一種抗血栓組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別涉及一種抗血栓組合物。
【背景技術】
[0002] 隨著人們生活水平的提高，飲食結構中肉食的比例也越來越大。隨之而來的得富 貴病的人也越來越多。心腦血管疾病是當今世界上威脅人類身體健康的最嚴重疾病，其發(fā) 病率已超過腫瘤而躍居第一。血栓病是由于血栓引起的血管狹窄與閉塞，使主要臟器缺血 和梗塞而引發(fā)機能障礙的各種疾病，屬于心腦血管疾病。血小板聚集血栓形成中具有關鍵 的作用，血小板聚集引起血栓形成是心腦血管疾病發(fā)生的重要原因。目前市場上常用的的 抗血栓藥物有阿司匹林、吲哚布芬、噻氯匹定、氯吡格雷等。
[0003]達比加群酯（DabigatranEtexilate)，化學名為β-丙氨酸，N-[[2-[[[4_[[[(己 氧基）羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]-N-2-嘧啶-乙酯甲磺酸鹽，結構式如下所示。其為口服抗凝藥物，是凝血酶抑制劑 (DTIs)，用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。由德國BoehringerIngelheim 研發(fā)，于2008年在歐洲上市。達比加群酯經(jīng)口服給藥后從消化器官吸收、酯酶分解成活性 代謝物的達比加群而起作用。它可以直接而且選擇性抑制凝血酶，從而發(fā)揮抗凝、抗血栓的 作用。
[0004] 普拉格雷（Prasugrel)，化學名為2-[2-(乙酰氧基）-6, 7-二氫噻吩并[[3, 2-C] P比啶_5(4H)_基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）乙酮，結構式如下所不。日本Sankyo公司和 美國EliLilly公司共同開發(fā)，并于2009年2月23日獲歐盟批準上市，應用于治療動脈粥 樣硬化和急性冠狀動脈綜合征。其為一新的口服有效噻吩并吡啶類藥物。與氯吡格雷一 樣，普拉格雷也是一個無活性的前體藥物，需經(jīng)細胞色素P450酶系代謝轉化至活性代謝物 后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受體。普拉格雷的療效優(yōu)于氯吡格雷。
[0006] 氯吡格雷在使用過程中會產(chǎn)生氯吡格雷抵抗，即盡管部分患者長期服用常規(guī)劑量 的氯吡格雷，但臨床上仍不能有效防止血栓事件的發(fā)生，而且血小板功能檢測證實血小板 聚集不能被有效抑制。

【發(fā)明內容】

[0007] 針對上述技術問題，本發(fā)明提供一種抗血栓組合物。本發(fā)明的抗血栓組合物包含 有效劑量為〇. 5-5mg的ADP受體拮抗劑和有效劑量為30-70mg的達比加群酯，這兩種成分 均以游離狀態(tài)或藥學上可接受的鹽的形式存在。
[0008] 進一步地，所述抗血栓組合物中的ADP受體拮抗劑的有效劑量為1~4mg，達比加 群酯的有效劑量為40~60mg。
[0009] 更進一步地，所述抗血栓組合物中的所述ADP受體拮抗劑的有效劑量為2mg，達比 加群酯的有效劑量為50mg。
[0010] 具體地，所述ADP受體拮抗劑為普拉格雷。
[0011] 本發(fā)明的抗血栓組合物由達比加群酯和普拉格雷以及至少一種藥學上可接受的 載體組成。具體地，所述的抗血栓組合物為口服制劑。
[0012] 本發(fā)明的抗血栓組合物在制備用于治療和預防因血小板凝集誘導的疾病的藥物 中的應用。具體地，所述因血小板凝集誘導的疾病包括腦卒中、急性冠脈綜合征、介入治療 術及并發(fā)癥、外周血管栓塞性相關的疾病。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，所述"藥學上可接受的鹽"可以為：鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸 鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸 檬酸鹽、氫溴酸鹽或月桂基磺酸鹽。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，所述"口服制劑"為膠囊劑或片劑。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，所述"藥學上可接受的載體"為賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和成 膜材料、著色劑、芳香劑和甜味劑。
[0016] 其中賦形劑可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素（MCC)、甘露 醇、二水合硫酸鈣、磷酸氫鈣或藥用碳酸鈣。粘合劑可以是蒸餾水、乙醇、淀粉漿、羥丙甲基 纖維素（HPMC)、聚維酮（PVP)、羥丙基纖維素（HPC)、甲基纖維素（MC)、乙基纖維素（EC)、 羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)、5%~20%的明膠溶液、10%~25%的阿拉伯膠溶液或50%~ 70%的蔗糖溶液。崩解劑可以是干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素 (L-HPC)、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉和枸櫞酸或酒石酸、表面活性劑如吐溫-80、溴化十六 烷基三甲銨、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉等、交聯(lián)聚維酮（PVPP)或交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉（CCNa)。潤滑劑可以是水不溶性的硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、高熔點錯、硬脂酸、微 粉硅膠和水溶性的聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂。
[0017] 本發(fā)明的抗血栓組合物采用不同作用靶點的藥物聯(lián)合組方，采用比氯吡格雷效果 更好的普拉格雷從根本上避免了氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的產(chǎn)生，可以作為氯吡格雷抵抗患者的 又一用藥選擇。難能可貴的是，普拉格雷和達比加群酯的聯(lián)合應用的效果要好于單個藥物， 并且同時減少了單個藥物的用量，將普拉格雷易出血的傾向降至更低。達比加群酯起效快， 而普拉格雷更為長效，兩者聯(lián)合應用相得益彰，一日一次的用量可以提高患者的依從性。
[0018] 為了更好地理解和實施，下面詳細說明本發(fā)明。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1普柃格雷和汰比加群醅的藥物相容件實驗
[0020] 將普拉格雷和達比加群酯這兩種藥物準備和貯存于2種不同的溫度濕度環(huán)境下， 即25°C/10%RH和30°C/60%RH。將藥物分為混合組和未混合組作對照，分別置于這兩 種溫度下。樣品在第1天、第3天、第7天、第14天、第30天進行性狀和化學穩(wěn)定性（HPLC 法）的評價。結果如表1所示?；旌辖M普拉格雷含量為98. 3%-101. 5%，達比加群酯含量 為98. 4% -102. 5%。觀察中混合組和對照組在物理形狀和HPLC法分析上無明顯差別，說 明這兩種藥物的組合物混合后，二者的物理性和化學性仍具有很好的相容性。
[0021] 〈表 1>
[0022]
[0023]實施例2含有普柃格雷0. 5mg和汰比加群醅70mg的復方片劑
[0024] 1)處方：
[0025]
[002