-2000mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量 為1000-2000mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為1500-2000mg/日。
[0185] 0-3脂肪酸、W-6脂肪酸或另外的EPA的每種劑量代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施 方案。
[0186] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中包含的尿巧的劑量在IO-SOOmg/日 之間（包括端值）。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為20-500mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑 量為30-500mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為50-500mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述 劑量為IOO-SOOmg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為150-500mg/日。在另一實(shí)施方案中， 所述劑量為200-500mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為300-500mg/日。在另一實(shí)施方案 中，尿巧的劑量在10-400mg/日之間。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為20-400mg/日。在另一 實(shí)施方案中，所述劑量為30-400mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為50-400mg/日。在另 一實(shí)施方案中，所述劑量為100-400mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為150-400mg/日。 在另一實(shí)施方案中，所述劑量為200-400mg/日。在另一實(shí)施方案中，尿巧的劑量在10-300mg/日之間。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為20-300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量 為30-300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為50-300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑 量為100-300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為150-300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所 述劑量為200-300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約50mg/日。在另一實(shí)施方案中，所 述劑量為約70mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約IOOmg/日。在另一實(shí)施方案中，所述 劑量為約150mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約200mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述 劑量為約300mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約400mg/日。在另一實(shí)施方案中，所述 劑量為約500mg/日。
[0187]每種尿巧劑量代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[018引在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中包含的膽堿的劑量在IOOmg-IOg/日 之間（包括端值）。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為lg-3g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為 150mg-8g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為200mg-6g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為 300mg-5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為400mg-4.5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為 500mg-4g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為600mg-4g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為 800mg-3.5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為1.2g-3g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為 1.5g-2.5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約0.5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約 0.7g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約Ig。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約1.2g。在另一 實(shí)施方案中，所述劑量為約1.5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約2g。在另一實(shí)施方案中， 所述劑量為約2.5g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為約3g。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為 約4g。上述劑量中的每種均是膽堿等價(jià)物的量;因此，膽堿化合物(如:氯化膽堿或酒石酸膽 堿)的實(shí)際劑量將相應(yīng)地更高。
[0189] 每種膽堿劑量代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[0190] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被長(zhǎng)期給藥。在另一實(shí)施方案中，"長(zhǎng)期"是指 給藥至少1周。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指給藥至少2周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期 限為至少10天。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少3周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限 為至少4周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少5周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為 至少6周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少2個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為 至少3個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少4個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限 為至少6個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少6個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期 限為至少1年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少2年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限 為至少3年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為至少5年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為 至少10年。
[0191] 在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為1周。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指給藥2周。 在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為10天。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為3周。在另一實(shí)施 方案中，該時(shí)間期限為4周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為5周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí) 間期限為6周。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為2個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為3 個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為4個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為6個(gè)月。在 另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為6個(gè)月。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為1年。在另一實(shí)施 方案中，該時(shí)間期限為2年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為3年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí) 間期限為5年。在另一實(shí)施方案中，該時(shí)間期限為10年。
[0192] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的多不飽和脂肪酸成分的給藥持續(xù)上述時(shí)間期 限之一。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的《-3成分的給藥持續(xù)上述時(shí)間期限之一。在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的《-6成分的給藥持續(xù)上述時(shí)間期限之一。在另一實(shí)施方案 中，本發(fā)明組合物的尿巧成分的給藥持續(xù)上述時(shí)間期限之一。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明組 合物的膽堿或膽堿鹽成分的給藥持續(xù)上述時(shí)間期限之一。
[0193] 每種時(shí)間期限代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[0194] 在另一實(shí)施方案中，"接觸"是指將本發(fā)明的組合物直接向所述個(gè)體給藥。在另一 實(shí)施方案中，"接觸"是指將本發(fā)明的組合物間接地向所述個(gè)體給藥。因此，在另一實(shí)施方案 中，本發(fā)明的方法包括運(yùn)樣的方法，其中所述個(gè)體與化合物或組合物接觸，所述化合物或組 合物在腦脊液、血流等中被代謝為《 -3或CO -6脂肪酸，之后所述CO -3或CO -6脂肪酸通過擴(kuò) 散或本領(lǐng)域已知的化合物在體內(nèi)循環(huán)的任何其他主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程或被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程與所述腦 細(xì)胞接觸。在另一實(shí)施方案中，所述化合物由祀細(xì)胞代謝為《 -3或《 -6脂肪酸。每種可能性 代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[01M]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中使用C0-3或0-6脂肪酸的衍生物。 在另一實(shí)施方案中，所述衍生物是《 -6脂肪酸衍生物丫-亞麻酸。在另一實(shí)施方案中，所述 衍生物是本領(lǐng)域已知的《-3或0-6脂肪酸的任何其他衍生物。每種衍生物代表本發(fā)明的一 個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[0196] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突分支的方法，其包 括向所述個(gè)體給藥《 -3脂肪酸或其代謝前體，其中所述CO -3脂肪酸或其代謝前體提高所述 神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加其神經(jīng)突分支。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體 的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突分支的方法，其包括向所述個(gè)體給藥《-6脂肪酸或其代謝前體，其中 所述《-6脂肪酸或其代謝前體增加所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng) 突分支。
[0197] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突分支的方法，其包 括向所述個(gè)體給藥包含(a)尿巧、其酷基衍生物、尿巧憐酸或CDP-膽堿;和(b) 0-3脂肪酸或 其代謝前體的組合物，其中所述組合物增加所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加其神經(jīng) 突分支。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突分支的方法，其包括 向所述個(gè)體給藥包含(a)尿巧、其酷基衍生物、尿巧憐酸或CDP-膽堿;和(b) 0-6脂肪酸或其 代謝前體的組合物，其中所述組合物增加所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加個(gè)體的神 經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突分支。
[0198] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)的方法， 其包括向所述個(gè)體給藥包含(a)尿巧、其酷基衍生物、尿巧憐酸或CDP-膽堿;和(b) 0-3脂肪 酸或其代謝前體的組合物，其中所述組合物增加所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加其 神經(jīng)突向外生長(zhǎng)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng) 的方法，其包括向所述個(gè)體給藥包含(a)尿巧、其酷基衍生物、尿巧憐酸或CDP-膽堿;和(b) ?-6脂肪酸或其代謝前體的組合物，其中所述組合物增加所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從 而增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)。
[0199] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)的方法， 其包括向所述個(gè)體給藥《 -3脂肪酸或其代謝前體，其中所述《 -3脂肪酸或其代謝前體增加 所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加其神經(jīng)突向外生長(zhǎng)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供 增加個(gè)體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)的方法，其包括向所述個(gè)體給藥《-6脂肪酸或其代 謝前體，其中所述《-6脂肪酸或其代謝前體增加所述神經(jīng)細(xì)胞對(duì)憐脂的合成，從而增加個(gè) 體的神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)。
[0200] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含在實(shí)施本發(fā)明的方法中使用 的化合物或組合物。
[0201] 在另一實(shí)施方案中，"藥物組合物"是指食物增補(bǔ)劑。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是 指營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指已富含《-3脂肪酸的任何類別的食品。在另 一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指已富含《-6脂肪酸的食品。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指已富 含尿巧的食品。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指已富含膽堿的食品。在另一實(shí)施方案中，該 術(shù)語是指已富含膽堿鹽的食品。
[0202] 在另一實(shí)施方案中，"食品"是指固體食物。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指飲料。 在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指粉末飲品混合物。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語是指W食品為 基礎(chǔ)的制劑、功能性食品、食物增補(bǔ)劑或營(yíng)養(yǎng)食品。
[0203] 在另一實(shí)施方案中，食品可W是若干形式，包括:液體、懸浮液、粉末、半固體和固 體。半固體意在包括軟凍(custards)、甜點(diǎn)布下、高脂稀奶油、奶油凍、冰糕、酸奶酪和加糖 明膠(sweetened gelatin)。不限于具體的實(shí)施方案，固體形式可制備為與能量棒相似的棒 狀、片狀、小甜餅、餅干、面團(tuán)（pasta)或膨化物質(zhì)如爆米花或米餅樣食物。一些實(shí)施方案要 求個(gè)體將小吃食品溶解、懸浮或重新水合。
[0204] 每種類型的藥物組合物代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[0205] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及CO-3或CO-6脂肪酸和/或其類似物、衍生物、異構(gòu) 體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物或它們的組合的用途。因此，在另一實(shí) 施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不飽和脂肪酸的類似物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的 方法包括給藥多不飽和脂肪酸的衍生物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不 飽和脂肪酸的異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不飽和脂肪酸的代謝 物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不飽和脂肪酸的藥學(xué)可接受的鹽。在另一 實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不飽和脂肪酸的藥品。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的 方法包括給藥多不飽和脂肪酸的水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不 飽和脂肪酸的N-氧化物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥多不飽和脂肪酸的類 似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
[0206] 在本發(fā)明的方法和組合物的另一實(shí)施方案中，多不飽和脂肪酸作為甘油=醋給 藥。
[0207] 在另一實(shí)施方案中，術(shù)語"異構(gòu)體"包括，但在另一實(shí)施方案中，不限于旋光異構(gòu)體 及其類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體及其類似物、構(gòu)象異構(gòu)體及其類似物等。
[0208] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括多不飽和脂肪酸衍生物。術(shù)語"衍生物"包括但 不限于酸衍生物、酸衍生物、酷胺衍生物、醋衍生物等。此外，本發(fā)明還包括多不飽和脂肪酸 化合物的水合物。術(shù)語"水合物"包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、=水合物等。
[0209] 本發(fā)明還包括多不飽和脂肪酸化合物的代謝物。術(shù)語"代謝物"是指通過代謝或代 謝過程從另一物質(zhì)生成的任何物質(zhì)。
[0210] 本發(fā)明還包括多不飽和脂肪酸化合物的藥品。術(shù)語"藥品"是指適合于藥學(xué)用途的 組合物(藥物組合物），如本文定義的。
[0211] 此外，本發(fā)明包括本文定義的多不飽和脂肪酸化合物的純(Z)-和化)-異構(gòu)體及其 混合物，W及純(RR，SS)-和(RS，SR)-對(duì)映體對(duì)及其混合物。
[0212] 藥物組合物與給藥方法
[0213] 在另一實(shí)施方案中，含有多不飽和脂肪酸和/或尿巧的藥物組合物可W通過本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的任何方法例如胃腸外、癌瘤旁、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、 腹膜內(nèi)、屯、室內(nèi)、煩內(nèi)、陰道內(nèi)或腫瘤內(nèi)向個(gè)體給藥。
[0214] 在本發(fā)明的方法和組合物的另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物口服給藥，因此配 制為適合于口服給藥的形式，即：固體或液體制劑。合適的固體口服制劑包括片劑、膠囊劑、 丸劑、顆粒劑、彈丸劑等。合適的液體口服制劑包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、油劑等。 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，活性成分被配制在膠囊中。根據(jù)該實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物 除了活性化合物之外還包含惰性載體或稀釋劑、硬明膠膠囊。
[0215] 在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物經(jīng)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)注射液體制劑來給 藥。合適的液體制劑包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、油劑等。在另一實(shí)施方案中，所述藥 物組合物靜脈內(nèi)給藥，因此配制為適合于靜脈內(nèi)給藥的形式。在另一實(shí)施方案中，所述藥物 組合物動(dòng)脈內(nèi)給藥，因此配制為適合于動(dòng)脈內(nèi)給藥的形式。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組 合物肌內(nèi)給藥，因此配制為適合于肌內(nèi)給藥的形式。
[0216] 在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物局部地向身體表面給藥，因此配制為適于局 部給藥的形式。在另一實(shí)施方案中，合適的局部制劑包括凝膠劑、軟膏劑、乳劑、洗劑、滴劑 等。
[0217] 在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物作為栓劑給藥，例如:直腸栓劑或尿道栓劑。 在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物通過小丸(pellet)的皮下植入進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施 方案中，所述小丸提供多不飽和脂肪酸和/或尿巧在一段時(shí)間內(nèi)的控釋。
[0218] 在另一實(shí)施方案中，所述活性化合物在囊泡例如脂質(zhì)體中遞送。
[0219] 在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的載體或稀釋劑包括但不限于:樹膠、淀 粉(如:玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉）、糖(如:乳糖、甘露醇、薦糖、葡萄糖）、纖維素材料(如:微晶 纖維素）、丙締酸醋(如:聚甲基丙締酸醋）、碳酸巧、氧化儀、滑石或其混合物。
[0220] 在其他實(shí)施方案中，液體制劑的藥學(xué)可接受的載體是水溶液或非水溶液、懸浮液、 乳液或油。非水溶劑的實(shí)例為丙二醇、聚乙二醇和可注射有機(jī)醋如油酸乙醋。水性載體包括 水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實(shí)例為動(dòng)物油、植物油或合成來 源的油，例如:花生油、大豆油、橄攬油、葵花子油、魚肝油、其他海生生物油或來自奶或蛋類 的脂質(zhì)。
[0221] 在另一實(shí)施方案中，胃腸外載體(用于皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)包括氯化 鋼溶液、林格葡萄糖、葡萄糖和氯化鋼、乳酸林格溶液和不揮發(fā)油。靜脈內(nèi)載體包括液體和 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如基于林格葡萄糖的補(bǔ)充劑等。實(shí)例為無菌液體如水和油，加入 或不加入表面活性劑及其他藥學(xué)可接受的輔劑。一般而言，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān) 糖溶液W及多元醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，特別是對(duì)于可注射溶液劑而 言。油的實(shí)例為動(dòng)物油、植物油或合成來源的油，例如:花生油、大豆油、橄攬油、葵花子油、 魚肝油、其他海生生物油或來自奶或蛋的脂質(zhì)。
[0222] 在其他實(shí)施方案中，所述組合物還包含粘合劑(如：阿拉伯樹膠、玉米淀粉、明膠、 卡波姆、乙基纖維素、瓜耳膠、徑丙基纖維素、徑丙基纖維素、聚維酬）、崩解劑（如：玉米淀 粉、馬鈴馨淀粉、褐藻酸、二氧化娃、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、交聚維酬、瓜耳膠、淀粉徑乙酸 鋼）、各種pH和離子強(qiáng)度的緩沖劑(如:Tris-HCU乙酸鹽、憐酸鹽）、防止表面吸附的添加劑 如白蛋白或明膠、洗涂劑(如：吐溫20、吐溫80、聚氧丙締 F68 (PluroniC F68)、膽汁酸鹽）、蛋 白酶抑制劑、表面活性劑（如：十二烷基硫酸鋼）、滲透促進(jìn)劑、助溶劑（如：甘油、聚乙締甘 油）、抗氧化劑(如:抗壞血酸、偏亞硫酸鋼、下徑茵酸）、穩(wěn)定劑(如:徑丙基纖維素、徑丙基甲 基纖維素）、增粘劑（如：卡波姆、膠體二氧化娃、乙基纖維素、瓜耳膠）、甜味劑（如：阿司帕 坦、巧樣酸）、防腐劑（如：硫柳隸、節(jié)醇、尼泊金類）、潤(rùn)滑劑（如：硬脂酸、硬脂酸儀、聚乙二 醇、十二烷基硫酸鋼）、助流劑（如：膠體二氧化娃）、增塑劑（如：獻(xiàn)酸二乙醋、巧樣酸=乙 醋）、乳化劑(如：卡波姆、徑丙基纖維素、十二烷基硫酸鋼）、聚合物包衣劑(如：泊洛沙姆或 泊洛沙胺）、包衣劑和成膜劑(如：乙基纖維素、丙締酸醋、聚甲基丙締酸醋)和/或輔劑。上述 賦形劑中的每種均代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案。
[0223] 在另一實(shí)施方案中，本文提供的藥物組合物是控釋組合物，即：其中多不飽和脂肪 酸和/或尿巧在給藥后的一段時(shí)間釋放的組合物?？蒯尳M合物或持續(xù)釋放的組合物包括在 親脂性儲(chǔ)庫(kù)（如:脂肪酸、蠟、油）中的制劑。在另一實(shí)施方案中，所述組合物是速釋組合物， 良P :其中全部多不飽和脂肪酸和/或尿巧在給藥后立即釋放的組合物。
[0224] 在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物在控釋系統(tǒng)中遞送。例如：可使用靜脈內(nèi)輸 注、可植入滲透累、透皮貼劑、脂質(zhì)體或其他給藥方式給藥該試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使 用累（參見Langer,上述；Sef ton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987);Buchwald等 人，Surge巧 88:507( 1980);Saudek等人，N.Engl.J.Med.321:574( 1989)。在另一實(shí)施方案 中，可使用高分子材料;例如在微球或植入物中使用。在又一實(shí)施方案中，將控釋系統(tǒng)置于 治療祀如腦的附近，運(yùn)樣只需要全身劑量的一部分（參見例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release,上述，vol. 2 ,pp. 115-138( 1984);和Langer R, Science 249:1527-1533(1990)〇
[0225] 在另一實(shí)施方案中，所述組合物還包括將活性物質(zhì)滲入高分子化合物如聚乳酸、 聚乙醇酸、水凝膠等的粉粒制劑之中或之上，或者滲入至脂質(zhì)體、微乳、微膠粒、單層或多層 囊泡、紅細(xì)胞影或球形體之上。）運(yùn)樣的組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放 速率和體內(nèi)清除速率。
[0226] 本發(fā)明還包括用聚合物(如:泊洛沙姆或泊洛沙胺)包衣的顆粒組合物W及與針對(duì) 組織特異性受體、配體或抗原的抗體偶聯(lián)的化合物或與組織特異性受體的配體偶聯(lián)的化合 物。
[0227] 本發(fā)明還包括通過水溶性聚合物例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、 簇甲基纖維素、葡聚糖、聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬或聚脯氨酸的共價(jià)連接修飾的化合物。 已知與相應(yīng)的未修飾的化合物相比，修飾的化合物在靜脈內(nèi)注射后在血液中的半衰期顯著 更長(zhǎng)(Abuchowski等人，1981;化wmark等人，1982和Katre等人，1987)。運(yùn)樣的修飾還可提高 化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、增強(qiáng)化合物的理化穩(wěn)定性并大大降低化合物的免 疫原性和反應(yīng)性。因此，通過比未修飾化合物更少劑量或更低頻率地給藥運(yùn)樣的聚合物-化 合物加合物可能獲得期望的體內(nèi)生物學(xué)活性。
[0228] 通過混合、制粒或壓片方法制備包含活性組分的藥物組合物的制劑在本領(lǐng)域是熟 知的。所述活性治療成分通常與藥學(xué)可接受且與所述活性成分相容的賦形劑混合。對(duì)于口 服給藥，將多不飽和脂肪酸和/或尿巧或其生理學(xué)耐受的衍生物如鹽、醋、N-氧化物等與用 于該目的的常規(guī)添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)?給藥形式如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑、水溶液劑、醇溶液劑或油溶液 劑。對(duì)于胃腸外給藥，將多不飽和脂肪酸和/或尿巧或其生理學(xué)耐受的衍生物如鹽、醋、N-氧 化物等轉(zhuǎn)化為溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要，則與對(duì)于該目的常規(guī)和合適的物質(zhì)如助溶 劑或其他物質(zhì)一起轉(zhuǎn)化。
[0229] 在另一實(shí)施方案中，活性組分作為中性的藥學(xué)可接受的鹽形式被配制成所述組合 物。藥學(xué)可接受的鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸或憐酸或者有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸 等形成的酸加成鹽(與多膚或抗體分子的游離氨基形成）。從游離簇基形成的鹽還可W來自 無機(jī)堿例如鋼、鐘、錠、巧或鐵的氨氧化物W及有機(jī)堿如異丙胺、=甲胺、2-乙基氨基乙醇、 組氨酸、普魯卡因等。
[0230] 上述添加劑、賦形劑、制劑和給藥方法中的每種均代表本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施 方案。
[0Z31] 實(shí)驗(yàn)詳述 腳。實(shí)施例1 腳引用W -3脂肪酸處理PC-12細(xì)胞提高憐脂合成 腳4] 材料與實(shí)驗(yàn)方法
[0235] 試劑
[0236] 從Perkin-Elmer (Boston ,MA)獲得I4C標(biāo)記的氯化膽堿。從Biomol (Plymouth Meeting,PA)獲得DHA、油酸或棟桐酸。從Amersham Biosciences Corp(Piscataway,NJ)獲 得I4C-膽堿。
[0237] 細(xì)胞培養(yǎng)物
[023引將PC-12細(xì)胞保持在達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(DMEM) + 10%胎牛血清(FBS)中。 為進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將細(xì)胞生長(zhǎng)于一式五份膠原鋪板的35毫米(mm)培養(yǎng)皿中。將細(xì)胞在含有 膽堿+/-5微摩爾(山0畑A、油酸或棟桐酸