一種口服環(huán)加氧酶-2抑制劑塞來(lái)昔布的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種環(huán)加氧酶-2抑制劑塞來(lái)昔布的組合物，它由速釋部分和緩釋部分組成，其中，速釋部分由藥物、速釋材料、粘合劑、具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑組成，緩釋部分由藥物、具有抑晶效果的緩釋材料、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成。本發(fā)明制備的制劑具有制備工藝簡(jiǎn)單、能耗少、起效快、血藥濃度保持時(shí)間長(zhǎng)、濃度較平穩(wěn)的特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種口服環(huán)加氧酶-2抑制劑塞來(lái)昔布的組合物
一、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及環(huán)加氧酶-2抑制劑塞來(lái)昔布的組合物及其制備方法。
二、【背景技術(shù)】
[0002]環(huán)加氧酶-2抑制劑塞來(lái)昔布Celecoxib，化學(xué)名4_ [5_ (4_甲基苯基)_3_ (三氟甲基)IH-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是選擇性環(huán)狀加氧酶-2 (C0X-2)抑制劑。炎癥刺激可誘導(dǎo)C0X-2生成，因而導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來(lái)昔布可通過(guò)抑制C0X-2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。這類藥物在緩解疼痛的同時(shí)，可以避免以往的非留體抗炎藥帶來(lái)的嚴(yán)重的胃腸道副作用。自C0X-2抑制劑應(yīng)用以來(lái)，因關(guān)節(jié)炎治療導(dǎo)致的胃腸道副作用而住院的患者明顯減少。臨床上主要用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體癥。
[0003]塞來(lái)昔布具有低溶解度、粘結(jié)性、低堆密度和低壓縮性的物理性質(zhì)，導(dǎo)致其一般制備方法制成的制劑體內(nèi)吸收利用度很低。同時(shí)在壓片時(shí)，易形成粘性長(zhǎng)針狀結(jié)晶晶態(tài)從而融化成塊。當(dāng)與其他物料混合時(shí)，由于其易結(jié)晶形成大顆粒，與其他物質(zhì)分離導(dǎo)致混合均一性差。
[0004]塞來(lái)昔布制劑困難、吸收利用度低主要與其溶解度低和易結(jié)晶有關(guān)，因此要達(dá)到塞來(lái)昔布較好的治療效果，首選要解決溶解度和結(jié)晶性難題。近年來(lái)有通過(guò)制備二元釋放組合物、制備致密顆粒、加入抑晶劑、制備自乳化藥物等多種方法達(dá)到提高溶解度抑制結(jié)晶的效果，但目前所用方法制備工藝復(fù)雜、能耗大。
三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是:針對(duì)現(xiàn)有方法的缺陷，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的塞來(lái)昔布口服制劑的制備方法。
[0006]本發(fā)明的塞來(lái)昔布口服制劑分為兩個(gè)部分，速釋部分在體內(nèi)迅速釋放，短時(shí)間在體內(nèi)達(dá)到有效止痛濃度，迅速止痛；緩釋部分緩慢釋放，可維持血藥濃度平穩(wěn)，達(dá)到長(zhǎng)效抗炎效果。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0008]一種塞來(lái)昔布組合物，它由速釋部分和緩釋部分組成，速釋部分由藥物、速釋材料、賦形劑、具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑組成，緩釋部分由藥物、具有抑晶效果的緩釋材料、賦形劑、潤(rùn)滑劑組成。兩部分各含有50-150mg的環(huán)加氧酶-2抑制劑，速釋部分與緩釋部分質(zhì)量比為I比1-3。
[0009]具體地說(shuō)，本發(fā)明的塞來(lái)昔布組合物，在本發(fā)明的實(shí)施例中所示的，按每1000片/粒質(zhì)量計(jì):速釋部分中藥物為50-100克，速釋材料為30-50克，賦形劑為22-108克，具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑為30-90克，緩釋部分中藥物50-150克，具有抑晶效果的緩釋材料為50-90克，賦形劑為45-147克，緩釋層中潤(rùn)滑劑為3_4克。
[0010]上述的速釋材料為交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。[0011]上述的賦形劑為微晶纖維素-乳糖。
[0012]上述具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑為單硬脂酸甘油酯C40或微粉硅膠。
[0013]上述具有抑晶效果的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素。
[0014]上述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種的混合物。
[0015]本發(fā)明的塞來(lái)昔布組合物可以采用干粉直接壓片制法。
[0016]一種本發(fā)明的塞來(lái)昔布速釋緩釋片劑的制法，它包括如下步驟:
[0017]步驟1.前處理
[0018]將塞來(lái)昔布與具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑混合打粉，得混粉①，
[0019]步驟2.混粉的制備:
[0020]1.速釋層配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得混粉②，
[0021]2.緩釋層配料:取塞來(lái)昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，加入潤(rùn)滑劑，混勻，得混粉③，
[0022]步驟3.壓片
[0023]取混粉②和混粉③，分別稱重后，將速釋層和緩釋層粉末分別置于雙層壓片機(jī)的兩個(gè)料斗中，在雙層壓片機(jī)上壓制成片。
[0024]本發(fā)明的塞來(lái)昔布組合物可以采用干法制粒分裝膠囊。
[0025]一種本發(fā)明的塞來(lái)昔布速釋緩釋膠囊的制法，它包括如下步驟:
[0026]步驟1.前處理
[0027]將塞來(lái)昔布與具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑混合打粉，得混粉①，
[0028]步驟2.混粉的制備:
[0029]1.速釋部分配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得混粉②，
[0030]2.緩釋部分配料:取塞來(lái)昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得混粉③，
[0031]步驟3.制粒
[0032]分別取混粉②和③，干法制粒；
[0033]步驟4.裝膠囊
[0034]顆粒整粒后，分別稱重，加入潤(rùn)滑劑混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝膠囊。
[0035]本發(fā)明的創(chuàng)新與效益在于:
[0036]1、對(duì)于提高低溶解度的環(huán)加氧酶-2抑制劑的制劑性能以及體內(nèi)血藥濃度的方法有:制備二元釋放組合物、制備致密顆粒、降低藥物結(jié)晶趨勢(shì)、形成自乳化體系。這些方法的制備過(guò)程較復(fù)雜，本發(fā)明采用了粉末直接壓片以及干法制粒分裝膠囊的制備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，能耗少，利于大生產(chǎn)；
[0037]2、環(huán)加氧酶-2抑制劑低溶解度、粘結(jié)性、低堆密度、低流動(dòng)性低壓縮性、易結(jié)晶熔融結(jié)塊、混合均一性差，通常提高制劑性能的根本方法是加入抑晶劑、提高溶解性和流動(dòng)性?，F(xiàn)有的抑晶劑通常選自于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素類物質(zhì)，這些物質(zhì)在制劑中通常起粘合劑的作用，雖然兼具抑晶劑的作用可以抑制環(huán)加氧酶-2抑制劑的結(jié)晶、提高可壓行、抑制結(jié)晶提高混合均一性，但是但用此類物料并不能解決提高溶解度、流動(dòng)性和堆密度的問(wèn)題，必須要結(jié)合其他制備技能。而本發(fā)明選用了具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑單硬脂酸甘油酯C40和/或微粉硅膠，同時(shí)解決了低溶解度、粘結(jié)性、低堆密度、低流動(dòng)性低壓縮性、易結(jié)晶熔融結(jié)塊、混合均一性差的問(wèn)題。
[0038]3、通常將藥物與潤(rùn)滑劑混合可以起到提高藥物流動(dòng)性、抗粘、美觀的效果，但是環(huán)加氧酶-2抑制劑與具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑常規(guī)混合對(duì)于其抑晶、提高混合均一性、提高可壓行效果并不好，本發(fā)明將環(huán)加氧酶-2抑制劑與具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑進(jìn)行前處理，混合打粉，再與其他物質(zhì)混合制劑，可以有效的提高環(huán)加氧酶-2抑制劑溶解度、抗粘性、抗結(jié)塊行、流動(dòng)性、可壓性、混合均一性。
[0039]4、將服用本發(fā)明的口服藥物緩釋片劑與市售塞來(lái)西布制劑產(chǎn)品后的血藥濃度-時(shí)間曲線作對(duì)比(見(jiàn)附圖)，可以看出本發(fā)明的口服藥物的起效快、血藥濃度保持時(shí)間長(zhǎng)、濃度較平穩(wěn)。
四、【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0040]圖1、本發(fā)明的口服塞來(lái)西布速釋緩釋片與市售產(chǎn)品比較:服用后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖；
[0041]圖2、本發(fā)明的口服塞來(lái)西布速釋緩釋膠囊與市售產(chǎn)品比較:服用后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖；
五、【具體實(shí)施方式】
[0042]實(shí)施例1.塞來(lái)昔布速釋緩釋片的制備方法(干粉直壓)
[0043]首先，將IOOg塞來(lái)昔布與70g微粉硅膠混合打粉，再與40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、108g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得速釋混粉；另取IOOg塞來(lái)昔布、80g羥丙基甲基纖維素、98g 微晶纖維素-乳糖、4g硬脂酸鎂按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得緩釋混粉；將速釋混粉和緩釋混粉分別置于雙層壓片機(jī)的兩個(gè)料斗中，在雙層壓片機(jī)上壓制成1000片。每片含200mg塞來(lái)昔布。
[0044]實(shí)施例2.塞來(lái)昔布速釋緩釋片的制備方法(干粉直壓)
[0045]首先，將IOOg塞來(lái)昔布與90g單硬脂酸甘油酯C40混合打粉，再與50g交聯(lián)聚維酮、102g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得速釋混粉；另取IOOg塞來(lái)昔布、60g羥丙基甲基纖維素、94g微晶纖維素-乳糖、4g滑石粉按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得緩釋混粉；將速釋混粉和緩釋混粉分別置于雙層壓片機(jī)的兩個(gè)料斗中，在雙層壓片機(jī)上壓制成1000片。每片含200mg塞來(lái)昔布。
[0046]實(shí)施例3.塞來(lái)昔布速釋緩釋片的制備方法(干粉直壓)
[0047]首先，將50g塞來(lái)昔布與60g單硬脂酸甘油酯C40混合打粉，再與30g交聯(lián)聚維酮、70g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得速釋混粉；另取150g塞來(lái)昔布、90g羥丙基甲基纖維素、147g微晶纖維素-乳糖、1.5g滑石粉、1.5g硬脂酸鎂按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得緩釋混粉；將速釋混粉和緩釋混粉分別置于雙層壓片機(jī)的兩個(gè)料斗中，在雙層壓片機(jī)上壓制成1000片。每片含200mg塞來(lái)昔布。
[0048]實(shí)施例4.塞來(lái)昔布速釋緩釋膠囊的制備方法(干法制粒)
[0049]首先，將50g塞來(lái)昔布與40g單硬脂酸甘油酯C40混合打粉，再與30g交聯(lián)聚維酮、98g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得速釋混粉，干法制粒；另取50g塞來(lái)昔布、60g羥丙基甲基纖維素、68g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得緩釋混粉，干法制粒；顆粒整粒后，加入2g滑石粉、2g硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝1000粒膠囊。每粒膠囊含IOOmg塞來(lái)昔布。
[0050]實(shí)施例5.塞來(lái)昔布速釋緩釋膠囊的制備方法(干法制粒)
[0051]首先，將80g塞來(lái)昔布與20g單硬脂酸甘油酯C40、IOg微粉硅膠混合打粉，再與35g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得速釋混粉，干法制粒；另取120g塞來(lái)昔布、55g羥丙基甲基纖維素、55g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得緩釋混粉，干法 制粒；顆粒整粒后，加入3g硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝1000粒膠囊。每粒膠囊含200mg塞來(lái)昔布。
[0052]實(shí)施例6.塞來(lái)昔布速釋緩釋膠囊的制備方法(干法制粒)
[0053]首先，將IOOg塞來(lái)昔布與15g單硬脂酸甘油酯C40、15g微粉硅膠混合打粉，再與36g交聯(lián)聚維酮、35g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得速釋混粉，干法制粒；另取IOOg塞來(lái)昔布、50g羥丙基甲基纖維素、45g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得緩釋混粉，干法制粒；顆粒整粒后，加入2g硬脂酸鎂、2g滑石粉混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝1000粒膠囊。每粒膠囊含200mg塞來(lái)昔布。
【權(quán)利要求】
1.一種口服環(huán)加氧酶-2抑制劑塞來(lái)昔布的組合物，其特征是:它由速釋部分和緩釋部分組成，其中，速釋部分由藥物、速釋材料、賦形劑、具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑組成，緩釋部分由藥物、具有抑晶效果的緩釋材料、賦形劑、潤(rùn)滑劑組成。兩部分各含有50-150mg的環(huán)加氧酶-2抑制劑，速釋部分與緩釋部分質(zhì)量比為I比1-3 ;所述的速釋材料為交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述的賦形劑為微晶纖維素-乳糖；所述具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑為單硬脂酸甘油酯C40或微粉硅膠；所述的具有抑晶效果的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種的混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物是片劑或膠囊的形式。
3.權(quán)利要求2的組合物，速釋部分: 所述藥物的含量為8.33被％到25wt% 所述速釋材料的含量為5wt%到9wt% 所述賦形劑的含 量為5.5?丨％到24.5wt% 所述具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑含量為7.5被％到15wt%。
4.權(quán)利要求2的組合物，緩釋部分 所述藥物的含量為16.66界七％到30wt% 所述具有抑晶效果的緩釋材料的含量為1(^1:%到15wt% 所述賦形劑的含量為11.25?丨％到24.5wt% 所述的潤(rùn)滑劑含量為0.5被％到Iwt%。
5.一種權(quán)利要求2所述的塞來(lái)昔布組合物的生產(chǎn)工藝，其特征是它包含如下步驟: (1)前處理 將塞來(lái)昔布與具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑混合打粉，得混粉①， (2)混粉的制備: 速釋層配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得混粉②， 緩釋層配料:取塞來(lái)昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，加入潤(rùn)滑劑，混勻，得混粉③， (3)壓片 取混粉②和混粉③，分別稱重后，將速釋層和緩釋層粉末分別置于雙層壓片機(jī)的兩個(gè)料斗中，在雙層壓片機(jī)上壓制成片。
6.一種權(quán)利要求2所述的塞來(lái)昔布組合物的生產(chǎn)工藝，其特征是它包含如下步驟: (1)前處理 將塞來(lái)昔布與具有抑晶效果的潤(rùn)滑劑混合打粉，得混粉①， (2)混粉的制備: 速釋部分配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得混粉②， 緩釋部分配料:取塞來(lái)昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過(guò)60目篩，混勻，得混粉③， (3)制粒 分別取混粉②和③，干法制粒；(4)裝膠囊顆粒整粒后，分別稱重，加 入潤(rùn)滑劑混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝膠囊。
【文檔編號(hào)】A61K9/52GK103462920SQ201210183731
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月6日
【發(fā)明者】楊鵬輝, 周松, 丁峰, 張霞, 陳廣宇 申請(qǐng)人:南京億華藥業(yè)有限公司