抗肝癌的藥物化合物及其制備方法
【專利摘要】一種抗肝癌藥物化合物為黃芩苷金屬配合物即BMC，分子通式為：Na2M(C21H16O11)2·xH2O，黃芩苷與金屬離子的摩爾比均為2:1，金屬配合物中的金屬離子為Ni2+、Co2+、Cu2+中任一種。本抗肝癌藥物化合物的制備按如下三個步驟進行：一是備料，二是甲醇溶液和NaOH溶液的配制，三是BMC的合成，這合成中需先制備A溶液與B溶液，再將A與B兩溶液緩慢混合，最后將混合溶液回流、過濾、洗滌和干燥后制成。制得的BMC，作用于肝癌細胞能顯著抑制該細胞的增殖，誘導細胞發(fā)生凋亡，為中藥有效成分與金屬離子結合制得藥物化合物的新藥研制方法，提供一種新的低成本的抗肝癌藥物化合物。
【專利說明】抗肝癌的藥物化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗癌藥物化合物及制備該化合物的方法。
【背景技術】
[0002]肝癌嚴重威脅人類健康和生命，因此抗肝癌藥物研究受到廣泛關注。目前，人們積極尋找抗腫瘤新藥，一方面從天然產物中提取新藥，另一方面探索改進已有藥物，增加新功能；由于新藥開發(fā)難度大，周期長，改進已有藥物成為研究熱點。中藥是我國的傳統(tǒng)藥物，改進中藥藥效活性具有重要意義，藥物提升活性過程中，中藥配位絡合物的制備為主要方法
之一 O
[0003]黃岑苷{Baicalin,BC)是我國傳統(tǒng)中藥黃岑 i^cutellaria^ baicalensisGeorgi, CBG)的主要成分，具有抗菌、抗病毒、降血糖、清除自由基等多種生物活性，其對前列腺癌、宮頸癌、肺癌、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌等腫瘤也有抑制作用。BC分子結構中含有羥基或羰基等基團而與金屬離子有較強的螯合作用，目前已有文獻報道黃芩苷-金屬配合物iBaicalin metal complexes, BMC)具有清除自由基、抗氧化、抑菌活性等作用。經實驗，以BC作為配體，選用Ni2+、Co2+、Cu2+三種金屬離子與BC在堿性條件下絡合形成配合物，通過元素分析、光譜法、熱重分析測定了配合物的組成，解析配合物的結構；并參照相關文獻探索了 BMC對人肝癌SMMC-7721細 胞的影響，從基因水平和蛋白水平觀察BMC對Bcl_2及Bax表達的影響，探討其作用機理。上述相關工作，至今未見文獻報道，有關結果能為傳統(tǒng)中藥配合物的抗癌機制研究和臨床應用提供參考。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術問題是通過一系列試驗，檢測BMC對人肝癌SMMC-7721細胞增殖、周期和凋亡的影響，結合形態(tài)學觀察其抗癌活性，還以肝癌細胞的DNA為靶點，觀察BMC與DNA結合能力的強弱與抗癌活性的關聯(lián)性等，在上述試驗和研究的基礎上，提出一種抗肝癌的藥物化合物及其制備方法。
[0005]解決上述技術問題采用如下技術方案:本抗肝癌的藥物化合物為黃芩苷金屬配合物即BMC，其分子結構通式為:
—COO-::i—


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分子通式為=Na2M(C21H16O11)2.z H2O,其中M為金屬離子，ζ為結晶水個數(shù)；
所述的黃芩苷金屬配合物即BMC分別為黃芩苷-鎳配合物即BC-N1、黃芩苷-鈷配合物即BC-Co或黃芩苷-銅配合物即BC-Cu ;三者的分子組成分別為=Na2Ni (C21H16O11)2.IOH2O,Na2Co (C21H16O11)2.8H20、Na2Cu (C21H16O11)2.8H20 ;黃芩苷即 BC 與金屬離子 Ni2+、Co2+、Cu2+ 配合的摩爾比均為2:1 ；BC-Ni, BC-Co和BC-Cu的純度分別為97.4%,98.3%和95.6% ；
三種黃芩苷金屬配合物具有下列理化特性:
【權利要求】
1.一種抗肝癌的藥物化合物，其特征是該藥物化合物為黃芩苷金屬配合物即BMC，其分子結構通式為:
2.如權利要求1所述的抗肝癌的藥物化合物，其特征是所述的黃芩苷金屬配合物即BMC分別為黃芩苷-鎳配合物即BC-N1、黃芩苷-鈷配合物即BC-Co或黃芩苷-銅配合物即 BC-Cu ;三者的分子組成分別為=Na2Ni (C21H16O11)2.10H20、Na2Co (C21H16O11)2.8H20、Na2Cu(C21H16O11)2.8H20 ;黃芩苷即BC與金屬離子Ni2+、Co2+、Cu2+配合的摩爾比均為2:1 ；BC-N1、BC-Co 和 BC-Cu 的純度分別為 97.4%,98.3% 和 95.6% ； 三種黃芩苷金屬配合物具有下列理化特性: 紫外光譜UV顯示:
BC-Ni λ max =278.5 nm ;BC_Co λ _ =279.5 nm ;BC_Cu λ _ =288.0 nm ； 質譜MS顯示:` BC- Ni m/z* 1172.9 992.6 794.5 596.3 466.9、分子量為 1173 ; BC-Co m/z* 1173.0 1028.1 830.2 632.4 467.6、分子量為 1173 ; BC-Cu m/z* 1177.7 1033.4 835.6 637.6 467.6、分子量為 1178 ; 紅外光譜IR顯示:
BC- Ni V: 3391 cnT1 (0_H)、1624 cnT1 (C=0)、1188 cnT1 (C=O)；
BC-Co V: 3391 cnT1 (0_H)、1624 cnT1 (C=0)、1189 cnT1 (C=O)；
BC-Cu v: 3391 cnT1 (0_H)、1624 cnT1 (C=0)、1192 cnT1 (C=O)0
3.如權利要求1或2所述的抗肝癌藥物化合物，其特征是所述的黃芩苷金屬配合物即BMC的制備方法按如下步驟進行: (1)備料:市購或網購足量質量比大于98%的黃芩苷粉劑、分析純的固體四水合醋酸鎳、分析純的固體四水合醋酸鈷、分析純的固體一水合醋酸銅、分析純的固體氫氧化鈉、無水甲醇和蒸餾水； (2)甲醇溶液和氫氧化鈉溶液的配制:用600mL無水甲醇和400 mL蒸餾水配制成體積濃度為60%的甲醇溶液；用4 g固體氫氧化鈉和6 mL蒸餾水配制成質量濃度為40%的氫氧化鈉溶液； (3)黃芩苷金屬配合物即BMC的合成: ①A溶液的制備:取0.446 g黃芩苷粉劑加入70 mL體積濃度為60%的甲醇溶液中，65°C水溶攪拌溶解，再用質量濃度為40%的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至9.0，制得A溶液；②B溶液的制備:取0.5 mmol—種固體金屬鹽加入20 mL體積濃度為60%的甲醇溶液中，攪拌溶解，制得B溶液； ③A溶液與B溶液混合:在65°C水浴條件下，將B溶液緩慢加入A溶液中，析出沉淀； ④回流、過濾、洗滌和干燥:在651:水浴條件下回流2 h，趁熱過濾，用體積濃度60%的甲醇溶液洗滌去除未反應的黃芩苷和金屬鹽，50 1:真空干燥至恒重即成。
4.如權利要求3所述的抗肝癌的藥物化合物，其特征是所述的步驟(3)②B溶液的制備中的一種固體金屬鹽為固體四水合醋酸鎳、固體四水合醋酸鈷或固體一水合醋酸銅中任一種。`
【文檔編號】A61K31/7135GK103768087SQ201410016908
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月14日 優(yōu)先權日:2014年1月14日
【發(fā)明者】郭明, 伍周玲, 高小艷 申請人:浙江農林大學