專利名稱：N－取代－N′－取代脲衍生物及其用作TNF－α生成抑制劑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的N-取代-N’-取代脲衍生物，含有該化合物的藥物組合物，TNF-α生成抑制劑和自身免疫疾病治療劑。
TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α腫瘤壞死因子)現(xiàn)在，雖然作為在生物防御免疫機構(gòu)中廣泛相關(guān)的細胞因子被認識，但TNF-α持續(xù)且過量的產(chǎn)生會引起組織障礙，成為各種疾病的原因或造成惡化的主要原因。例如，作為與TNF-α相關(guān)疾病的例子，可列舉關(guān)節(jié)風濕病，全身性紅斑狼瘡(SLE)，惡液質(zhì)，急性感染性疾病，變態(tài)反應，發(fā)熱，貧血，糖尿病等(山崎，臨床免疫，27，1270，1995)。另外，有報道說TNF-α在作為自身免疫疾病的慢性風濕病和克羅恩氏病的發(fā)病中起到重要作用。(Andreas Eigler et al.，Immunology Today，18，487，1997)。
因此，可抑制TNF-α的產(chǎn)生或其作用的化合物，可期待在上述疾病的治療中是有用的，對此進行了各種研究(上述文獻山崎，臨床免疫，27和Andreas Eigler et al.，Immunology Today，18)。
本發(fā)明的另一目的是提供在制造該化合物中有用的中間體。
本發(fā)明的另一目的是提供含有該化合物的藥物組合物，TNF-α產(chǎn)生抑制劑和自身免疫疾病治療劑。
本發(fā)明者對于以前基本上沒有作為藥物進行研究的具有脲結(jié)構(gòu)作為基本結(jié)構(gòu)的化合物的合成進行了深入研究，創(chuàng)制了很多新的化合物，并發(fā)現(xiàn)其中下述通式I所示的N-取代-N’-取代脲衍生物具有優(yōu)秀的TNF-α產(chǎn)生抑制活性，并基于此發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了下述通式I所示的N-取代-N’-取代脲衍生物及其藥學上可接受的鹽。 (式中，R1表示氫原子，低級烷基，芳基，或式II所示的基團， R2表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，芳基，羧基或酯基，或與R1一起形成環(huán)，R3和R4可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基，芳烷基，環(huán)烷基或芳基，R5表示氫原子，低級烷基，羥基，低級烷氧基或芳基，R6和R7可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基或芳基，A1和A2可相同或不同，表示低級亞烷基，條件是R5與R6或R7之一一起形成，或R6和R7一起形成5～7員環(huán)，且R3和R4之一是環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基。)本發(fā)明還提供了下述通式III所示的N-取代-N’-取代脲衍生物及其鹽。 本發(fā)明還提供了含有上述N-取代-N’-取代脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，TNF-α產(chǎn)生抑制劑和自身免疫疾病治療劑。
這些低級烷基，環(huán)烷基和低級烷氧基可被鹵原子(氟原子，氯原子，碘原子，溴原子等)，羥基等取代基取代。另外，環(huán)烷基可被低級烷基或低級烷氧基取代。
作為低級亞烷基，可列舉亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基，甲基亞甲基，四亞甲基，2-甲基三亞甲基，六亞甲基等碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈亞烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1～5的亞烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)2～4的亞烷基，特別優(yōu)選碳原子數(shù)2或3的亞烷基。
另外，作為芳基，可列舉取代或未取代的碳原子數(shù)6～12的苯基，萘基和芳香雜環(huán)基，優(yōu)選取代或未取代的苯基，特別優(yōu)選未取代的苯基或聯(lián)苯基。這里，作為取代基，可列舉鹵原子(氟原子、氯原子、碘原子、溴原子等)，羥基，氨基，低級烷基，低級烷氧基，環(huán)烷基，苯基等。
作為環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基和芳烷基，可列舉碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1～5的烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的烷基，特別優(yōu)選乙基與上述環(huán)烷基，金剛烷基或芳基連接的基團。
作為酯基，可列舉低級烷基酯，芐基酯，苯基酯等。
作為R2與R1一起形成的環(huán)，是R1連接的硫原子也包括在內(nèi)形成的5或6員非芳香族雜環(huán)，可列舉例如四氫噻吩，硫內(nèi)酯和二硫戊環(huán)等。
作為R5與R6或R7之一一起形成，或R6和R7一起形成的5～7員環(huán)，可列舉具有環(huán)內(nèi)氮原子或具有氮原子與氧原子或硫原子的非芳香族雜環(huán)，更優(yōu)選具有1個或2個的氮原子的，具有1個氮原子和1個氧原子的雜環(huán)。具體的例子有，吡咯啉環(huán)，吡咯烷環(huán)，噁唑啉環(huán)，噁唑烷環(huán)，噻唑啉環(huán)，噻唑烷環(huán)，咪唑啉環(huán)，咪唑烷環(huán)，吡唑啉環(huán)，吡唑烷環(huán)，二氫吡啶環(huán)，四氫吡啶環(huán)，哌啶環(huán)，哌嗪環(huán)，嗎啉環(huán)，高哌嗪環(huán)，高哌啶環(huán)。其中，優(yōu)選吡咯啉環(huán)，吡咯烷環(huán)，四氫吡啶環(huán)，哌啶環(huán)，哌嗪環(huán)，嗎啉環(huán)，高哌啶環(huán)；更優(yōu)選吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、四氫吡啶環(huán)和高哌啶環(huán)。特別優(yōu)選吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)和高哌啶環(huán)。這些5～7員環(huán)可具有低級烷基，低級烷基氨基，氨基或羥基等取代基，也可與苯環(huán)稠合。
本發(fā)明通式I所示化合物具有巰基、羥基、氨基或雜環(huán)氮原子時，這些基團可用常用的保護基進行保護。
作為巰基的保護基，可列舉酰基，取代的硫基等作為巰基保護基慣用的基團。具體可列舉低級烷?；交驶?，噻吩甲?；瑹燉；?，低級烷氧羰基，取代的低級烷氧羰基，取代的氨基甲?；弱；?；低級烷硫基，苯基硫基等取代的硫基。另外，上述苯基羰基和苯基硫基的苯環(huán)可被鹵原子，低級烷基，低級烷氧基或硝基取代。
這其中優(yōu)選乙?；；□；?，新戊?；?，苯甲酰基，噻吩甲酰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基等?；灰一蚧?，叔丁基硫基，苯基硫基等取代的硫基，更優(yōu)選低級烷基羰基(特別是碳原子數(shù)2～5的)。
作為羥基保護基，可列舉酰基，取代的低級烷基，取代的甲硅烷基等作為羥基保護基慣用的基團。具體可列舉甲酰基，低級烷酰基，鹵代低級烷酰基，苯基羰基，低級烷氧羰基，苯基低級烷氧羰基等?；?；烯丙基，低級烷氧低級烷基，取代的低級烷氧低級烷基，苯基低級烷基，四氫吡喃基，四氫呋喃基等取代的低級烷基；低級烷基甲硅烷基，苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基。另外，上述苯基羰基，苯基低級烷氧羰基，苯基低級烷基和苯基甲硅烷基中的苯環(huán)可被鹵原子，低級烷基，低級烷氧基或硝基取代。
這其中，作為保護基優(yōu)選甲酰基，乙?；?，新戊?；瑔温纫阴；?，三氯乙?；?，三氟乙?；?，苯甲?；?，甲氧羰基，乙氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基等酰基；烯丙基，甲氧甲基，1-乙氧乙基，2-甲氧乙氧甲基，芐氧甲基，芐基，4-甲氧芐基，三苯甲基，2-四氫吡喃基，2-四氫呋喃基等取代的烷基；三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基，更優(yōu)選三低級烷基甲硅烷基。
作為氨基和雜環(huán)氮原子的保護基，可列舉酰基，取代的低級烷基，取代的磺?；茸鳛榘被碗s環(huán)氮原子的保護基慣用的基團。具體可列舉甲?；图壨轷；u代低級烷?；?，苯基羰基，低級烷氧羰基，取代的低級烷氧羰基，苯氧羰基等?；?；烯丙基，苯基低級烷基，苯甲酰低級烷基等取代的低級烷基；低級烷基磺?；?，苯基磺?；热〈幕酋；?。另外，上述苯基羰基，苯氧羰基，苯基低級烷基，苯甲酰低級烷基和苯基磺?；械谋江h(huán)可被鹵原子，低級烷基，低級烷氧基或硝基取代。
這其中，作為保護基優(yōu)選甲?；阴；纫阴；阴；?，苯甲酰基，甲氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，芐氧羰基，二苯基甲氧羰基，苯氧羰基等?；幌┍?，芐基，三苯甲基，(4-甲氧苯基)二苯基甲基等取代的烷基；苯磺?；?，4，6-三甲基苯磺?；妆交酋；热〈幕酋；?，更優(yōu)選低級烷氧羰基。
在本發(fā)明的通式I中，作為R1，優(yōu)選氫原子，低級烷基或式II所示基團，且R1是氫原子時，優(yōu)選用巰基保護基保護的基團。另外，作為R1，優(yōu)選氫原子或低級烷基，且R1是氫原子時，優(yōu)選必須用巰基保護基保護的基團。且R1是低級烷基時，優(yōu)選未取代的基團。
作為R2，優(yōu)選氫原子或芳基，特別優(yōu)選氫原子。R2是芳基時，A1中與S原子連接的碳原子被定義為第1碳原子，優(yōu)選芳基與第2或第3碳原子連接，更優(yōu)選與第2碳原子連接。
R3和R4可相同或不同，優(yōu)選氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基。進一步優(yōu)選R3是環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基，特別優(yōu)選環(huán)烷基烷基和金剛烷基烷基。R4優(yōu)選氫原子，低級烷基或芳烷基，特別優(yōu)選氫原子。
優(yōu)選上述R3和R4表示不同基團，優(yōu)選其中一方表示氫原子，優(yōu)選R4表示氫原子。且，作為R3和R4中的低級烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)4～8的直鏈或支鏈烷基。
優(yōu)選R5表示氫原子，低級烷基，羥基或芳基，更優(yōu)選表示氫原子，低級烷基或芳基。R5表示羥基時，可用羥基保護基保護。R5是氫原子以外的取代基時，將與構(gòu)成脲的N原子連接的A2的碳原子定義為第1碳原子，優(yōu)選R5與第1、2或3碳原子連接，更優(yōu)選與第1或2碳原子連接。
R6和R7可相同或不同，優(yōu)選表示氫原子，低級烷基或芳基，更優(yōu)選低級烷基。
A1和A2可相同或不同，優(yōu)選表示碳原子數(shù)2～4的低級亞烷基，特別優(yōu)選A1表示碳原子數(shù)2或3的低級亞烷基。
另外，通式I中，作為R5與R6(或R7)形成的5～7員環(huán)，可列舉上述環(huán)，但特別優(yōu)選吡咯烷環(huán)和哌啶環(huán)。R6和R7一起形成的5～7員環(huán)中，優(yōu)選的環(huán)如上所述。
本發(fā)明的通式I中，優(yōu)選下列物質(zhì)。(i)通式I中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示氫原子或芳基，R3和R4可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基，R5表示氫原子，低級烷基，羥基，或芳基，R6和R7可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基或芳基，A1和A2可相同或不同，表示碳原子數(shù)2或3的亞烷基。(ii)通式I中，或上述(i)中，R6和R7表示氫原子或低級烷基，A1是碳原子數(shù)2的亞烷基，A2表示碳原子數(shù)2或3的亞烷基。(iii)上述(i)或(ii)中，R3是環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基，R4表示氫原子。(iv)上述(i)～(iii)中，R5表示氫原子，低級烷基或芳基，R6和R7一起形成5～7員環(huán)。(v)上述(iv)中，R6和R7一起形成的5～7員環(huán)，可再含有氮原子、氧原子或硫原子，或可含有雙鍵。(vi)上述(i)～(iii)中，R5與R6或R7之一一起形成5～7員環(huán)，R6或R7中未形成環(huán)的基團為低級烷基。(vii)上述(i)～(vi)中，R1是氫原子時，用低級烷基羰基保護者。
作為本發(fā)明化合物的具體例子，優(yōu)選下列化合物及其藥學上可接受的鹽1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(1-哌啶基)丙基]脲，1-[2-(乙酰基硫)乙基]-3-[(1S)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-苯乙基脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-高哌啶基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[[(2RS)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]脲，1-[2-(乙酰基硫)乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]乙基]脲，1-[2-(乙酰基硫)乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]脲，1-(2-環(huán)己基乙基)-1-[2-(甲基硫)乙基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲。
本發(fā)明中的鹽，只要是作為藥物可允許的鹽都可以，對此沒有特別的限制，可列舉與鹽酸、硝酸、硫酸等無機酸成的鹽，與乙酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸等有機酸成的鹽，或與鈉、鉀、鈣等堿金屬或堿土金屬成的鹽。另外，本發(fā)明化合物中存在幾何異構(gòu)體或光學異構(gòu)體時，這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明化合物也可以水合物的形式存在。
本發(fā)明通式I所示化合物，例如可用下述代表性方法或這些方法的類似方法合成。 上述方法中，包括下述2個合成方法。合成方法A式[IV]化合物→式[III]化合物→通式I所示化合物合成方法B式[IV]化合物→通式I所示化合物下面對這些方法進行具體說明。合成方法A
將式[IV]化合物與氨基醇衍生物[VI]在縮合劑(例如1，1’-羰基二咪唑[VII])存在下反應，得到式[III]化合物，然后，將所得式[III]化合物與硫醇衍生物[VIII]用Mitsunobu反應縮合，得到本發(fā)明的通式I所示化合物。
合成方法B 將式[IV]化合物與式[IX]化合物在縮合劑(例如1，1’-羰基二咪唑[VII])存在下反應，直接得到本發(fā)明的通式I所示化合物。這里，式[IV]化合物和式[IX]化合物可通過特愿平10-79154號說明書中記載的方法容易地合成。
上述式[III]化合物是新化合物，是本發(fā)明通式I所示化合物的有用的制備中間體。式中，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A1和A2具有與通式I中相同的定義，且優(yōu)選的基團也與通式I中一樣。
在上述合成方法中，反應物的分子內(nèi)具有巰基、羥基，氨基或雜環(huán)氮原子時，可根據(jù)需要將這些基團用適當?shù)谋Ｗo基保護，且它們的保護基可在反應后用常規(guī)方法除去。另外，反應物分子內(nèi)有羧基時，可根據(jù)需要將羧基酯化，然后通過水解可將酯轉(zhuǎn)變?yōu)轸人帷?br> 本發(fā)明化合物中，R2與和A1相鄰接的硫原子連接形成硫內(nèi)酯環(huán)時，除了上述路徑以外，還可使用下述方法合成。即，在式[I]中，R2代表羧基，R1代表氫原子時，通過縮合這些基團也可合成硫內(nèi)酯環(huán)。
按照上述方法得到的化合物可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為前述的鹽。
本發(fā)明化合物的TNF-α產(chǎn)生抑制作用可用后述的藥理試驗明示，在試驗中對于脂多糖(LPS)刺激引起的TNF-α釋放的抑制效果進行了體外和體內(nèi)研究，結(jié)果表明本發(fā)明化合物顯示優(yōu)秀的TNF-α產(chǎn)生抑制作用。
由于已知TNF-α的產(chǎn)生與類風濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病，惡液質(zhì)，急性感染性疾病，變態(tài)反應，發(fā)熱，貧血，糖尿病等的發(fā)病密切相關(guān)，因此可期待象本發(fā)明化合物那樣的可抑制其產(chǎn)生的化合物，在這些疾病的治療中是有用的。
本發(fā)明化合物可經(jīng)口服給藥，或非口服給藥。作為給藥劑型，可列舉片劑，膠囊劑，顆粒劑，粉末劑，注射劑等，可使用常規(guī)技術(shù)進行制劑化。例如，在制備片劑，膠囊劑，顆粒劑，粉末劑等口服給藥劑型時，可根據(jù)需要加入乳糖，結(jié)晶纖維素，淀粉，植物油等填料，硬脂酸鎂，滑石等潤滑劑，羥丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣，低取代的羥丙基甲基纖維素等崩解劑，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，硅樹脂等包衣劑，明膠薄膜等薄膜形成劑等。
本發(fā)明化合物的給藥量可根據(jù)癥狀、年齡、劑型等進行適當選擇，如果口服給藥，通常為每天0.1～5000mg，優(yōu)選1～1000mg一次或分數(shù)次給藥。
下面，揭示本發(fā)明化合物的制備例，制劑例和藥理試驗的結(jié)果，這些例子用于更好地理解本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明的范圍。參考例1(1S)-1-芐基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙胺(參考化合物1-1) 在氮氣氛下，冰冷卻的同時將氫化鋁鋰(531mg)懸浮于無水乙醚(14ml)中，滴加入1-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙?；鵠-4-甲基哌嗪(1.48g)的無水四氫呋喃(7ml)溶液。在室溫攪拌4小時。在冰冷卻下，向反應液中慢慢滴加入乙酸乙酯直到不再發(fā)泡為止。然后，加入2N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到標題化合物(參考化合物1-1，1.25g)。D20+9.1°(c＝1.0，氯仿)IR(Film，cm-1)3288，2936，2795，1601，1495，1455，1374，1283，1166，1013參考例23-(1-吡咯烷基)丙胺(參考化合物2-1) 將N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺(729mg)和肼一水合物(284mg)溶解于甲醇(9ml)中，加熱回流2小時。冷卻后，將反應液減壓濃縮，向殘留物中加入4N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到標題化合物(參考化合物2-1，216mg)。
IR(Film，cm-1)3283，2932，2874，2786，1584，1460，1386，1350，1293，1203，1145，877使用與參考例2同樣的方法得到下列化合物。
·3-(1-哌啶基)丙胺(參考化合物2-2)IR(Film，cm-1)3286，2933，2853，1592，1469，1442，1124·[(3RS)-1-甲基-3-哌啶基]甲胺(參考化合物2-3)IR(Film，cm-1)3286，2931，2848，2775，1655，1598，1465，1446，1094·(2RS)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺(參考化合物2-4)mp35.0～40.0℃IR(KBr，cm-1)3363，3290，2934，2855，2800，1594，1459，1359，1284，1247，1166，1115，1012，965，877，834，776參考例32-(1-高哌啶基)乙胺2鹽酸鹽(參考化合物3-1)
在氮氣氛圍下，向N-(叔丁氧羰基)-2-(1-高哌啶基)乙胺(2.31g)的乙醚(5ml)溶液中加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(24ml)。在室溫攪拌15分鐘后，過濾收集析出的物質(zhì)，得到標題化合物為結(jié)晶(參考化合物3-1，1.59g)。
mp162～173℃IR(KBr，cm-1)3510，3384，2938，2624，2045，1604，1572，1463使用與參考例3同樣的方法得到下列化合物。
·2-(4-甲基-1-哌啶基)乙胺2鹽酸鹽(參考化合物3-2)mp155～161℃IR(KBr，cm-1)3477，3395，2956，2630，1600，1566，1502，1455，1054，962·2-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]乙胺3鹽酸鹽(參考化合物3-3)mp250℃以上IR(KBr，cm-1)3566，2991，2546，1578，1515，1468·2-(3-吡咯啉-1-基)乙胺2鹽酸鹽(參考化合物3-4)IR(Film，cm-1)3400，2958，1607，1454，1040，694
·2-(1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙胺2鹽酸鹽(參考化合物3-5)mp82～98℃IR(KBr，cm-1)3450，2981，2587，1596，1477，1035，939·2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙胺2鹽酸鹽(參考化合物3-6)IR(Film，cm-1)3396，2960，1608，1455，1161，1026，754參考例4[1-(芐氧羰基)-4-哌啶基]甲胺鹽酸鹽(參考化合物4-1) 在氮氣氛下，用干冰-甲醇冷卻的同時，向4-氨基甲基哌啶(7.19g)的無水二氯甲烷(80ml)溶液中，滴加入芐氧羰基氯(3.0ml)的無水二氯甲烷(25ml)溶液。滴加完成后20分鐘，在干冰-甲醇冷卻的同時進行攪拌，然后，再在室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，向殘留物中加入乙醚和檸檬酸水溶液。水層用乙醚洗滌2次。向水層加入氯仿后，在室溫攪拌的同時加入碳酸鈉使之呈堿性。將有機層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將所得油狀物溶解于乙醚，在冰冷卻下加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(10ml)。過濾收集析出物，得到標題化合物(參考化合物4-1，1.86g)，為結(jié)晶。
mp130.0～135.0℃IR(KBr，cm-1)2926，1699，1604，1468，1436，1366，1282，1245，1170參考例52-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-哌啶基]乙胺(參考化合物5-1) 在氮氣氛下，向N-(芐氧羰基)-2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-哌啶基]乙胺(1.47g)的四氫呋喃(37ml)溶液中，加入20％氫氧化鈀炭(100mg)。在氫氣氛圍下攪拌2天。用硅藻土過濾，除去氫氧化鈀炭，減壓濃縮濾液。將所得油狀物用硅膠柱層析純化，得到標題化合物(參考化合物5-1，0.28g)。
IR(Film，cm-1)3788，3357，2950，2857，1582，1551，1531，1470，1254，1098，874，835使用與參考例5同樣的方法，得到下列化合物。
·2-[(2S)-2-(叔丁氧基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷基]乙胺(參考化合物5-2)[α]D20-33.7°(c＝1.0，甲醇)IR(Film，cm-1)2952，1471，1254，1099，839
(化合物1-1)IR(Film，cm-1)3342，2923，2850，1626，1536，1127，1064
使用與實施例1同樣的方法得到下列化合物。
·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(化合物1-2)IR(Film，cm-1)3351，2922，2851，1747，1633，1538，1447，1408，1372，1268，1147，1055，754·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲(化合物1-3)IR(Film，cm-1)3330，2922，2850，2799，1626，1537，1448，1406，1372，1270，1143，1056，872，764·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[3-(1-哌啶基)丙基]脲(化合物1-4)IR(Film，cm-1)3324，2924，2851，1624，1538，1447，1124，1062·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物1-5)IR(Film，cm-1)3353，2922，2849，1629，1536，1448，1285，1165，1053，1012，753·1-[(1S)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-羥基乙基)-3-苯乙基脲(化合物1-6)D20+9.8°(c＝0.94，氯仿)IR(Film，cm-1)3305，2938，2805，1630，1496，1454，1405，1373，1285，1167，1011·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]脲(化合物1-7)mp98.5～100.7℃IR(KBr，cm-1)3356，3119，2920，2846，1640，1538，1494，1298，1119，1054，1007，864，764·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]脲(化合物1-8)IR(Film，cm-1)3325，2922，2851，1626，1537，1118，1066·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(1-高哌啶基)乙基]脲(化合物1-9)IR(Film，cm-1)3338，2922，2851，1626，1537，1448，1268，1167，1132，1054·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙基]脲(化合物1-10)IR(Film，cm-1)3339，2922，2850，1626，1536，1448，1261，1064，753
·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-[4-(二甲基氨基)1-哌啶基]乙基]脲(化合物1-11)IR(Film，cm-1)3118，2923，2851，1626，1538，1448，1256，1063·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙基]脲(化合物1-12)IR(Film，cm-1)3340，2922，2850，1628，1540，1448，1270，1055·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基]脲(化合物1-13)IR(Film，cm-1)3350，2922，2850，1629，1536，1268，1054，754·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]脲(化合物1-14)IR(Film，cm-1)3354，2922，2850，1633，1520，751·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[2-[(2RS)-1-甲基-2-吡咯烷基]乙基]脲(化合物1-15)
IR(Film，cm-1)3329，2922，2850，2786，1626，1536，1448，1407，1375，1227，1124，1055·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[[(3RS)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]脲(化合物1-16)IR(Film，cm-1)3326，2922，2850，2782，1626，1538，1448，1268，753·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-(2-羥基乙基)-3-[(2RS)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]脲(化合物1-17)IR(Film，cm-1)3338，2923，2851，1633，1538，1448，1406，1374，1246，1056，754·1-[[1-(芐氧羰基)-4-哌啶基]甲基]-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥基乙基)脲(化合物1-18)mp94.5～95.5℃IR(KBr，cm-1)3247，2923，2850，1700，1618，1557，1477，1452，1435，1365，1318，1282，1254，1244，1220，1149·1-[(2RS)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥基乙基)脲(化合物1-19)IR(Film，cm-1)3340，2926，2852，2803，1633，1530，1460，1405，1360，1283，1251，1167，1097，1012，836，810，777，754
·1-[2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-哌啶基]乙基-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥基乙基)脲(化合物1-20)IR(Film，cm-1)3339，2926，2853，1630，1536，1471，1449，1407，1375，1360，1252，1098，1056·1-[2-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-1-吡咯烷基]乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥基乙基)脲(化合物1-21)IR(Film，cm-1)3340，2925，2853，1631，1530，1471，1448，1255，1088·1-[2-(1-金剛烷基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(化合物1-22)
在氮氣氛圍下，冰冷卻的同時將氫化鋁鋰(117mg)懸浮于無水乙醚中(10ml)中，滴加入3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥基乙基)-1-[[1-(芐氧羰基)-4-哌啶基]甲基]脲(化合物1-18，454mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。在室溫攪拌45分鐘。在冰冷卻下，保持不發(fā)泡的條件向反應液中慢慢滴加入乙酸乙酯和1N鹽酸，再加入1N鹽酸。然后，加入乙醚洗凈。向水層中加入2N氫氧化鈉水溶液使之呈堿性，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到標題化合物(化合物2-1，361mg)。
IR(Film，cm-1)3328，2922，2850，2784，1629，1540，1448，1406，1374，1276，1154
IR(Film，cm-1)3392，2923，2850，1692，1633，1532，1250，1222使用與實施例3同樣的方法得到下列化合物。
·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(化合物3-2)IR(Film，cm-1)3350，2923，2851，2794，1693，1634，1537，1447，1404，1354，1294，1138，951，753·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲(化合物3-3)IR(Film，cm-1)3324，2922，2598，2484，1691，1633，1531，1448，1295，1135，951，753·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(1-哌啶基)丙基]脲(化合物3-4)IR(Film，cm-1)3350，2923，2851，1693，1632，1537，1446，1133
·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物3-5)IR(Film，cm-1)3396，2923，2848，2795，1691，1636，1535，1450，1293，1165，1014，950，760·1-[2-(乙?；?乙基]-3-[(1S)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-苯乙基脲(化合物3-6)[α]D20-12.2°(c＝1.0，甲醇)IR(Film，cm-1)3391，2936，2796，1681，1643，1530，1496，1455，1286，1140，1013，750，701·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]脲(化合物3-7)IR(Film，cm-1)3400，2921，250，1691，1639，1531，1447，1356，1296，1140，1118，949，865·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]脲(化合物3-8)IR(Film，cm-1)3360，2922，2851，1693，1632，1532，1293，1118·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-高哌啶基)乙基]脲(化合物3-9)IR(Film，cm-1)3367，2922，2850，1693，1634，1532，1448，1402，1355，1294，1219，1135·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙基]脲(化合物3-10)IR(Film，cm-1)3400，2922，2850，1693，1633，1531，1448，1293，1132，951，753·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]乙基]脲(化合物3-11)·1-[2-(乙酰基硫)乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙基]脲(化合物3-12)IR(Film，cm-1)3368，2923，2851，2789，1692，1634，1535，1137，754·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基]脲(化合物3-13)IR(Film，cm-1)3400，2922，2850，1691，1637，1531，1137，754·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]脲(化合物3-14)IR(Film，cm-1)3398，2922，2850，1692，1644，1531，1136，747
·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[(2RS)-1-甲基-2-吡咯烷基]乙基]脲(化合物3-15)IR(Film，cm-1)3350，2922，2850，2780，1694，1633，1538，1448，1355，1295，1214，1136，1019·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[[(3RS)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]脲(化合物3-16)IR(Film，cm-1)3350，2923，2850，2777，1693，1632，1537，1448，1293，1139，950，753·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[[(2RS)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]脲(化合物3-17)IR(Film，cm-1)3368，2923，2851，1693，1640，1530，1448，1402，1355，1293，1220，1137，950，753·1-[2-(乙酰基硫)乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]脲(化合物3-18)·1-[2-(乙?；?乙基]-3-[(2RS)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)脲(化合物3-19)IR(Film，cm-1)3411，2926，2852，2795，1693，1644，1520，1456，1403，1359，1294，1250，1166，1111，1014，836，777·1-[2-(乙?；?乙基]-3-[2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-哌啶基]乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)脲(化合物3-20)IR(Film，cm-1)3407，2926，2854，1692，1640，1531，1448，1293，1100，1056·1-[2-(乙?；?乙基]-3-[2-[(2S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-1-吡咯烷基]乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)脲(化合物3-21)[α]D20-23.8°(c＝1.0，甲醇)IR(Film，cm-1)3401，2925，2854，1692，1641，1530，1448，1357，1292，1253，1103，1006·1-[2-(乙?；?乙基]-1-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(化合物3-22)
在氮氣氛圍下，向2-(1-哌啶基)乙胺(151ml)的無水四氫呋喃(5.9ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(228mg)，在室溫攪拌15分鐘。然后，加入2-環(huán)己基-N-[2-(甲基硫)乙基]乙胺鹽酸鹽(309mg)，加熱回流45分鐘。冰冷卻下，向反應液中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱層析純化，得到標題化合物(化合物4-1)。
IR(Film，cm-1)3350，2923，1691，1630，1532，1449，1355，1292，1244，1166，1139，1104，1012，950，818，755使用與實施例5同樣的方法得到下列化合物。
·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]脲(化合物5-2)IR(Film，cm-1)3388，2923，2850，1693，1632，1537，1448，1406，1356，1294，1137，1074·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(2S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]乙基]脲(化合物5-3)[α]D20-23.2°(c＝1.0，甲醇)IR(Film，cm-1)3390，2922，2850，1692，1631，1536，1448，1406，1355，1294，1246，1137，1042
在氮氣氛圍下，向1-[2-(乙酰基硫)乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(化合物3-1，618mg)的乙醚溶液中加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.4ml)。過濾收集析出物，得到標題化合物(化合物6-1，401mg)，為結(jié)晶。
mp131.5～133.5℃IR(KBr，cm-1)3391，2923，2852，2619，2585，2498，2409，1684，1633，1538，1485，1453，1414，1403，1354，1297，1247，1222，1197，1137，1112使用與實施例6同樣的方法得到下列化合物。
·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]乙基]脲2鹽酸鹽(化合物6-2)mp170℃(分解)IR(KBr，cm-1)3442，2922，2851，2653，1694，1631，1536，1449，1409，1294·1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]脲鹽酸鹽(化合物6-3)mp178.5～179.3℃IR(KBr，cm-1)3331，2922，2850，2692，2576，2528，1699，1630，1539，1481，1449，1432，1409，1354，1314，1292，1255，1214，1136
·1-(2-環(huán)己基乙基)-1-[2-(甲基硫)乙基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲鹽酸鹽(化合物6-4)mp68.9～70.8℃IR(KBr，cm-1)3384，3298，2924，2851，2641，2585，2551，1657，1626，1560，1496，1448，1408，1360，1325，1298，1254，1224，1204，1185，1152，1101，1083[制劑例]下面列出本發(fā)明化合物的口服制劑和注射劑的一般制劑例。
1)片劑處方1 100mg中本發(fā)明化合物 1mg乳糖 66.4mg玉米淀粉 20mg羧甲基纖維素鈣6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 0.6mg對于上述處方的片劑使用2mg包衣劑(例如，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇或硅樹脂等常用包衣劑)進行包衣，得到所需的包衣片劑(以下處方的片劑也一樣)。另外，可通過適當改變本發(fā)明化合物和添加物的量，得到所需的片劑。
2)膠囊劑處方1 150mg中本發(fā)明化合物5mg乳糖145mg
通過適當改變本發(fā)明化合物和乳糖的混合比，可得到所需膠囊劑。
3)注射劑處方1 10ml中本發(fā)明化合物 10～100mg氯化鈉 90mg氫氧化鈉(或鹽酸) 適量滅菌純化水 適量通過適當改變本發(fā)明化合物和添加物的混合比，可得到所需的注射劑。[藥理試驗]按照McGeehan等的方法(Nature，370，558-561(1994))，對于脂多糖(LPS)刺激引起的TNF-α生成的抑制效果以體外和體內(nèi)試驗進行研究。
1)體外試驗該試驗是測定LPS刺激引起的從人單核細胞系THP-1產(chǎn)生的TNF-α的量。培養(yǎng)基使用含有胎牛血清(10％)，L-谷酰胺(2mM)，2-巰基乙醇(50μM)，青霉素(50單位/ml)和鏈霉素(50μg/ml)的RPMI1640培養(yǎng)基。
將在上述培養(yǎng)基中培養(yǎng)的人單細胞系THP-1細胞在100×g離心5分鐘除去上清液后，再懸浮于培養(yǎng)基中使用。LPS使用來自S.Typhimurium的物質(zhì)，將其溶解于純化水中，用培養(yǎng)基稀釋使用。將被測化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)后，用培養(yǎng)基稀釋使用。
將如上所述配制的細胞(106個/ml)，LPS(2μg/ml)和被測化合物(10-5M)混合，在37℃保溫培養(yǎng)2小時后，在1000×g離心5分鐘分離。使用人TNF-α特異性ELISA試劑盒測定培養(yǎng)上清液中的TNF-α水平。另外，沒有LPS時(對照組)，確認在培養(yǎng)上清液中沒有TNF-α的產(chǎn)生。
被測化合物的TNF-α產(chǎn)生抑制率，用下式求出。
抑制率(％)＝100×(A-B)/A
A沒有被測化合物時，培養(yǎng)上清液中的TNF-α水平B被測化合物存在時，培養(yǎng)上清液中的TNF-α水平(結(jié)果)作為試驗結(jié)果的例子，在10-5M濃度時TNF-α的抑制率(％)顯示于表1。
如表1所示，可確認本發(fā)明化合物在低濃度對TNF-α的產(chǎn)生有抑制作用。
2)體內(nèi)試驗試驗動物使用體重約20g，7周齡左右的雌性小鼠(一組5只)。LPS使用來自沙門氏菌屬的物質(zhì)，在磷酸緩沖的生理鹽水中溶解使用(20μg/ml)。被測化合物用含有2％的二甲基亞砜的生理鹽水溶解或調(diào)制成均一懸浮液(1mg/ml)。
使用上述調(diào)制的LPS溶液(10ml/kg)對小鼠腹腔內(nèi)給藥。LPS給藥后，立即使用被測化合物配制液(10ml/kg，含有10mg/kg的被測化合物)皮下給藥。LPS給藥1小時后，斷頭取血，在4℃，3000rpm離心分離5分鐘。使用小鼠TNF-α特異性ELISA試劑盒測定所得血漿中的TNF-α水平。另外，確認在LPS-非給藥組(對照組)，血漿中沒有TNF-α的產(chǎn)生。
被測化合物的TNF-α產(chǎn)生抑制率，用下式求出。
抑制率(％)＝100×(A-B)/AA被測化合物非給藥組血漿中的TNF-α水平B被測化合物給藥組血漿中的TNF-α水平(結(jié)果)用10mg/kg皮下給藥，對TNF-α的產(chǎn)生抑制率(％)顯示于表2。
表2
從以上可知，本發(fā)明化合物具有優(yōu)秀的TNF-α產(chǎn)生抑制作用，因此作為與TNF-α相關(guān)疾病例如類風濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病，惡液質(zhì)，急性感染性疾病，變態(tài)反應，發(fā)熱，貧血，糖尿病等的治療劑，具有廣泛的醫(yī)藥用途。
權(quán)利要求
1.下述通式I所示的N-取代-N’-取代脲衍生物及其藥學上可接受的鹽， 式中，R1表示氫原子，低級烷基，芳基，或式II所示的基團， R2表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，芳基，羧基或酯基，或與R1一起形成環(huán)，R3和R4可相同或不同，表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基，芳烷基，環(huán)烷基或芳基，R5表示氫原子，低級烷基，羥基，低級烷氧基或芳基，R6和R7可相同或不同，表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基或芳基，A1和A2可相同或不同，表示低級亞烷基，條件是R5與R6或R7之一一起形成，或R6和R7一起形成5～7員環(huán)，且R3和R4之一是環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基。
2.權(quán)利要求1中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，通式I中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示氫原子或芳基，R3和R4可相同或不同，表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基或芳烷基，R5表示氫原子，低級烷基，羥基或芳基，R6和R7可相同或不同，表示氫原子，低級烷基或芳基，A1和A2可相同或不同，表示碳原子數(shù)2或3的亞烷基。
3.權(quán)利要求2中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，通式I中，R6和R7表示氫原子或低級烷基，A1是碳原子數(shù)2的亞烷基，A2表示碳原子數(shù)2或3的亞烷基。
4.權(quán)利要求1～3任一項中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，通式I中，R3是環(huán)烷基烷基，金剛烷基烷基，或芳基烷基，R4是氫原子。
5.權(quán)利要求1～4任一項中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，通式I中，R5是氫原子，低級烷基或芳基，R6和R7一起形成5～7員環(huán)。
6.權(quán)利要求5中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，R6和R7一起形成的5～7員環(huán)可進一步含有氮原子，氧原子或硫原子，或可含有雙鍵。
7.權(quán)利要求1～4任一項中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，R5與R6或R7之一一起形成5～7員環(huán)，R6或R7中未形成環(huán)的基團為低級烷基。
8.權(quán)利要求1～7任一項中記載的脲衍生物及其藥學上可接受的鹽，R1是氫原子時，用低級烷基羰基保護。
9.選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲，1-[2-(乙酰基硫)乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[3-(1-哌啶基)丙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-3-[(1S)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-苯乙基脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-高哌啶基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[[(2RS)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]乙基]脲，1-[2-(乙?；?乙基]-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]脲，1-(2-環(huán)己基乙基)-1-[2-(甲基硫)乙基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]脲。
10.下述通式III所示N-取代-N’-取代脲衍生物及其藥學上可接受的鹽。 (式中，R2～R7，A1和A2與權(quán)利要求1中定義相同)。
11.含有權(quán)利要求1～9任一項中記載的N-取代-N’-取代脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
12.含有權(quán)利要求1～9任一項中記載的N-取代-N’-取代脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的TNF-α生成抑制劑。
13.含有權(quán)利要求1～9任一項中記載的N-取代-N’-取代脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的自身免疫疾病治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了右式所示的N－取代－N’－取代脲衍生物,其類似物或它們的藥學上可接受的鹽。該化合物具有TNF－α產(chǎn)生抑制活性。
文檔編號C07D211/70GK1352632SQ00806692
公開日2002年6月5日 申請日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月7日
發(fā)明者三田四郎, 堀內(nèi)正人, 伴正和, 須原寬 申請人:參天制藥株式會社