專利名稱：螺旋霉素新的治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素的新的治療應(yīng)用。
視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素，對(duì)于用于防止或治療由幽門螺桿菌Helicobacter pylori引起的胃腸道疾病的藥物的制備可能是有效的。
每年都診斷出許多消化性潰瘍病例。通常是用抗?jié)儎┲委熯@些潰瘍，抗?jié)儎├缬锌笻2、鉍衍生物或質(zhì)子泵抑制劑。但是這涉及到長期治療，這種治療費(fèi)用很高，難以被病人接受，還觀察到許多病人初愈后復(fù)發(fā)。
在1982年首次由胃粘膜分離的幽門螺桿菌認(rèn)為是造成胃病的原因，這些胃病如胃炎、消化性潰瘍，視具體情況而定也是造成胃癌的原因。幽門螺桿菌的根除大大改變了潰瘍病的重要性。不僅潰瘍病快速消失(約90％)，而且復(fù)發(fā)的情況幾乎完全沒有。
在EP206625、EP282131、WO92/04898和WO93/21920專利申請(qǐng)中已經(jīng)談到使用包括抗細(xì)菌劑和抗?jié)儎┑慕M合物根除幽門螺桿菌的治療。
但是，許多刊物都報(bào)道了20％至40％以上的病人出現(xiàn)不耐受性的癥狀，大部分時(shí)候是惡心和腹泄，但也有腹部疼痛。這些副作用的原因在于臨床上實(shí)際使用的產(chǎn)品性質(zhì)、應(yīng)該服高劑量藥物和治療的期限。
另外，大多數(shù)有效治療包括服用3種藥物，這難以被病人接受。這樣，醫(yī)師對(duì)治療效能、副作用的限制和病人對(duì)這種藥療法的不太好接受的情況之間要進(jìn)行困難的選擇。
螺旋霉素是一種從Stremptomyces ambofaciens分離的熟知的抗細(xì)菌劑US2943023，US2978380和US3011947。
2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇是一種同樣知道的(US2994061)，具有殺寄生蟲和抗細(xì)菌作用的硝基咪唑衍生物。以商品名Rodogyl銷售的螺旋霉素/2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇締合物以其對(duì)口腔牙齒菌叢的厭氧病菌的作用而被人們所了解。
但是，螺旋霉素或它與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇締合物的活性，沒有讓人想象在臨床上能夠觀察到對(duì)難以根除病菌如幽門螺桿菌的作用，對(duì)于這樣的病菌，通常必需使用人們已知結(jié)果的，效能強(qiáng)得多的抗細(xì)菌劑。
現(xiàn)在已表明，可以通過采用螺旋霉素或螺旋霉素/2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇締合物來根除幽門螺桿菌，并且與其他治療相比，副作用的比率明顯地降低。
在服抗?jié)儎┲?、之后或同時(shí)服螺旋霉素或螺旋霉素/2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇締合物。
抗?jié)儎o差別地選自抗酸劑、抗H2和質(zhì)子泵抑制劑。
抗酸劑具體可以是鉍衍生物或氫氧化鋁和氫氧化鎂的化合物，如leMaalox。
抗H2可以例如是雷尼替丁、甲氰咪胍、法莫替丁……。
質(zhì)子泵抑制劑可以例如是奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托帕唑……。
更特別優(yōu)選的螺旋霉素/2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇締合物中有Rodogyl(750000U.I.堿性螺旋霉素/125mg2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇締合物)的締合物。這種現(xiàn)有的締合物還能夠在治療過程中僅增加單獨(dú)一種抗細(xì)菌特效性。
其活性是通過對(duì)患消化性潰瘍的病人治療10天得到證實(shí)。
根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有25個(gè)患消化性潰瘍的病人包括證實(shí)患有輕度十二指腸潰瘍或胃潰瘍的18-80歲男人和女人，這些胃病是采用高性能的內(nèi)窺鏡檢查，和在治療之前采用活組織檢查法取組織經(jīng)過脲酶陽性試驗(yàn)確診的[G.Nysaeter，K.Berstad及其同事，Tidsskr NorLaegeforen，112，2397-9(1992)].
排除服這些藥物中的一種藥物能出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)危險(xiǎn)的病人，懷孕婦女或未避孕的婦女，有改變?cè)囼?yàn)說明危險(xiǎn)的患其他胃腸道病的病人，以及研究中包括在內(nèi)時(shí)服其他抗?jié)兯幍牟∪?，或?yàn)榱烁拈T螺桿菌預(yù)先治療之后初愈復(fù)發(fā)的病人。治療每天服螺旋霉素(Rovamycine)1500000U.I.和150mg呈濃度1.5％溶液形式的堿式硝酸鉍(10ml)2，4次(即總共6百萬U.I.螺旋霉素，和600mg堿式硝酸鉍)。每天服400mg2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇(Flagyl)3次。同樣的治療進(jìn)行10天，用餐時(shí)服螺旋霉素和2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇，用餐之間服鉍。在隨后的這些星期里，病人不接受任何其他抗?jié)兯幬锏闹委煛?br> 要給每個(gè)病人制作副作用調(diào)查表。這種調(diào)查表與以前研究根除幽門螺桿菌時(shí)制作的調(diào)查表相同[K.Berstad及其同事，Is there a place for antacidsin treatment of Helicobac-ter pylori infection？，Scand.J.Gastroenterol.，27，1006-1010(1992)]。將副作用分成“輕”(不限制每天通常的活動(dòng))，“中等”(每天的活動(dòng)限制在一定的范圍內(nèi))，和“重”(使每天的活動(dòng)不能夠進(jìn)行)。
幽門螺桿菌的根除和潰瘍?nèi)谕Ｖ怪委熀?星期進(jìn)行呼吸試驗(yàn)和新的內(nèi)窺鏡檢查。在檢查到潰瘍的情況下，認(rèn)為這種治療是失敗的，病人接受常規(guī)治療。進(jìn)行用活組織檢查法取出的組織的脲酶試驗(yàn)和14C-脲呼吸試驗(yàn)[K.Berstad及其同事，Biometric evaluation of gastric urease activity in man，Scand.J.Gastroenterol.，977-83(1992)]。
結(jié)果2個(gè)被拒絕接受的病人排除這種研究之外，一個(gè)病人繼續(xù)治療直到最后，另一個(gè)接受試驗(yàn)。下面的結(jié)果涉及23個(gè)其他的病人。
有7個(gè)婦女和16個(gè)男人，平均年齡53.9歲(從31到81歲)，這些病人生病平均18.7年，即根據(jù)這種情況從1年到40年。其中19人在以前已經(jīng)采用內(nèi)窺鏡檢查證實(shí)患消化性潰瘍病。5人在以前已經(jīng)對(duì)潰瘍進(jìn)行了手術(shù)。5人在以前因消化性潰瘍伴隨出血而送進(jìn)醫(yī)院。
在包括的人中，10人患明顯的十二指腸潰瘍，7人患胃潰瘍和1人患幽門潰瘍。5人患十二指腸炎或胃炎，但還有治愈的潰瘍。這后5個(gè)人用抗-H2進(jìn)行間斷治療。所有病人都有消化性癥狀，用活組織檢查法取出的組織的脲酶試驗(yàn)為陽性。
潰瘍的愈合治療4星期后，23個(gè)病人中21個(gè)不再有潰瘍了。愈合率是91.3％(置信范圍72.0-98.9％)。
幽門螺桿菌的根除得到20個(gè)病人的14C-脲呼吸試驗(yàn)為陰性，表明幽門螺桿菌的根除。根除率為87.0％(置信范圍為66.4-97.2％)。除了一個(gè)病人外，觀察到其他病人的脲酶試驗(yàn)和呼吸試驗(yàn)非常吻合。
副作用在接受治療直至最后的病人中，4人有惡心，16人腹泄，4人腹痛。不過總體上來看，將副作用程度屬于“輕”，即不影響每天的正?；顒?dòng)，副作用被認(rèn)為是“重”的僅有的2個(gè)病人除外。
這樣，達(dá)到幽門螺桿菌的根除率和潰瘍治愈率與更好治療的治愈率相近是可能的，但治療時(shí)間比已知的某些治療更短，特別是副作用大大降低，因?yàn)?4人中僅2人有影響其每天正常活動(dòng)的副作用。(在類似的研究中，服其他抗細(xì)菌劑，觀察到41.5％病人有中度到重度的腹泄，這個(gè)百分比要比23人中有1人的高得多，即本研究中為4.4％。
本發(fā)明還涉及含有視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素的藥物組合物，這些組合物用于防止或治療由幽門螺桿菌引起的胃腸道疾病。
作為口服用的組合物，可以使用壓片劑、膠囊、丸劑、凍干制劑粉或小丸劑。這些組合物可以含有一種或多種純的活性成分，或含有可能與一種或多種稀釋劑、潤滑劑、藥學(xué)上可接受的相容的添加劑配合的一種或多種活性成分。
作為實(shí)例，這些組合物可以含有如淀粉、糊精、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、水合氧化鋁、水合二氧化硅、磷酸二鈣、硬脂酸鎂、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、檸檬酸……。
該藥物依據(jù)治療主體使用一定的劑量。更特別地，每天的劑量可以是2-3次服0.75-10個(gè)百萬U.I.螺旋霉素，視具體情況而定配合服125-1500mg2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇。
在防止或治療由幽門螺桿菌引起的胃腸道疾病的任何情況下都可使用本發(fā)明的組合物。具體是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道潰瘍、胃炎、幽門前潰瘍、非潰瘍的消化不良、胃癌。
權(quán)利要求
1.視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素應(yīng)用于防止或治療由幽門螺桿菌引起的胃腸道疾病藥物的制備。
2.視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素應(yīng)用于防止或治療由幽門螺桿菌引起的胃腸道疾病藥物的制備，所述的治療是在服抗?jié)儎┲?、之后或同時(shí)進(jìn)行。
3.適用于權(quán)利要求1或2所述應(yīng)用的含有視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，它含有抗?jié)儎┖鸵暰唧w情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物。其特征在于抗?jié)儎┻x自抗酸劑、抗H2和質(zhì)子泵抑制劑。
全文摘要
視具體情況而定與2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇配合的螺旋霉素應(yīng)用于防止或治療由幽門螺桿菌引起的胃腸道疾病藥物的制備。
文檔編號(hào)A61K33/24GK1147204SQ9519278
公開日1997年4月9日 申請(qǐng)日期1995年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月25日
發(fā)明者E·T·夫爾芳格, S·E·拉爾森 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司