一種可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法，所述方法如下：首先制備無水磷酸氫鈣，同時配制殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖溶液、制備甘露醇晶體備用，然后液相采用殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖溶液，固相是由磷酸四鈣和無水磷酸氫鈣組成，在固相中加入致孔劑，致孔劑由甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成，然后將固液兩相先后加入到小培養(yǎng)皿中，用玻璃棒迅速攪拌1-2min，形成均勻的漿狀物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修復(fù)材料。本發(fā)明制備的修復(fù)材料具有凝固時間短，抗壓強(qiáng)度高的優(yōu)點(diǎn)。表面形態(tài)通過掃描電鏡觀察孔間聯(lián)通良好。本發(fā)明可以提高CPC的可塑性和粘彈性，使骨水泥具有可注射性，大大提升骨水泥的應(yīng)用范圍及應(yīng)用舒適度。
【專利說明】一種可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療材料【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著對醫(yī)用材料領(lǐng)域研究的不斷深入，骨組織修復(fù)材料特別是鈣磷系材料日益受到人們的關(guān)注，其具有良好的生物相容性、良好的骨傳導(dǎo)性及骨誘導(dǎo)性潛能，在骨修復(fù)的臨床應(yīng)用中具有巨大的潛力。但是其存在著力學(xué)性能較差、
[0003]凝固時間長、孔隙率低和降解慢的缺點(diǎn)，不能滿足骨組織工程支架材料的相關(guān)要求。
[0004]磷酸鈣骨水泥(CPC)存在著凝固時間長、力學(xué)性能較差和孔隙率低的缺點(diǎn)，不能滿足骨組織工程支架材料的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對磷酸鈣骨水泥的上述不足，本發(fā)明制備出可滿足臨床微創(chuàng)修復(fù)應(yīng)用的可注射磷酸鈣基骨修復(fù)材料，該材料以磷酸鈣骨水泥為基本體系，液相采用殼聚糖的弱酸溶液，以提高CPC的可塑性和粘彈性，使骨水泥具有可注射性，大大提升骨水泥的應(yīng)用范圍及應(yīng)用舒適度；固相分別雙相磷酸鈣(TTCP+DCPA)粉體，并在固相中添加一定量的甘露醇，及聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)作為造孔劑，甘露醇在體內(nèi)溶解的同時，CPC逐漸形成多孔結(jié)構(gòu)，同時避免較高濃度的甘露醇對細(xì)胞產(chǎn)生的滲透脫水作用，利用甘露醇與PLGA不同的溶解度使材料早期有一定強(qiáng)度，逐步體內(nèi)成孔，從而制得一種“可注射的支架材料”。
[0006]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0007]本發(fā)明的可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法的具體步驟如下:
[0008](I)將二水磷酸氫鈣于120°C下處理12h，冷卻后過篩，然后再放入球磨機(jī)中，加入瑪瑙球和無水乙醇，在球磨機(jī)上分別球磨12h后，在80°C的干燥箱中烘干制得無水磷酸氫鈣；
[0009](2)將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比1-5%、2-8%、10_20%的比例溶解于去離子水中，攪拌溶解，配成溶液，靜置24h，備用；
[0010](3)將甘露醇，置于的乙醇溶液中，加熱攪拌，使之充分溶解，甘露醇與乙醇的體積比為1-3: 1，乙然后靜置冷卻得重結(jié)晶的甘露醉晶體，將重結(jié)晶后的甘露醇晶體真空抽濾，烘干，分別過50目篩和150目篩，備用；
[0011](4)液相采用步驟(2)配置的溶液，固相是由磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣組成，固液比為0.5-lg/ml，首先在固相中加入致孔劑，致孔劑的加入量為固相重量的15-25%，致孔劑由步驟(3)制備的甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成，然后將固液兩相先后加入到小培養(yǎng)皿中，用玻璃棒迅速攪拌l_2min，形成均勻的漿狀物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修復(fù)材料。[0012]步驟(1)中，二水磷酸氫鈣為分析純。
[0013]步驟(2)中，優(yōu)選將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比3%、5%、15%的比例溶解于去離子水中。
[0014]步驟(2)中，優(yōu)選將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比5%、8%、20%的比例溶解于去離子水中。
[0015]步驟(3)中，優(yōu)選甘露醇與乙醇的體積比為2: I。
[0016]步驟(3)中，優(yōu)選甘露醇與乙醇的體積比為1:1。
[0017]步驟⑷中，磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣的重量比為0.5-3: I。
[0018]步驟⑷中，優(yōu)選磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣的重量比為1:1。
[0019]步驟⑷中，磷酸四鈣的粒徑為0-20μπι，純度≥99%。
[0020]步驟(4)中，優(yōu)選固液比為0.8g/ml。
[0021]步驟⑷中，優(yōu)選固液比為lg/ml。
[0022]步驟⑷中，優(yōu)選致孔劑的加入量為固相重量的20%。
[0023]步驟⑷中，優(yōu)選致孔劑的加入量為固相重量的25%。
[0024]步驟(4)中，致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為0.5-3: I。
[0025]步驟(4)中，優(yōu)選致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為2: I。
[0026]步驟(4)中，優(yōu)選致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為3: I。
[0027]對磷酸鈣骨水泥的液相進(jìn)行改性，采用殼聚糖的弱酸溶液作為液相.殼聚糖具有良好的生物相容性，溶液的偏酸性可使CPC固相粉末易于溶解，加速水化反應(yīng)的進(jìn)程，縮短凝固時間。
[0028]在雙相磷酸鈣體系CPC的基礎(chǔ)上，開發(fā)新型多孔CPC支架材料。該材料采用可溶性纖維甘露醇及PLGA作為致孔劑，利用其可在體液環(huán)境下溶解的特點(diǎn)與磷酸鈣骨水泥復(fù)合，制備可體內(nèi)降解成孔的磷酸鈣骨水泥支架材料材料。
[0029]本發(fā)明的可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法具有以下技術(shù)效果:
[0030]本發(fā)明的方法制備的多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料具有凝固時間短(9.20±0.5min)，抗壓強(qiáng)度高(33.8±0.5MPa)的優(yōu)點(diǎn)。表面形態(tài)通過掃描電鏡觀察孔間聯(lián)通良好。本發(fā)明可以提高CPC的可塑性和粘彈性，使骨水泥具有可注射性，大大提升骨水泥的應(yīng)用范圍及應(yīng)用舒適度。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1是未添加致孔劑的多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的掃描電鏡圖。
[0032]圖2是實(shí)施例1制備的多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的掃描電鏡圖。。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0034]實(shí)施例1
[0035](I)將二水磷酸氫鈣于120°C下處理12h，冷卻后過篩，然后再放入球磨機(jī)中，加入瑪瑙球和無水乙醇，在球磨機(jī)上分別球磨12h后，在80°C的干燥箱中烘干制得無水磷酸氫鈣；[0036](2)將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比的比例溶解于去離子水中，攪拌溶解，配成溶液，靜置24h，備用；
[0037](3)將甘露醇，置于的乙醇溶液中，加熱攪拌，使之充分溶解，甘露醇與乙醇的體積比為2: 1，乙然后靜置冷卻得重結(jié)晶的甘露醉晶體，將重結(jié)晶后的甘露醇晶體真空抽濾，烘干，分別過50目篩和150目篩，備用；
[0038](4)液相采用步驟(2)配置的溶液，固相是由磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣組成，固液比為0.8g/ml，首先在固相中加入致孔劑，致孔劑的加入量為固相重量的20%，致孔劑由步驟(3)制備的甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成，然后將固液兩相先后加入到小培養(yǎng)皿中，用玻璃棒迅速攪拌l_2min，形成均勻的漿狀物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修復(fù)材料。
[0039]步驟(4)中，致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為2: I。
[0040]實(shí)施例2
[0041](I)將二水磷酸氫鈣于120°C下處理12h，冷卻后過篩，然后再放入球磨機(jī)中，加入瑪瑙球和無水乙醇，在球磨機(jī)上分別球磨12h后，在80°C的干燥箱中烘干制得無水磷酸
氫鈣；
[0042](2)將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比的比例溶解于去離子水中，攪拌溶解，配成溶液，靜置24h，備用；
[0043](3)將甘露醇，置于的乙醇溶液中，加熱攪拌，使之充分溶解，甘露醇與乙醇的體積比為1: 1，乙然后靜置冷卻得重結(jié)晶的甘露醉晶體，將重結(jié)晶后的甘露醇晶體真空抽濾，烘干，分別過50目篩和150目篩，備用；
[0044](4)液相采用步驟(2)配`置的溶液，固相是由磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣組成，固液比為lg/ml，首先在固相中加入致孔劑，致孔劑的加入量為固相重量的25%，致孔劑由步驟(3)制備的甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成，然后將固液兩相先后加入到小培養(yǎng)皿中，用玻璃棒迅速攪拌l_2min，形成均勻的漿狀物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修復(fù)材料。
[0045]步驟(4)中，致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為3: I。
[0046]實(shí)施例3
[0047](I)將二水磷酸氫鈣于120°C下處理12h，冷卻后過篩，然后再放入球磨機(jī)中，加入瑪瑙球和無水乙醇，在球磨機(jī)上分別球磨12h后，在80°C的干燥箱中烘干制得無水磷酸氫鈣；
[0048](2)將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比1%、8%、10%的比例溶解于去離子水中，攪拌溶解，配成溶液，靜置24h，備用；
[0049](3)將甘露醇，置于的乙醇溶液中，加熱攪拌，使之充分溶解，甘露醇與乙醇的體積比為3: 1，乙然后靜置冷卻得重結(jié)晶的甘露醉晶體，將重結(jié)晶后的甘露醇晶體真空抽濾，烘干，分別過50目篩和150目篩，備用；
[0050](4)液相采用步驟(2)配置的溶液，固相是由磷酸四鈣和步驟⑴制備的無
[0051]水磷酸氫鈣組成，固液比為0.5g/ml，首先在固相中加入致孔劑，致孔劑的加入量為固相重量的15%，致孔劑由步驟(3)制備的甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成，然后將固液兩相先后加入到小培養(yǎng)皿中，用玻璃棒迅速攪拌l_2min，[0052]形成均勻的漿狀物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修復(fù)材料。
[0053]步驟(4)中，致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為1:1。
[0054]實(shí)施例4
[0055]分別對甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)的摩爾比在2:1和1:1下，添加不同量的致孔劑制得的多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料進(jìn)行性能測定，結(jié)果如表1和表2所示。
[0056]表1甘露醇/PLGA2: I組
[0057]
【權(quán)利要求】
1.一種可注射多孔磷酸鈣骨修復(fù)材料的制備方法，其特征在于:所述方法的具體步驟如下: (1)將二水磷酸氫鈣于120°C下處理12h，冷卻后過篩，然后再放入球磨機(jī)中，加入瑪瑙球和無水乙醇，在球磨機(jī)上分別球磨12h后，在80°C的干燥箱中烘干制得無水磷酸氫鈣； (2)將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比1-5%、2-8%、10-20%的比例溶解于去離子水中，攪拌溶解，配成溶液，靜置24h，備用； (3)將甘露醇，置于乙醇溶液中，加熱攪拌，使之充分溶解，甘露醇與乙醇的體積比為1-3: 1，乙然后靜置冷卻得重結(jié)晶的甘露醉晶體，將重結(jié)晶后的甘露醇晶體真空抽濾，烘干，分別過50目篩和150目篩，備用； (4)液相采用步驟(2)配置的溶液，固相是由磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣組成，固液比為0.5-lg/ml，首先在固相中加入致孔劑，致孔劑的加入量為固相重量的15-25%，致孔劑由步驟(3)制備的甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成，然后將固液兩相先后加入到小培養(yǎng)皿中，用玻璃棒迅速攪拌l_2min，形成均勻的漿狀物，此混合物初始均有可注射性，凝固后形成多孔骨修復(fù)材料。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，二水磷酸氫鈣為分析純。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，將殼聚糖、檸檬酸、葡萄糖按質(zhì)量百分比3 %、5 %、15 %的比例溶解于去離子水中。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，甘露醇與乙醇的體積比為2: 10
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，磷酸四鈣和步驟(1)制備的無水磷酸氫鈣的重量比為0.5-3: I。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，磷酸四鈣的粒徑為0-20 μ m，純度≥ 99%。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，固液比為0.8g/ml。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，致孔劑的加入量為固相重量的20%。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為0.5-3: I。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，致孔劑中甘露醇和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的摩爾比為2: I。
【文檔編號】A61L27/50GK103816572SQ201410071625
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月3日
【發(fā)明者】張憲, 張亮, 鄭江 申請人:張憲, 張亮, 鄭江