6] 2)制備方法：直接壓片法
[0027] 將處方量普拉格雷與5g乳糖混合均勻，所得粉末再與處方量的達(dá)比加群酯混合 均勻，再加入剩余量的乳糖、處方量的微晶纖維素和滑石粉，混合均勻后用12_沖直接壓 片，即得。
[0028]每;丨3 才立本各胃lmg 匕加君_酯60mg白勺H戶齊Π
[0029] 1)處方：
[0030]
[0031] 2)制備方法：干法制粒壓片法
[0032] 將主藥和輔料分別過(guò)80目篩，將處方量普拉格雷與10g預(yù)膠化淀粉混合均勻，所 得粉末再與處方量的達(dá)比加群酯混合均勻，再加入剩余量的預(yù)膠化淀粉、處方量的微晶纖 維素和交聯(lián)聚維酮，混合均勻后用20目篩干法制粒，加入滑石粉，總混顆粒經(jīng)含量測(cè)定合 格后，將干顆粒用12_沖壓片，即得。
[0033] 實(shí)施例4含有普柃格雷5mg和汰比加群醅30mg的復(fù)方片劑
[0034] 1)處方：
[0035]
[0037] 2)制備方法：濕法制粒壓片法
[0038] 將處方量普拉格雷與20g淀粉混合均勻，所得粉末再與處方量的達(dá)比加群酯混合 均勻，再加入剩余量的淀粉、處方量的羥丙甲基纖維素和羧甲基淀粉鈉，混合均勻，加適量 水制粒，所得顆粒在65°C下充分干燥，過(guò)篩整粒后與處方量的滑石粉混合均勻，總混顆粒經(jīng) 含量測(cè)定合格后，將干顆粒用12mm沖壓片，即得。
[0039] 實(shí)施例5含有普柃格雷2mg和汰比加群醅50mg的復(fù)方膠囊劑
[0040] 1)處方：
[0041]
[0042] 2)制備方法：
[0043] 將處方量普拉格雷與10g糊精混合均勻，所得粉末再與處方量的達(dá)比加群酯混合 均勻，再加入剩余量的糊精和處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，加70%乙醇制粒，所 得顆粒在65°C下充分干燥，過(guò)篩整粒，經(jīng)含量測(cè)定合格后裝膠囊，即得。
[0044] 實(shí)施例5含有普柃格雷4mg和汰比加群醅40mg的復(fù)方軟膠囊劑
[0045] 1)處方：
[0046]
[0047] 2)制備方法：
[0048] 處方量的普拉格雷和達(dá)比加群酯混合均勻后加入處方量的大豆油和吐溫-80,混 合均勻后上壓模機(jī)壓制軟膠囊，即得。
[0049] 實(shí)施例6體外血栓含量測(cè)宙
[0050] 將40只正常大白鼠隨機(jī)分4組，分別灌胃給予生理鹽水、普拉格雷（4mg/kg)、達(dá)比 加群酯（l〇〇mg/kg)、普拉格雷+達(dá)比加群酯（2mg/kg+50mg/kg)，每天一次，連續(xù)給藥20天 后最后一次給藥后一小時(shí)，稱重，麻醉，仰臥位固定，分離雙側(cè)頸動(dòng)、靜脈，取穿有絲線的聚 乙烯管，注滿肝素生理鹽水，將聚乙烯管的一端插入左側(cè)頸靜脈，再將管的另一端插入右側(cè) 頸動(dòng)脈，造成動(dòng)靜脈旁路，開(kāi)放血流15分鐘，取出聚乙烯管，抽出含血栓的絲線，按編號(hào)置 于培養(yǎng)皿中，稱量血栓濕重，減去絲線重量即得血栓重量，結(jié)果見(jiàn)表2。
[0051] 〈表2>
[0053^^:與普拉格雷組和達(dá)比加群酯組比，p〈0.
05, * :與生理鹽水組比，p〈0. 05^
[0054] 實(shí)施例7血小板凝集率測(cè)宙
[0055] 將40只正常大白鼠隨機(jī)分4組，按實(shí)施例6的方法連續(xù)給藥20天后頸動(dòng)脈采 血3. 5~4.OmL，置于含有0. 4~0. 5mL的3. 8%枸橡酸鈉的離心管中，以1000r/min離心 5min，取其上清液即富含血小板血漿（PRP)，在PRP中加誘導(dǎo)劑ADP10μL(162μmol/L)，用 血小板聚集儀測(cè)定血小板聚集率。結(jié)果見(jiàn)表3.
[0056] 〈表 2>
[0057]
[0058] # :與普拉格雷組和達(dá)比加群酯組比，p〈0. 05, * :與生理鹽水組比，p〈0. 05
[0059] 本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施方式，如果對(duì)本發(fā)明的各種改動(dòng)或變形不脫離本發(fā)明 的精神和范圍，倘若這些改動(dòng)和變形屬于本發(fā)明的權(quán)利要求和等同技術(shù)范圍之內(nèi)，則本發(fā) 明也意圖包含這些改動(dòng)和變形。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗血栓組合物，其特征在于：它包含有效劑量為0. 5-5mg的ADP受體拮抗劑和 有效劑量為30-70mg的達(dá)比加群酯，這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學(xué)上可接受的鹽的形式 存在。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述ADP受體拮抗劑的有效劑 量為1~4mg，達(dá)比加群酯的有效劑量為40~60mg。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述ADP受體拮抗劑的有效劑 量為2mg，達(dá)比加群酯的有效劑量為50mg。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述ADP受體拮 抗劑為普拉格雷。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述的抗血栓組合物由達(dá)比加 群酯和普拉格雷以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述的抗血栓組合物為口服制 劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述的抗血栓組合物在制備用 于治療和預(yù)防因血小板凝集誘導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗血栓組合物，其特征在于：所述因血小板凝集誘導(dǎo)的疾病 包括腦卒中、急性冠脈綜合征、介入治療術(shù)及并發(fā)癥、外周血管栓塞性相關(guān)的疾病。
【專利摘要】一種抗血栓組合物，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，包含有效劑量為0.5-5mg的ADP受體拮抗劑和有效劑量為30-70mg的達(dá)比加群酯，這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。本發(fā)明的抗血栓組合物由達(dá)比加群酯和普拉格雷以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明的抗血栓組合物在制備用于治療和預(yù)防因血小板凝集誘導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的抗血栓組合物采用不同作用靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合組方，采用比氯吡格雷效果更好的普拉格雷從根本上避免了氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的產(chǎn)生。并且同時(shí)減少了單個(gè)藥物的用量，將兩者聯(lián)合應(yīng)用相得益彰。
【IPC分類】A61K31/4439, A61P9/10, A61K31/4365, A61P7/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105250286
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510783061
【發(fā)明人】譚惠娟
【申請(qǐng)人】譚惠娟
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2015年11月13日