專利名稱：含喹諾酮類藥物的透皮制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，尤其是一種含喹諾酮類藥物的透皮制劑(TransdermalThereapenticSystem，簡(jiǎn)稱TTS)及其制備方法。
本發(fā)明的透皮制劑的有效藥理成分是含喹諾酮類藥物，它具有良好的抗微生物作用，但迄今人們對(duì)其劑型方面的研究仍停留在口服和注射兩方面。這樣，傳統(tǒng)的劑型和給藥方法存在著許多不足，如使用不便、藥物生物利用度不高和使用者不樂意接受等。聯(lián)邦德國拜爾公司在中國的專利CN85109451A申請(qǐng)中，僅提到喹諾酮類藥物的堿性制劑的配制方法以及該堿性制劑在肌肉注射、靜脈輸注或口服給藥的應(yīng)用，其范圍仍不廣，給藥方式仍局限于老框框。
本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、成本低，能提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)療效，具有良好的穩(wěn)定性，臨床使用方便的含喹諾酮類藥物的透皮制劑及其制備方法。
本發(fā)明涉及制備如下通式(A)或(B)的含喹諾酮類藥物的TTS
式中X表示N、C-H或C-F，Y表示O或CH2，R1表示氫、甲基、乙基或β-羥乙基，R2表示環(huán)丙基、2-氟代乙基或乙基，R3表示氫或甲基。其特征在于，它們是由含有式(A)或式(B)的化合物與酸性或堿性物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)生成的鹽類、皮膚滲透促進(jìn)劑以及其他必要的輔料，如皮膚滲透協(xié)同劑、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、金屬離子絡(luò)合劑、稀釋劑、賦形劑等共同組成的TTS。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的取主藥喹諾酮類(系列)藥物0.05～35%(按w/v)與0.05～10%(按w/v或v/v)的堿類或酸類物質(zhì)混合后加適量蒸餾水，徐徐攪拌直至溶解。也可先把堿類或酸類物質(zhì)稀釋成一定濃度的水溶液，然后緩慢加入喹諾酮類藥物，邊加邊攪拌直至其完全溶解?；蛘?，先用適量蒸餾水把喹諾酮類藥物調(diào)成糊狀懸液，再緩緩加入酸類或堿類物質(zhì)。，停攪拌直至主藥充分、完全溶解。主藥溶解后，加入0.5～60%(按v/v)的皮膚滲透促進(jìn)劑、2～20%(按v/v)的皮膚滲透協(xié)同劑，0.5～5%(按w/v或v/v)的表面活性劑，補(bǔ)充適量蒸餾水，徐徐攪拌直至全部物質(zhì)完全溶解為止?；蛘?，上述所需的全部物質(zhì)(主藥、酸或堿、皮膚滲透促進(jìn)劑和表面活性劑)混合后，加入適量蒸餾水，緩慢攪拌直至全部物質(zhì)完全溶解也可。這樣制得的透明膠體溶液，作為配制該藥TTS的基液。
根據(jù)欲制備的含喹諾酮類藥物的TTS劑型不同，比如貼劑(膠布)、糊劑、膏劑、液劑或乳劑等，選擇不同的助劑或輔料(賦形劑)，視情況和要求按0.1～10%(按w/v)加入，拌勻或再加工(如必要，例如上貼、乳化等)、分裝或包裝即可得含喹諾酮類藥物的TTS成品。
根據(jù)本發(fā)明，主藥喹諾酮類藥物可為前述結(jié)構(gòu)通式(A)或(B)中的任一種，如臨床需要也可為前述結(jié)構(gòu)通式(A)或(B)中的任兩種或兩種以上組成的混合物。特別列出如下有效化合物，以便更具體地說明氟哌酸、甲氟哌酸、環(huán)丙氟哌酸、氟嗪酸、氟啶酸、氨氟酸、多氟哌酸、特氟哌酸、雙氟哌酸、羅氟酸、煙酸氟哌酸等，其較佳適用濃度(按w/v)為2～6%。
按照本發(fā)明，通式(A)或(B)中的化合物，是以其與酸或堿生成的鹽類之形式存在，這些酸或堿，可以是有機(jī)酸、堿，也可以是無機(jī)酸、堿。例如，常用的酸有有機(jī)酸-乙酸、乳酸、酸性氨基酸等;無機(jī)酸-鹽酸、硫酸、磷酸等;常用的堿有有機(jī)堿-胺類如三乙醇胺、堿性氨基酸等;無機(jī)堿-燒堿、KOH、Ca(OH)2等。酸或堿的加入量，最適濃度比例(按w/v)0.5～5%。酸或堿可以超微量，但以該TTS基液PH值為5.0～6.5(選用酸類物質(zhì)時(shí))或PH值為8.0～9.5(選用堿類物質(zhì)時(shí))為宜。
根據(jù)本發(fā)明，皮膚滲透促進(jìn)劑可選用月桂氮卓酮(AZone)、二甲基亞砜(DMSO)、尿素、萜稀類如桉葉油素、油酸及其鹽、二甲基硅油、二甲基酰胺類如二甲基甲酰胺(DMF)等。AZone加入量(按v/v)為0.1～10%，常用量為0.5～4%，最佳量為1～2%。DMSO和DMF常加入量(按v/v)為40～60%，最適加入量為50～55%。根據(jù)本發(fā)明，皮膚滲透協(xié)同劑可選用乙醇、丙二醇等，加入量為(按v/v)2～20%，最佳5～10%。根據(jù)本發(fā)明，表面活性劑可選用非離子活性劑如Tween類系列物質(zhì)、兩性活性劑如十二烷基硫酸酯三乙醇胺、陰離子活性劑如十二烷基硫酸鈉和陽離子活性劑如十二烷基氯化吡啶等。類型不同，加入量的比例也異。一般地，選取Tween類時(shí)，常加入量0.5～6%，最佳2～4%。根據(jù)本發(fā)明，若制備該類藥的TTS的劑型不同，選取的賦形劑也不同。一般常用的賦形劑有醋酸-醋酸乙烯聚合物、聚乙烯醇、硫酸化環(huán)糊精、鯨蠟、羊毛脂、纖維素衍生物(如CMC-Na)、凡士林等。所需濃度比例為0.5～10%。
根據(jù)本發(fā)明，為了使該類藥的TTS具有良好的穩(wěn)定性，以利更長(zhǎng)時(shí)間保存，還可加入一定量的抗氧化劑(如焦亞硫酸鈉、VC等)、金屬離子絡(luò)合劑(如乙二胺四乙酸二鈉)、防腐劑(如酚類)等輔助成份，這些穩(wěn)定劑的加入量防腐劑0.01～0.25%、抗氧化劑0.05～0.3%、金屬離子絡(luò)合劑0.01～0.05%。
按本發(fā)明制得的含喹諾酮類藥物的TTS是一種新穎的系列劑型，它經(jīng)皮給藥、透皮吸收，可直接涂、搽、敷、貼在患者或患畜的皮膚上，臨床使用十分方便;可減輕或避免用者痛苦或麻煩，還可隨時(shí)自行中斷或恢復(fù)治療;提高藥物的生物利用度，避免肝臟首過效應(yīng)及胃腸道干擾;維持恒定血藥濃度，增強(qiáng)療效;延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)和總劑量;喹諾酮類藥物的TTS，比其堿性制劑或酸性制劑的水溶液體系中的任一種都更具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明能廣泛地用于治療由多種病原菌引起的感染性疾患，對(duì)于人類醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，都同樣完全適用。對(duì)呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)、細(xì)菌性腸道感染有高效;在獸醫(yī)臨床上，對(duì)仔豬大腸桿菌病(仔豬黃白痢，腸炎腹瀉)，農(nóng)畜出敗、鏈球菌病、丹毒等療效十分顯著。
實(shí)施例1
取主藥氟哌酸2g，加入1NNaOH6ml，加適量蒸餾水，調(diào)勻。加入AZon2ml、Tween-802.5ml。充分?jǐn)嚢柚敝练咚崛咳芙庵频没骸Ａ韨湟蝗萜?，加入亞硫酸鈉0.1g、苯酚0.05ml、乙二胺四乙酸二鈉0.03g，用適量蒸餾水溶解完全后，與基液混合，邊混邊不停攪拌，并補(bǔ)足蒸餾水至總量100ml，繼續(xù)攪拌片刻，得一透明膠體溶液即為氟哌酸透皮劑成品。
實(shí)施例2取環(huán)丙氟哌酸1g，加乙酸7ml溶解完全后，加入適量蒸餾水繼續(xù)攪拌均勻。取AZone1.5ml、Tween-802ml置另一容器，加適量蒸餾水調(diào)勻后，與環(huán)丙氟哌酸的乙酸鹽溶液混勻即得基液。另取一容器，用適量溫?zé)嵴麴s水稀釋5g乙酸-乙酸乙烯聚合物乳膏，備用。又另取一容器，稱取焦亞硫酸鈉0.1g、苯酚0.08ml和乙二胺四乙酸二鈉0.03g，三者混合用適量蒸餾水溶解完后，加入到基液中并攪拌均勻，然后加入到乙酸一乙酸乙烯溶液中，補(bǔ)足蒸餾水至總量100ml攪拌均勻，包裝即可。
權(quán)利要求
1.一種含結(jié)構(gòu)通式(A)或(B)的喹諾酮類藥物的透皮制劑(TransdermalThereapenticSystem，簡(jiǎn)稱TTS)及其制備方法
式中X表示N、C-H或C-F，Y表示O或CH2，R1表示氫、甲基、乙基或β-羥乙基，R2表示環(huán)丙基、2-氟代乙基或乙基，R3表示氫或甲基。其特征在于a、將含有通式(A)或(B)的化合物0.05～35%(按w/v)與0.05～10%(按w/v或v/v)的堿類或酸類物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)生成的鹽類水溶液，再與0.5～60%(按v/v)的皮膚滲透促進(jìn)劑、2～20%(按v/v)的皮膚滲透協(xié)同劑、0.5～5%(按w/v或v/v)的表面活性劑充分混合、拌勻，得透明膠體狀含喹諾酮類藥物TTS的基液，其PH值為5.0～6.5(選用酸類物質(zhì)，或PH值為8.0～9.5(選用堿類物質(zhì))；b、取抗氧化劑0.05～0.3%、防腐劑0.01～0.25%和金屬離子絡(luò)合劑0.01～0.05%溶解于蒸餾水中；c、將a、b液充分混勻，即得含喹諾酮類藥物的TTS溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的含喹諾酮類TTS藥物的制備方法，其特征在于主藥喹諾酮類藥物為氟哌酸、甲氟哌酸、環(huán)丙氟哌酸、煙酸氟哌酸、氟嗪酸、氟啶酸、氨氟酸等;酸或堿類物質(zhì)可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸，有機(jī)堿或無機(jī)堿。
3.如權(quán)利要求1所述的含喹諾酮類TTS藥物的制備方法，其特征在于皮膚滲透促進(jìn)劑可選用月桂氮卓酮、二甲基亞砜、尿素、二甲基硅油、萜稀類及二甲基酰胺類等;皮膚滲透協(xié)同劑可選用乙醇、丙二醇等;表面活性劑可選用非離子活性劑，兩性活性劑，陰、陽離子活性劑等;抗氧化劑可選用焦亞硫酸鈉、VC等;金屬離子絡(luò)合劑可選用乙二胺四乙酸二鈉等;防腐劑可選用酚類等。
4.如權(quán)利要求1所述的含喹諾酮類TTS藥物的制備方法，其特征在于選用的皮膚滲透促進(jìn)劑AZone一般濃度(按v/v)為0.1～10%，DMSO一般濃度(按v/v)為40～60%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含喹諾酮類藥物的透皮制劑及其制備方法，是由喹諾酮類藥物與酸性或堿性物質(zhì)起反應(yīng)生成的鹽類與皮膚滲透促進(jìn)劑等輔料制成。它經(jīng)皮給藥、透皮吸收，可直接涂擦敷貼患者或患畜皮膚上，臨床使用十分方便，可提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)療效，減少用量，且工藝簡(jiǎn)單、成本低，穩(wěn)定性好，能廣泛地用于治療由多種病原菌引起的感染性疾患，既適用于人類醫(yī)學(xué)又適用于獸醫(yī)學(xué)。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1081103SQ92110768
公開日1994年1月26日 申請(qǐng)日期1992年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月19日
發(fā)明者蔣明威, 唐宏生, 曾永保 申請(qǐng)人:蔣明威, 唐宏生, 曾永保