōu)勢。特別地，本發(fā)明的8p-取代的雌三烯的氨基磺酸酯具有藥代動力學和藥效學優(yōu)勢。相關效力已在其他甾體-氨基磺酸酯(J.SteroidBiochem.Molec.Biol,55,395-403(1995);Exp.OpinionInvest.Drugs7，575-589(1998))中有描述。在本申請中，基于8P-取代的雌-l,3,5(10)-三烯骨架的甾體被描述作為選擇性雌激素用于治療雌激素受體p-'介導的病癥和病狀，所述選擇性雌激素在它們與來自大鼠前列腺和大鼠子宮的雌激素受體制劑的結合方面具有體外分離，并且優(yōu)選在體內在卵巢作用相較于子宮作用方面是分離的。本發(fā)明的ER(3-特異性化合物會在體內在卵巢中介導促生育力(profertility)作用。同時，所述化合物會在卵巢作用相較于子宮作用方面顯示分離。已發(fā)現(xiàn)，通式I的8(3-取代的雌-1，3，5(10)-三烯適于作為用于治療各種病狀和病癥的選擇性雌激素，所述病狀和病癥的特點是，在相應的耙組織或靶器官中，雌激素受體P的含量高于雌激素受體a。所述化合物具有提高的效力和代謝穩(wěn)定性。本發(fā)明還涉及包含至少一種通式I的化合物(或其生理上可接受的與有機或無機酸的加成鹽)的藥物制劑和通式I的化合物用于制備特別用于下述適應癥的藥劑的用途。本文描述的新型選擇性雌激素可用作藥物制劑的單獨組分、或特別地與促孕激素聯(lián)用。部分的本發(fā)明是選擇性雌激素與ERa-選擇性抗雌激素(其為周圍選擇性活性的，即不通過血腦屏障)的聯(lián)合，以及與選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)的聯(lián)合。本發(fā)明的ERp-選擇性化合物可以具體地用于制備用于治療生育力病癥的藥劑、用于預防和治療前列腺增生的藥劑、用于預防和治療女性和男性的激素缺乏誘導的心境不穩(wěn)的藥劑、和用于男性和女性的激素替代療法(HRT)的藥劑。此外，本發(fā)明的化合物在結腸和小腸增生模型中具有抗增生效力，因此可以被給藥用于預防和治療與結腸和小腸上皮增生相關的疾病，例如用于治療和預防癌癥。本發(fā)明的ER(3-特異性化合物可有利地用于選擇性地刺激毛發(fā)生長。已在EP-A0346014中描述了這樣的治療產(chǎn)品，其包含用于同時、連續(xù)或分開地用于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后病狀的選擇性雌激素治療的雌激素和純粹的抗雌激素。因為所述物質在卵巢中作用相較于子宮作用的分離，所以它們和包含它們的藥劑特別適用于在由手術、藥物療法等導致的卵巢功能不全的情況下治療例如女性不孕癥，以刺激卵泡發(fā)育，通過其自身以提高生育力的方式治療，用于與體內治療相結合支持體外受精治療，和用于治療高齡者(laterage)("晚育者")的卵巢誘導的病癥，'以及用于治療激素缺乏誘導的癥狀。本發(fā)明的化合物也適用于治療卵巢疾病，例如多囊卵巢綜合征、POF(卵巢功能早衰)綜合征和排卵障礙。最后，通式I的化合物可與選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)或雷諾昔芬結合使用，具體用于激素替代療法(HRT)和用于治療婦科病癥。本發(fā)明的8|3-取代的雌三烯也適合作為單獨組分，用于治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后癥狀，特別是潮熱、睡眠障礙、易怒、心境不穩(wěn)、失禁、陰道萎縮16和激素缺乏誘導的精神障礙。以上8卩-取代的雌三烯也適用于激素替代和治療由手術、藥物療法等導致的卵巢功能不全的激素缺乏誘導的癥狀。而且，本發(fā)明的8(3-取代的雌三烯也用于預防心血管疾病，特別是血管疾病例如動脈粥樣硬化、高血壓、高血壓心臟病，和預防激素缺乏誘導的神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茲海默氏病以及激素缺乏誘導的記憶和學習能力的損害。而且，本發(fā)明的化合物可在制劑中用作活性成分，用于治療炎性疾病和免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、狼瘡、克羅恩病和其他炎性腸病、皮膚的炎性疾病例如銀屑病，以及用于治療子宮內膜異位癥。根據(jù)來自人類炎性疾病的臨床前模型的證據(jù)，所述ERI3-特異性化合物因此可以用于預防和治療上述疾病(Heather，H.A.;MolEndocrinol.2007Jan;21(l):l-13.Epub2006Mar23.Review)。而且，所述化合物有效地對抗呼吸系統(tǒng)、肺和支氣管的炎性疾病，例如哮喘。所述藥物適用于治療和預防女性和男性的雌激素缺乏誘導的疾病。本發(fā)明的化合物也適用于預防和治療前列腺增生。所述化合物還可以用于預防和治療人類年齡相關性功能不全或疾病。特別地，它們可用于預防和治療雄激素例如睪酮和DHEA以及生長激素的年齡相關性下降。待給藥的通式I的化合物的量在很寬的范圍內變化，而且可以覆蓋任意有效量。根據(jù)待治療的病狀和給藥的類型，所述化合物的給藥量可以是0.01嗎/kg-100mg/kg體重/天，優(yōu)選0.04昭/kg-1mg/kg體重/天。在人類，這相當于0.8pg-8g/天的劑量，優(yōu)選3.2嗎-80mg/天的劑量。根據(jù)本發(fā)明，劑量單位包含1.6嗎-2000mg的一種或多種通式I的化合物。本發(fā)明的化合物和所述酸加成鹽'適用于制備藥物組合物和制劑。所述藥物組合物或藥劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物或它們的酸加成鹽作為活性成分，并任選地與其他藥理學或藥學活性物質混合。以已知方式制備所述藥劑，其中可以使用已知的和常用的藥學輔劑以及其他常用的載體和稀釋劑。例如，在以下參考文獻中被推薦或指示作為藥物、化妝品和相關領域的輔劑的那些，適合作為所述載體和輔劑UllmansEncyklopadiedertechnischenChemie[Oilman'sEncyclopediaofTechnicalChemistry],第4巻(1953),第1-39頁；JournalofPharmaceuticalSciences,第52巻(1963)，第918頁以及以下各頁，由Czetsch-Lindenwald、HilfsstoffeftirPharmazie和angrenzendeGebiete發(fā)表,[AdjuvantsforPharmaceuticsandRelatedFields];Pharm.Ind.，第2期，1961,第72頁及以下各頁Dr.H.P.Fiedler,LexikonderHilfsstoffefiirPharmazie,Kosmetik禾口angrenzendeGebiete[DictionaryofAdjuvantsforPharmaceutics,CosmeticsandRelatedFields],CantorKQAulendorfinWiirttemberg1971。所述化合物可以口服或腸胃外給藥，例如腹膜內、肌內、皮下或經(jīng)皮給藥。也可以將所述化合物植入到組織中。對于口服給藥，適合的是膠囊、丸劑、片劑、包衣片劑等。除所述活性成分外，所述劑量單位可以包含藥學上相容的載體，例如淀粉、糖、山梨糖醇、明膠、潤滑劑、硅酸、滑石等。.為了腸胃外給藥，可以將所述洽性成分溶于或懸浮于生理上相容的稀釋劑中。使用很平常的油類作為稀釋劑，添加或不添加助溶劑、表面活性劑、助懸劑或乳化劑。使用的油類的實例是橄欖油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。所述化合物已可以積存(depot)注射液或植入制劑的形式使用，可以配制所述形式，使得能夠延遲釋放活性成分。移植物可以包含例如生物可降解聚合物或合成聚硅氧烷例如硅橡膠作為惰性材料。此外，為了經(jīng)皮給藥，可以將所述活性成分添加到例如貼劑中。各種聚合物例如聚硅氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯，適于制備用于局部給藥的裝載通式I的活性化合物的陰道內系統(tǒng)(例如陰道環(huán))或子宮內系統(tǒng)(例如子宮托(pessaries)、子宮環(huán)(coils)、IUD和Mirena(R))。'為了獲得所述活性成分的更好的生物利用度，也可以將所述化合物配制成環(huán)糊精包合物。為此目的，使所述化合物與a-、卩-或Y-環(huán)糊精或后者的衍生物反應(PCT/EP95/02656)。根據(jù)本發(fā)明，也可以用脂質體包封通式I的化合物。方法雌激素受體結合研究在競爭性實驗中，用3H-雌二醇作為來自大鼠前列腺和大鼠子宮的雌激素受體制劑的配體，測試了所述新型選擇性雌激素的親合力。如Testas等(1981)(Testas，J.等,1981,Endocrinology109:1287-1289)所述，制備前列腺細胞溶膠，并用前列腺細胞溶膠進行雌激素受體試驗?；旧先鏢tack禾口Gorski,(1985)(Stack,Gorski1985,Endocrinology117,2024-2032)所述，并如Fuhrmann等(1995)(Fuhrmann,U.等，1995，Contraception51:45-52)所述加上一些修改，制備大鼠子宮細胞溶膠，并用含ER的細胞溶膠進行所述受體試驗。本文描述的物質與來自大鼠前列腺的雌激素受體的親合力高于與來自大鼠子宮的雌激素受體的親合力。在這種情況下，假定在大鼠前列腺中ERP比ERa有優(yōu)勢，而在大鼠子宮中ERa比ERP有優(yōu)勢。表1顯示，與前列腺和子宮受體結合的比率定性上符合與大鼠的人類ERp和ERa的相對親合力(RBA)的商(根據(jù)Kuiper等(1996)，Endocrinology138:863-870)(表1)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>引自Kuiper等(1996),Endocrinology138:863-870表2顯示本發(fā)明的8p-乙烯基-雌-l，3,5(10)-三烯-3，17-二醇衍生物之一(化合物1)的結果。顯示化合物2(8P-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-3,17-二醇)作為參照。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本發(fā)明的化合物1和化合物2顯示與來自大鼠前列腺的雌激素受體的親合力高于與來自大鼠子宮的雌激素受體的親合力?；衔?優(yōu)于化合物2，表現(xiàn)在與大鼠前列腺雌激素受體的親合力更高，和就與大鼠前列腺雌激素受體相較于與大鼠子宮雌激素受體的結合而言的分離更好。此外，通過體內研究證實了前列腺ER相較于子宮ER試驗體系在組織選擇性作用方面的可預測性。對前列腺ER具有優(yōu)先性的物質就卵巢和子宮作用以及腦垂體作用而言在體內優(yōu)選地分離，有利于對卵巢的作用。研究子宮和腦垂體的作用的分離在成體雌性大鼠(體重220-250g)上進行對子宮生長和排卵的作用方面的研究。將物質在連續(xù)四天內皮下給藥四次。第一次給藥在動情后期內進行。最后一次給藥一天后，進行尸體解剖。測定輸卵管中的卵母細胞的數(shù)量(對排卵的作用)以及子宮重量。雌二醇產(chǎn)生劑量依賴性的排卵抑制和增加子宮重量，ED5。為0.004mg/kg體重，而本發(fā)明的物質對腦垂體和子宮重量不發(fā)揮任何作用。卵巢研究在體內在切除垂體的幼體大鼠上試驗化合物。在該操作方法的修改中，向動物給藥GnRH拮抗劑(西曲瑞克)。檢驗這些物質是否剌激卵巢的卵泡增生(成熟)。卵巢重量是測量參數(shù)。在各情況下，隨機分配五只動物(體重40-50g)到治療組。在空調房間內，在照明程序U2小時黑暗，12小時明亮)下，動物在Makrolon籠中隨意飼喂標準飲食(altromin)。為了皮下給藥，將試驗物質和對照物質(雌二醇E2)溶于苯甲酸芐酯/蓖麻油(l+4Wv)。幼體雌性大鼠，或在第0天被切陣垂體并在第1天至第4天用雌二醇、本發(fā)明的化合物皮下治療(給藥l次x每天)，或用載體(蓖麻油/苯甲酸芐酯)皮下治療(給藥1次x每天)。在該方法的修改版本中，在四天的治療中，將0.5mg/動物沃的西曲瑞克同時和本發(fā)明的化合物或者所述載體和對照物質雌二醇給藥于動物。在這兩種情況下，均在最后一次給藥24h后處死動物，測定卵巢重量和卵泡階段。由此，本發(fā)明的化合物顯示在卵巢中作用相較于子宮作用和腦垂體作用的明顯分離，并且由于它的卵泡刺激作用而極為適用于治療女性不孕癥。本發(fā)明化合物的制備如實施例中所述，制備本發(fā)明的通式I的化合物。通過類似的方法，使用與實施例中描述的試劑類似的試劑，可以得到通式I的其他化合物。按照本領域技術人員通用的方法，進行游離羥基的醚化和/或酯化。本發(fā)明的化合物可在碳原子16和17上存在a,p-立體異構體。在按照所述方法制備化合物時，所述化合物在大多數(shù)情況下累積為相應的a，j3-異構體的混合物。所述混合物可以通過例如色譜方法分離。根據(jù)通式I，可能的取代基可早已存在于最終形式中，或存在于前體的形式中，甚至是存在于起始產(chǎn)物(早已對應期望的終產(chǎn)物的取代的雌酮)中還按照已知的方法，通過期望的取代基或其反應性前體的親核加成反應，引入17-取代基，并任選地進一步增加(builtup)。類似于亦已公知的方法(參見例如PharmazeutischeWirkstoffe，Synthesen,Patente,Anwendungen[PharmaceuticalActiveIngredients,Syntheses,Patents,Applications];A.Kleemann,J,Engel'，GeorgThieme.VerlagStuttgart1978，Arzneimittel，F(xiàn)ortschritte[PharmaceuticalAgents,Improvements]1972-1985;A.Kleemann，E.Lindner,J.Engel(Editors),VCH1987，pp.773-814)，由相應的羥基甾體，制備本發(fā)明的8|3-取代的雌三烯-羧酸酯。以本領域已知的方法，在堿的存在下，由相應的羥基甾體，通過用氨磺酰氯酯化，得到本發(fā)明的雌三烯-氨基磺酸酯。然后酰化磺酰胺基團，得到本發(fā)明的(N-?；鶑V基磺酸酯，其藥代動力學優(yōu)勢已在不存在8-取代基的情況下測出(參見DE19540233Al)。按照部分地保護那些保持未酯化的羥基，用N-取代的和N-未取代的氨磺酰氯位置選擇性地酯化多羥基化的甾體。已證明，甲硅烷基醚是具有適合此目的的選擇性反應性的保護基，因為這些甲硅烷基醚在氨基磺酸酯形成的條件下是穩(wěn)定的，并且當這些甲硅烷基醚被再次裂解以恢復仍包含在分子中的剩余羥基時，所述氨基磺酸酯基團仍保持完整(Steroids61，710-717(1996))。也可能制備分子中含有一個或多個附加的羥基的本發(fā)明的氨基磺酸酯，因為該原料是適合的羥基甾體酮。首先，根據(jù)目標，使存在的一個或多個羥基進行氨磺?；?sulfamoylation)。然后，任選地，可以在堿的存在下，用期望的酰氯將所述氨基磺酰酯基團轉化為所討論的(N-酰基)氨基磺酰酯。通過還原，將當下存在的氧代氨基磺酸酯或氧代-(N-酰基)氨基磺酰酯轉化為相應的羥基氨基磺酸酯或羥基-(N-?；?氨基磺酰酯(Steroids61,710-717(1996))。硼氫化鈉和硼垸-二甲硫復合物適于作為合適的還原劑?；旧习凑毡绢I域技術人員已知的化學教導，可以在雌三烯骨架的環(huán)D中引入各種取代基，特別是在C原子16處引入鹵素原子(例如氟原子)，由此制備相應的未在8-位取代的雌三烯(參見例如Steroide[Steroids],L。RFieser，M.Fieser,VerlagChemie，Weinheim/Bergstr"1961;OrganicReactionsinSteroidChemistry,J.Fried,J.A.Edwards,VanNostrandReinholdCompany,NewYork,Cincinnati,Toronto,London,Melbourne,1972;MedicinalChemistryofSteroids,F.J.Zeelen,Elsevier,Amsterdam,Oxford,NewYork,Tokyo,1990)。按照本領域己知的方法，在己在8-位被取代的雌三烯階段，也可以引入通式I的取代基。特別是在期望的最終化合物有多重取代的情況下，這可能是有用的或必需的。特征性但非限制性的合成方法，亦與若干取代基結合，用于在雌酮骨架上提供代表性的取代模式，所述合成方法參見例如C(l)J.Chem.Soc.(C)1968，2915;C(7)Steroids54，1989,71;C(8a)TetrahedronLetters1991,743;C(8P)TetrahedronLetters1964,1763;J.Org.Chem.1970,35,468;C(ll)J.SteroidBiochem.31,1988，549;Tetrahedron33,1977,609andJ.Org.Chem.60，1995,5316;C(9)DE-OS2035879;J.Chem.Soc.Perk.11973,2095;C(15)J.Chem.Soc.Perk.11996,1269.);C(13a)MendeleevCommun.1994，187;C(14J3)Z.Chem.23，1983，410。以下實施例用于更詳細地解釋本發(fā)明。與8p-乙烯基的降解類似地，使用與實施例中描述的試劑類似的試劑，可以得到通式I的其他化合物。'按照本領域技術人員通用的方法，進行游離羥基的醚化和/或酯化。實施例l8B-乙烯基-16a-氟-雌-l,3，5a0)-三烯-3,17-二醇3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17-酮在氬氣下，將7，3g(23,5mmol)3-甲氧基-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17-酮在65mlTHF中的溶液滴加至30ml2M二異丙基氨基鋰(60,0mmol)在THF/庚烷/乙苯中的溶液中，在-78。C冷卻，然后相繼加入16ml(115,4mmol)三乙胺和7,6ml(59,9mmol)三甲基氯硅烷。然后，在1,5h內將反應混合物溫熱至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用正己烷萃取。收集的有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在真空中蒸發(fā)濃縮。所得的(3-甲氧基-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)，16-三烯-17-基氧基)-三甲基甲硅垸粗產(chǎn)物(12g淺黃色液態(tài)剩余物)不經(jīng)進一步純化，用于下一步驟。0，54(環(huán)己垸/乙酸乙酯=8/2)將6，8g(3-甲氧基-8-乙烯基-雌-l，3,5(10),16-四烯-17-基氧基)-三甲基甲硅烷粗產(chǎn)物溶于50ml二氯甲烷，與5g(15，9mmo1)N-氟代雙苯磺酰胺(N-fluordibenzensulfonimide)合并，并在無光線的條件下，在室溫下攪拌16小時。加入25ml2N鹽酸，分離有機相并用氯甲垸萃取若干次。相繼用碳酸氫鈉溶液、水和飽和氣化鈉溶液洗.滌收集的有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物(8.43黃褐色油)通過硅膠色譜法純化(19/1環(huán)己烷/乙酸乙酯)。以這種方法，得到1.65g(38%，無色泡沫)3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17-酮和2,08g(51%無色泡沫)3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l,3，5(10)-三烯-17-酮1H-NMR(CDC13):5=0,96(s，3H;18-CH3),3,76(s,3H;OMe),5，01(d，1H;CH=CH2)，5,05/5,18(d,1H;16-H)，5,13(d，1H;CH=CH2)，5,54(dd,1H;CH=CH2),6，59(d，1H;4-H)，6，69(dd,1H;l-H,2-H)，7,15(d，1H;l-H，l-H)。3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17a-醇和3-甲氧基-16(1-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17p-醇將1,65g(5,0mmol)3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-17-酮溶于150mlTHF和150ml甲醇的混合物，冷卻至5°C，然后與1,9g(50,2mmol)硼氫化鈉合并。在l，5h內溫熱至室溫，期間攪拌反應混合物，然后加入10ml乙酸，最后真空干燥溶液。將剩余物再溶于水，用乙酸乙酯萃取若干次。收集有機相，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(環(huán)己垸/甲基叔丁基醚=13/1)分離。按照該方法，得到無色泡沬形式的0,67g(40%)3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-1701-醇和1,00g(60%)3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯-17卩-醇。3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3,5(10)-三烯-17a-醇1H-NMR(CDC13):S=0,72(s,3H;18-CH3),3,72(d，1H,17-H),3，75(s,3H;OMe),4,90(d,1H;CH=CH2),5,04(d，1H;CH=CH2)，5,14/5,28(dd，1H;16-H),5,51(dd,1H;CH=CH2)，6，57(d，1H;4-H),6,67(dd,1H;l-H,2誦H),7,16(d，1H;l-H，l鄰。3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3,5(10)-三烯-17卩-醇1H-畫R(CDC13):S=0，79(s，3H;18畫CH3)，3,75(s，3H;OMe),3，81(d，1H,17-H)，4,82/4,95(dd，1H;16-H)，4，89(d,1H;CH=CH2)，5,06(d，1H;CH=CH2),5,51(dd，1H;CH=CH2),6,57(d,1H;4匪H),6，68(dd,1H;l-H,2-H),7,15(d,1H;l-H，l-H)。16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-3，np-二醇在氬氣下，將690mg(1,87mmol)碘化四丁基銨添加到70mg(0,21mmol)3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17P-醇在9ml二氯甲垸的溶液中。在-78。C冷卻反應混合物，然后與1,9ml(1,9mmol)1M三氯化硼(borotrichloride)的二氯甲烷溶液合并。在-78。C攪拌混合物0,5h，最后在室溫下溫熱并用水終止反應。分離有機相，用二氯甲垸萃取水相若千次，然后收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9/1)分離。按照該方法，得到26mg(39%)16a-氟-8-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-3,17(3-二醇。16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-3，17(3-二醇1H-NMR(DMSO[D6]):S=0,64(s,3H;18-CH3)，3,49/3,57(t,1H,17-H),4,70/4,84(dd,1H;16-H),4,85(d,1H;CH=CH2),4,98(d,1H;CH=CH2),5，19(d，1H，17陽OH)，5,46(dd，1H;CH=CH2),6,37(d,1H;4-H),6,48(dd，1H;l-H,2-H)，6,99(d，1H;l-H，l-H),8，93(s,1H,3-OH)。-實施例216a-氟-8-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-3,17a-二醇在氬氣下，將295mg(0，80mmol)碘化四丁基銨添加到30mg(0,09mmol)3-甲氧基-16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-17a-醇在4ml二氯甲烷的溶液中。在-78。C冷卻反應混合物，然后與0，8ml(0,8mmol)1M三氯化硼的二氯甲垸溶液合并。在-78。C攪拌混合物0,5h，最后在室溫下溫熱并用水終止反應。分離有機相，用二氯甲烷萃取水相若干次，然后收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(環(huán)己垸/乙酸乙酯=7/3)分離。按照該方法，得到27mg(94%)16a-氟-8-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-3，17a-二醇。16a-氟-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-3，17a-二醇1H-NMR(DMSO[D6]):5=0,63(s,3H;18-CH3),3,51(t，1H,17-H),4，82(d,1H，17-OH)，4,85(d,1H;CH=CH2),4,97(d,1H;CH=CH2)，5,05/5,18(dd，1H;16-H),5，47(dd，1H;CH=CH2)，6,37(d,1H;4-H),6，48(dd，1H;l-H,2-H),6，99(d，1H;l-H，l-H)，8,97(s，lH，3-OH)。權利要求1、通式I的8β-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物其中基團R3、R8、R13、R16以及R17和R17′相互獨立地具有以下含義R3表示氫原子或基團R18，其中R18表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C1-C6烷基基團、三氟甲基、任選地被至少一個獨立地選自作為取代基的甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵代-、羥基、氨基、單(C1-C8烷基)氨基、或者其中兩個烷基相同或不同的雙(C1-C8烷基)氨基、其中兩個芳烷基相同或不同的雙(芳烷基)氨基、羧基、羧基烷氧基、C1-C20?；駽1-C20酰氧基的基團取代的芳基、雜芳基或芳烷基基團；?；鶊F-C(＝O)R19，其中R19是C1-C10烷基基團原子的直鏈或支鏈，所述直鏈或支鏈是飽和的或者至多在三個位置不飽和，并且被部分地或完全地鹵代，或者R18表示基團R20SO2，其中R20表示R21R22N基團，其中R21和R22相互獨立地表示氫原子、C1-C5烷基基團、其中R23表示未取代的或取代的、直鏈或支鏈的、飽和的或至多在三個位置不飽和、并且被部分地或完全地鹵代的C1-C10烷基基團的基團-C(＝O)R23、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、其中在環(huán)烷基部分含有3-7個碳原子并且在烷基部分含有至多8個碳原子的C4-C15環(huán)烷基烷基基團、或者任選地被至少一個獨立地選自作為取代基的甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵代-、羥基、氨基、單(C1-C8烷基)氨基、或者其中兩個烷基相同或不同的雙(C1-C8烷基)氨基、其中兩個芳烷基相同或不同的雙(芳烷基)氨基、羧基、羧基烷氧基、C1-C20酰基或C1-C20酰氧基的基團取代的芳基、雜芳基或芳烷基基團；或者R21和R22與N原子一起是含有4-6個C原子的聚亞甲基亞胺基基團、或嗎啉代基團，R8是含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基或炔基基團，其任選地可被部分地或完全地氟化，R13是甲基或乙基，R16是在α-位的氟原子，R17和R17′各自相互獨立地是氫原子和羥基；或者是氫原子和基團R18O-、R20SO2-或OC(＝O)R23，其中R18、R20和R23各自是在R3下所示的含義。2、權利要求1的通式I的化合物，其中R是氫原子。3、權利要求1或2的通式i的化合物，其中rs是乙烯基、乙炔基或丙-l-炔基。4、權利要求1-3之任一項的通式I的化合物，其中R"和R"'是氫原子和羥基原子。5、權利要求1-4之任一項的通式i的化合物，其中rs是乙烯基、乙炔基或丙-l-炔基，R"是氟原子，R^和R"是氫原子和羥基原子。6、權利要求1-5之任一項的通式I的化合物，其中R"和R"是氫原子和基團R18-O^R19SOrO-，其中R"和R"各自是在RS下所示的含義。7、權利要求1或2的通式I的雌三烯，艮卩8P-乙烯基-16a-氟-雌-1，3,5(10)-三烯-3,17a-二醇8(3-乙烯基-16a-氟-雌-l，3,5(10)-三烯-3,17卩-二醇頁8卩畫乙烯基-16卩-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3，17|3-二醇。8、藥物組合物，其包含至少一種權利要求l-7之一的化合物和藥學上相容的載體。9、權利要求l-7之任一項中定義的通式I的化合物用作藥物的用途。10、權利要求1-7之任一項中定義的通式I的化合物用于制備藥劑的用途。11、權利要求10的用途，其用于治療女性和男性的雌激素缺乏誘導的疾病和病狀。12、權利要求10的用途，其用于治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后癥狀。13、權利要求10的用途，其用于體外治療女性不孕癥。14、權利要求10的用途，其用于體內治療女性不孕癥。15、權利要求10的用途，其用于治療由手術、藥物療法等導致的卵巢功能不全的激素缺乏誘導的癥狀。16、權利要求10的用途，其用于激素替代療法(HRT)。17、權利要求11的用途，其與選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)例如雷諾昔芬聯(lián)合。.18、權利要求10的用途，其用于預防和治療類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化和狼瘡。19、權利要求10的用途，其用于預防和治療炎性腸病，特別是克羅恩病。20、權利要求10的用途，其用于預防和治療皮膚的炎性疾病，特別是銀屑病。21、權利要求10的用途，其用于預防和治療心血管疾病。22、權利要求10的用途，其用于預防和治療動脈粥樣硬化、高血壓和高血壓心臟病。23、權利要求10的用途，其用于預防和治療前列腺增生。24、權利要求10的用途，其與抗雌激素和/或選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)聯(lián)合用于預防和治療前列腺增生。25、權利要求10的用途，其用于治療免疫系統(tǒng)疾病。26、權利要求10的化合物的用途，其用于治療子宮內膜異位癥。27、權利要求10的化合物的用途，其用于治療結腸和小腸的癌癥。28、權利要求10的化合物的用途，其用于剌激毛發(fā)生長。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的8β-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物、它們作為藥物活性成分的用途、它們的制備、它們的治療用途和包含所述新型化合物的藥物分配形式，所述藥物活性成分在體外與來自大鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和力高于與來自大鼠子宮的雌激素受體制劑的親和力，并且在體內，與在子宮中相比，在卵巢中具有優(yōu)先的作用。文檔編號A61P5/00GK101687902SQ200880024423公開日2010年3月31日申請日期2008年7月11日優(yōu)先權日2007年7月12日發(fā)明者H-P·穆恩,I·蒂姆,K·普雷萊,K-H·弗里策邁爾,N·布羅伊爾,O·彼得斯申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司