一種可快速溶解的注射藥制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，該藥物制劑主要包括紫杉醇或多烯紫杉醇、載體透明質(zhì)酸、稀釋劑葡萄糖或甘露醇以及其他成分如丙二醇、乙醇和非離子表面活性劑組成。本發(fā)明的制劑優(yōu)點(diǎn)是具有靶向作用，提高了紫杉醇水溶性的同時(shí)，減少了全身的毒副作用。
【專利說明】一種可快速溶解的注射藥制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種提高紫杉醇水溶性的方法，具體地說，是提供一種可快速溶解的含HA的紫杉醇的注射藥制劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]從植物中分離尋找新的抗腫瘤活性成分，已成為國(guó)內(nèi)外抗癌藥物研究的重要方法。對(duì)已取得的活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成系列衍生物，是尋找療效更好的藥物的重要發(fā)展方向，紫杉烷類抗腫瘤藥的研究是其中最為突出的代表。1963年，美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所(NCI)對(duì)短葉紅豆杉(美國(guó)紫杉的一種)的樹皮提取物進(jìn)行活性篩選研究中發(fā)現(xiàn)其有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用；1967年，Dr.Wall從提取物中分離得到抗腫瘤活性成分-紫杉醇，并于1971年確證了紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)研究表明紫杉醇具有顯著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCl對(duì)紫杉醇進(jìn)行了廣泛的抗腫瘤臨床前研究。1979年，Horwitz報(bào)道了紫杉醇獨(dú)特的作用機(jī)制，即促進(jìn)微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制細(xì)胞分裂和增殖。紫杉醇這一獨(dú)特作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是紫杉烷類發(fā)展過程中的一個(gè)重要的里程碑，促進(jìn)了包括紫杉醇在內(nèi)的紫杉烷類化合物的研究和發(fā)展。
[0003]一直以來，紫杉醇的發(fā)展受到兩個(gè)主要問題的困擾:一是天然來源有限；藥用植物紫杉在全球分布范圍較窄，生長(zhǎng)極為緩慢，且紫杉醇主要存在于樹皮中，因此在種植與藥材收購(gòu)、提取 等環(huán)節(jié)都存在不少的困難。因此極易造成人們?cè)谥卮罄骝?qū)使下的無序開伐，導(dǎo)致環(huán)境破壞和物種滅絕。二是紫杉醇水溶性極低。作為抗腫瘤藥，其臨床有效性促進(jìn)了它的廣泛研究，但極低的水溶性(0.25yg / mL)也是紫杉醇臨床應(yīng)用的極大障礙。臨床使用的紫杉醇是溶予含有Cremophor EL(—種多乙氧代蓖麻油)的乙醇中,這種賦形劑給臨床患者帶來一系列的副作用，該類制劑最大的副作用是嚴(yán)重的過敏反應(yīng)如面紅、心跳過速、呼吸困難、皮疹等。為減少上述藥物的毒副作用，我們發(fā)現(xiàn)了具有靶向作用的高分子載體透明質(zhì)酸，由其與紫杉烷類抗癌藥物進(jìn)行組合，可以促使藥物直接富積到癌細(xì)胞周圍，使得腫瘤組織的藥物濃度明顯提高，并抑制了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。從而減少了藥物對(duì)全身的毒性，又提聞了療效。
[0004]透明質(zhì)酸是體內(nèi)存在的一類多糖，它具有潤(rùn)滑關(guān)節(jié)保持水分，緩解沖擊的作用，主要存在于關(guān)節(jié)腔和眼玻璃體及細(xì)胞間質(zhì)中。由于其粘度很大，一般用于關(guān)節(jié)炎癥、眼科用藥、緩釋給藥和定位注射給藥。最近的文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)表明不同分子量的透明質(zhì)酸在抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起到了不同的作用。由于在癌細(xì)胞的表面有大量的HA特異性受體，所以，用外界注射以一定分子量的HA為基質(zhì)的抗癌藥可以達(dá)到靶向和抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用，增加療效、降低毒副作用。由于HA的分子量較大，其溶解速度很慢，需要12小時(shí)才能溶解，給注射劑帶來很大困難。關(guān)鍵是如何使制劑中的HA在幾分鐘之內(nèi)與藥物一起溶解，并在生理鹽水或5%的葡萄糖或林格溶液中穩(wěn)定放置48小時(shí)，適合注射給藥的要求。為此我們發(fā)現(xiàn)利用透明質(zhì)酸的組合為可以達(dá)到此目的。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的是提供一種可快速溶解的含HA的紫杉醇的注射藥制劑，該藥物制劑具有良好的靶向性，在提高了紫杉醇的水溶性同時(shí)，比現(xiàn)有的制劑對(duì)人體毒性小。
[0006]本發(fā)明藥制劑是由下列化合物及其用量組成，在使用前后用生理鹽水或葡萄糖溶液或林格溶液進(jìn)行稀釋后即可。
【權(quán)利要求】
1.一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，其特征是:該制劑由下列化合物用用量組成: 紫杉醇或多西紫杉醇:10~200mg 乙醇: 10~100mL 透明質(zhì)酸:200mg~3.0g 葡萄糖或甘露醇:200mg~30.0g 丙二醇: 200 ~1000mg 檸檬酸或碳酸氫鈉:I~20mg Cremophor EL 或 土溫-80 或 HS-15: 0-25.0g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，其特征是:紫杉醇:透明質(zhì)酸為1:5-10 (w/w)透明質(zhì)酸:丙二醇:葡萄糖或甘露醇為1:1-3:5-101:5-10 (w/w)根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，其特征是:上述化合物在使用前后用生理鹽水或 葡萄糖溶液或林格溶液進(jìn)行稀釋后即可。
【文檔編號(hào)】A61K31/337GK103893111SQ201210586709
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月30日
【發(fā)明者】段金華 申請(qǐng)人:天津萬亞通科技有限公司