專利名稱：作為細(xì)胞因子抑制劑的三取代尿素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-(N-取代的芳基)-1-N-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-N-(烷基或取代的烷基)尿素，其可抑制炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放，所述細(xì)胞因子是造成一種或多種人或高等哺乳動物疾病狀態(tài)的原因。本發(fā)明還涉及包括所述N-1，1，3-三取代尿素的組合物和用于預(yù)防、減少或換句話講控制酶的方法，所述酶被認(rèn)為是造成本文所述的疾病狀態(tài)的活性組分。
背景技術(shù)：
白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是屬于已知統(tǒng)稱為“細(xì)胞因子”的重要生物學(xué)物質(zhì)。這些分子被認(rèn)為可調(diào)節(jié)與感染劑免疫識別相關(guān)的炎性反應(yīng)。
這些促炎性細(xì)胞因子被暗示為在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)、牛皮癬中的重要媒介物，并且因此可導(dǎo)致人類疾病狀態(tài)的進(jìn)展和表現(xiàn)。
因此，長期迫切需要這樣的化合物和包括化合物的藥物組合物，其能阻礙、緩和、控制、減輕或防止產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。
發(fā)明概述本發(fā)明滿足了上述需要，因為已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些1-(N-取代的芳基)-1-N-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-N-(烷基或取代的烷基)尿素可有效地抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，特別是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)從細(xì)胞中的釋放，并且從而預(yù)防、減少或換句話講控制酶，所述酶被認(rèn)為是造成本文所述疾病狀態(tài)的活性組分。
本發(fā)明的第一方面涉及化合物，包括所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式
其中R是取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基；R1具有下式-(L)x-R3R3是選自以下的單元i)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代或未取代的C6-C10芳基；iii)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代或未取代的C1-C10雜芳基；R2具有下式-(L1)y-R4R4是選自以下的單元i)氫；ii)取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代或未取代的C1-C10雜芳基；L和L1是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R5)2-；ii)-NR5-；和iii)-O-；
每個R5是氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；或兩個R5可被合在一起以形成一個羰基單元；所述指數(shù)x和y各自獨(dú)立地為0或1。
本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
所述的藥物組合物是針對一種或多種與炎性細(xì)胞因子的釋放相關(guān)的疾病，除了別的以外，是選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛覺喪失的組合物)、牛皮癬和炎性腸疾病(IBD)。
本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種人或高等哺乳動物的疾病的方法，特別是選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛覺散失的組合物)、牛皮癬和炎性腸疾病(IBD)的疾病。所述的方法包括給需要減輕病痛的人或高等哺乳動物服用安全有效量的一種或多種1，1，3-三取代尿素，如下文所述。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明所述1，1，3-三取代尿素(類似物)的方法。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計。除非另外指明，所有溫度均為攝氏度(℃)。所有在相關(guān)部分被引用的文獻(xiàn)均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為關(guān)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
發(fā)明詳述本發(fā)明致力于若干未解決的醫(yī)學(xué)需求，特別是；1)提供能夠有效阻斷炎性細(xì)胞因子從細(xì)胞中產(chǎn)生的藥物組合物，從而緩和、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態(tài)或綜合癥狀，所述病狀與一種或多種細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放相關(guān)；
a)影響白介素-1(IL-1)的釋放被暗示是造成多種疾病狀態(tài)，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及與結(jié)締組織退化相關(guān)的其它疾病狀態(tài)的分子。
b)影響可誘發(fā)的環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)細(xì)胞因子釋放抑制劑被認(rèn)為是可誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)的抑制劑，其已被發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞因子而增加。
2)提供可有效影響腫瘤壞死因子-α(TNF-α)釋放的藥物組合物這一促炎性細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病和惡病質(zhì)的重要媒介。
3)提供可有效提供人或高等哺乳動物痛覺喪失，或換句話講緩解疼痛的藥物組合物。
這些和其它未解決的醫(yī)學(xué)需求通過本發(fā)明的化合物被令人驚訝的解決了，所述的化合物能夠選擇性的影響一種或多種疾病狀態(tài)或病癥或由細(xì)胞因子細(xì)胞外釋放引起的或影響的綜合征。
盡管每個化合物不會有效地治療由細(xì)胞因子細(xì)胞外釋放引影響的每一個疾病狀態(tài)，然而所述配制人員被要求選擇所述化合物并配制藥物組合物，所述組合物用于處理下文所述的選定的病癥或疾病的非限制性實施例。
本發(fā)明涉及1，1，3-三取代尿素，例如，1-(3-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素、1-(2-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素、1-(2，6-二取代的取代芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素等，所述物質(zhì)適于協(xié)調(diào)、控制或換句話講抑制某些細(xì)胞因子、尤其是炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放，所述細(xì)胞因子在激致、誘發(fā)或引發(fā)多種疾病、疾病狀態(tài)或綜合癥方面起作用。
下列的化學(xué)體系用于整個說明書以特別指出并清楚地要求保護(hù)包含本發(fā)明化合物的單元。所述術(shù)語“烴基”代表任何碳原子基單元，所述單元任選地包含一種或多種有機(jī)官能團(tuán)，包括無機(jī)原子，包括鹽，特別是羧酸鹽和季銨鹽。包含在術(shù)語“烴基”范疇內(nèi)的術(shù)語“無環(huán)的”和“環(huán)狀的”單元將烴基單元劃分成環(huán)狀的和非環(huán)狀的類別。環(huán)狀的烴基單元包括單環(huán)的、二環(huán)的、稠環(huán)的和螺環(huán)的體系。雜環(huán)的和雜芳基單元包括一種或多種選自氮、氧、硫和這些雜原子組合的雜原子。
1.取代的和未取代的C1-C10無環(huán)的烴基對本發(fā)明而言，術(shù)語“取代的和未取代的C1-C10無環(huán)的烴基”包括3種單元i)C1-C10直鏈或支鏈的烷基，其非限制性實施例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)；取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基、其非限制性實施例包括羥甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨甲基(C1)、1-氯乙烷(C2)、2-羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)和3-羧丙基(C3)。
ii)C2-C10直鏈或支鏈的鏈烯基，其非限制性實施例包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(即2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(即2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)；取代的C2-C10直鏈或支鏈的鏈烯基、其非限制性實施例包括2-氯乙烯基(即2-氯乙烯基)(C2)、4-羥基丁烯-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)和7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)。
iii)C2-C10直鏈或支鏈的炔基，其非限制性實施例包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(即炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的C2-C10直鏈或支鏈的炔基，其非限制性實施例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)和5-羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)。
2.取代的和未取代的C1-C10環(huán)狀的烴基對本發(fā)明而言，術(shù)語“取代的和未取代的C1-C10環(huán)狀的烴基”包括5種單元i)C3-C10碳環(huán)單元，其非限制性實施例包括環(huán)丙基(C3)、環(huán)丁基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)庚基(C7)、萘烷基(C10)和十氫甘菊環(huán)基(C10)；取代的C3-C10碳環(huán)單元，其非限制性實施例包括2-甲基環(huán)丙基(C3)、2，5-二甲基環(huán)戊基(C5)、4-叔丁基環(huán)戊基(C5)、3，5-二氯環(huán)己基(C6)和4-羥基環(huán)己基(C6)。
ii)C6-C10芳基單元，其包括苯基、萘次甲-1-基和萘次甲-2-基、取代的C6-C10芳基單元，其非限制性實施例包括4-氟代苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯基(C6)、3-羥基苯基(C6)、8-羥基亞萘-2-基(C10)和6-氰基亞萘-1-基(C10)。
iii)C1-C10雜環(huán)單元，其為包含1至10個碳原子和一個或多個雜原子(選自氮原子、氧原子、硫原子以及它們的混合物)的雜環(huán)單元；其非限制性實施例包括1，2，3，4-四唑基(C1)、氮雜環(huán)丙烯基(C2)、噁唑基(C3)、四氫呋喃基(C4)、二氫吡喃基(C5)、哌啶-2-酮(戊內(nèi)酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氫-1H-氮雜(C6)、2，3-二氫-1H-吲哚(C8)和1，2，3，4-四氫喹啉(C9)；取代的C1-C10雜環(huán)單元，其非限制性實施例包括2-氨基-4，5-二氫-3H-吡咯基(C4)、N-甲基嗎啉基(C4)、2，6-二甲基哌嗪基(C4)和1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
iv)C1-C10雜芳基單元，其為包含1至10個碳原子和一個或多個雜原子(選自氮原子、氧原子、硫原子以及它們的混合物)的雜芳基單元；其非限制性實施例包括三嗪基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)和6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶(C8)；取代的C1-C10雜芳基單元，其非限制性實施例包括4-二甲基氨基吡啶基(C5)和2-甲基吲哚(C8)。
本發(fā)明取代的和未取代的C1-C10環(huán)狀烴基單元可被直接鍵合在所述嘧啶基尿素核心架構(gòu)上
或它們可用下文所述的連接單元(鏈單元)鍵合到核心架構(gòu)上。連接或鏈單元包括亞烷基芳基單元，是芳基單元通過一個亞烷基單元鍵合到所述核心架構(gòu)上，例如，具有下式的芐基單元 或亞烷基雜芳基單元，例如，具有下式的2-吡啶甲基單元 其中Ra代表一個或多個對芳基環(huán)氫原子任選的取代基。取代的和未取代的C6-C10亞烷基芳基單元的非限制性實施例包括2-甲基芐基(C6)、3-N，N-二甲基氨基芐基(C6)、4-氟代芐基(C6)、(8-羥基)萘-2-基甲基(C10)和2-(3-羥基苯基)乙基(C6)。取代的和未取代的C1-C10亞烷基雜芳基單元的非限制性實施例包括哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、嗎啉-4-基甲基、異喹啉-1-基甲基和咪唑啉-2-基乙基。C3-C10亞烷基碳環(huán)單元的非限制性實施例包括環(huán)丙基甲基(C3)、環(huán)戊基乙基(C5)和環(huán)己基甲基(C6)。
與本發(fā)明相關(guān)的術(shù)語“芳酰基”是芳基單元鍵合到羰基單元的衍生物，芳基單元包括苯和萘。芳?；鶈卧姆窍拗菩詫嵤├蔷哂型ㄊ降娜〈蛭慈〈谋郊柞；鶈卧?
其中Ra代表一個或多個對氫原子可能的取代基。雜芳?；鶈卧茄苌噪s芳基單元鍵合到羰基單元的單元。
對本發(fā)明包含一個雜原子的稠環(huán)單元以及螺環(huán)、雙環(huán)等等而言，將被認(rèn)為是屬于包含雜原子環(huán)的環(huán)狀的類別。例如，對于本發(fā)明而言，具有下式的1，2，3，4-四氫喹啉 被認(rèn)為是雜環(huán)單元。對于本發(fā)明的目的，具有下式的6，7-二氫-5H-[1]氮茚 被認(rèn)為是雜芳基單元。當(dāng)稠環(huán)單元在飽和的環(huán)和芳環(huán)上包含雜原子時，芳環(huán)將起支配作用并且決定了環(huán)所屬的類別的類型。例如，對于本發(fā)明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氫-[1，8]吡啶并吡啶 被認(rèn)為是雜芳基單元。
術(shù)語“取代的”用于整個說明書。術(shù)語“取代的”被本文定義為“烴基部分”，無論是無環(huán)的或是環(huán)狀的，其具有一個或多個氫原子被取代基或幾個取代基置換，如下文所定義。取代氫原子的單元能夠同時置換包括烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。此外，這些取代基能夠置換在兩個鄰近碳原子上的兩個氫原子以形成所述取代基、新的部分或單元。例如，需要一個氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等等。兩個氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個氫原子置換包括氰基等。術(shù)語取代的被用于本說明書全文，表示烴基部分尤其是可具有一個或多個被取代基置換氫原子的芳族環(huán)、烷基鏈。當(dāng)部分被描述為“取代的”時，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基單元”，3-胍丙基是“取代的C3烷基單元”，和2-羧基吡啶基是“取代的雜芳基單元”。
下列是可在烴基或其它單元上對氫原子取代的單元的非限制性實施例i)-OR8；ii)-C(O)R8；iii)-C(O)OR8iv)-C(O)N(R8)2；v)-CN；vi)-N(R8)2；vii)-鹵素；viii)-CF3、-CCl3、-CBr3；和ix)-SO2R8其中每個R8獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基或兩個R8單元可以合在一起以形成包含3至7個原子的環(huán)。
本發(fā)明的化合物是具有下列核心架構(gòu)的1，1，3-三取代尿素 其在中心羰基單元的任一側(cè)包含一個第一位的氮原子(N1)和一個第三位的氮原子(N3)。向該核心架構(gòu)上接附所述第一位的氮原子(N1)，一個2-取代的嘧啶-4-基單元，其帶有所述R2單元作為2號環(huán)位置的取代基。還接附到所述第一位的氮原子(N1)上的是一個如下文限定的R1單元。接附到所述第三位的氮原子(N3)上的是一個R單元，其是如下文所述的單元。
R單元取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基。
R的第一方面涉及C1-C4烷基單元，其選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
R的第二方面涉及取代的C1-C4烷基單元，其選自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CHOH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NH2和-CH2N(CH3)2。然后制備本發(fā)明化合物，所述化合物包含依照R的第二方面的R單元，它必須取決于所述的取代基，特別是羥基、氨基以制備帶有對任何反應(yīng)性的雜原子保護(hù)基團(tuán)的異氰酸酯。例如，當(dāng)R是-CH2OH時，需要帶有保護(hù)基為，如OCNCH2CH2OBoc或OCNCH2CH2OCbz的異氰酸酯。
R的第三方面涉及C5-C10直鏈的或甲基支鏈的烷基單元，其選自正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、2-甲基庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
R1單元具有下式-(L)x-R3其中R3選自i)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代或未取代的C6-C10芳基；iii)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代或未取代的C1-C10雜芳基所述指數(shù)x等于0或1，R3是選自以下的單元R3的第一方面涉及取代或未取代的C6芳基單元，其第一迭代涉及選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、4-羥基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基和4-二甲基氨基苯基的單元。
R3的第二方面涉及取代或未取代的C3、C4或C5雜環(huán)的單元，其第一迭代涉及取代的和未取代的選自下列的6-元環(huán)哌嗪、哌啶、嗎啉和四氫吡喃。R5第一方面的第二迭代涉及選自下列的5-元環(huán)四氫呋喃、吡咯烷和咪唑烯。所述C3、C4或C5雜環(huán)的單元可通過任何環(huán)原子鍵合到核心結(jié)構(gòu)上，例如，四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烯-2-基、咪唑烯-4-基、咪唑烯-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基和四氫吡喃-4-基。
R2具有下式-(L1)y-R4所述指數(shù)y等于0或1，R4是選自以下的單元i)氫；ii)取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代或未取代的C1-C10雜芳基.
R2的第一類別涉及單元，其是具有氨基連接單元-NH-的單元，所述R2單元具有下式 當(dāng)其涉及R2的第一類別時，R4的第一方面包括取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基，其第一迭代包括選自1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基和異丙基的烷基單元。
R4的第二方面涉及取代或未取代的連接的C6芳基，其第一迭代是取代的和未取代的苯基和芐基(當(dāng)R4包含一個連接的環(huán)狀烴基時)。當(dāng)L2是-NH-時，R1單元的非限制性實施例包括芐基和(1S)-苯乙基。
當(dāng)其涉及R2的第一類別時，R4的第三方面包括C1-C10取代或未取代的雜環(huán)，其第一迭代是取代或未取代的C4或C5雜環(huán)的單元，其選自哌啶-1-基、哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基和嗎啉-4-基。此方面的第二迭代涉及取代或未取代的C4或C5雜環(huán)單元，其通過亞甲基單元-CH2-，連接在氨基連接單元-NH-上；此迭代的非限制性實施例選自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基和嗎啉-4-基甲基。
L和L1是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R5)2-；ii)-NR5-；和iii)-O-；R5是氫、C1-C4烷基；或兩個R5單元合在一起形成一個羰基單元單元，并且所述指數(shù)x或y為0或1。當(dāng)x或y等于0時，所述連接基團(tuán)不存在，當(dāng)x或y等于1時，存在所述連接基團(tuán)。
L1的第一方面涉及化合物，其中L1選自-C(O)-、-CH2-或-NH-。L1的這方面的第一迭代涉及類別I-第一方面；第一、第二和第三迭代其中-NH-被用于連接R4單元，R6單元是取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基單元，其含有核心1，1，3-三取代的尿素架構(gòu)。這些R4單元的一個非限制性實施例包括1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基和異丙基的單元，因此提供一個R2，其選自選自1(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基、1(S)-仲-丁氨基和異丙氨基的單元。
L1的第二方面涉及-NH-單元，其用于連接雜環(huán)的和用亞甲基單元連接的雜環(huán)單元，其非限制性實施例包括哌啶-1-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-4-基甲基、嗎啉-4-基和嗎啉-4-基甲基。
本發(fā)明的類似物(化合物)被排列成若干類別，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本文未清楚示例的類似物。類別排列并非暗示本發(fā)明所述的任何物質(zhì)的組合物功效的提高或降低。
包含本發(fā)明類別I的化合物是具有下式的N-(芳基或取代的芳基)-(2-取代的嘧啶-4-基)-N’-烷基尿素
其第一方面涉及R單元，所述R單元是未取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基。R1和R2的非限制性實施例在下文表I中定義。
表1
可通過下文實施例1中給出的方法，制備包含本發(fā)明類別I的化合物，如方案I中所述。
方案I 試劑和條件(a)NaHCO3，EtOH，THF；65℃，10小時 試劑和條件(b)DIPEA，NMP；130℃，18小時
試劑和條件(c)i)TBMSTFA，TEA，二氯乙烷；10℃至室溫，1.5小時；ii)CH3CH2NCO；50℃，18小時；iii)MeOH/H2O(終止)；5℃。
實施例11-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙基尿素(3)使用Konno等人在“Chem.Pharm.Bull.”(1997)45卷第185頁中的方法，制備(S)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，在本實施例中其用于步驟2中，并且包含最終類似物的R2單元，所述文獻(xiàn)引入本發(fā)明以供參考。
制備(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺(2)向2，4-二氯嘧啶(260g，1.75mol)的THF(780mL)和EtOH(3100mL)溶液中加入NaHCO3(244g，2.91mol)。向所得漿液中一次性加入4-氟苯胺(162g，1.46mol)，并將所得混合物加熱至65℃，并在此溫度下保持10小時。如果一天內(nèi)無法完成反應(yīng)，可使該反應(yīng)冷卻過夜。第二天再在70℃下加熱10小時，通常足以使反應(yīng)進(jìn)行完全。用EtOAc(4.5L)稀釋反應(yīng)溶液，并用水(3×2L)洗滌。用EtOAc(3L)萃取合并的水層。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥并過濾。用丙酮(2×1L)洗滌濾餅，然后用5％MeOH/丙酮(2×500mL)洗滌。濃縮濾液，直至獲得濃稠的漿液(體積約1L)，加入己烷(3.5L)，并將溶液冷卻至約4℃，保持16小時。過濾收集濃稠的漿液，用己烷(2×500mL)洗滌，并干燥(2.6kPa(20mmHg)，室溫)，以獲得99.43g(收率79.3％)所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.11(m，2H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 224(M+1)。
制備S-3-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基丁-2-醇草酸鹽(2)室溫下，在10至15分鐘內(nèi)或以氣體形成所允許的速度，將(S)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(155.6g，766mmol)的CH2Cl2(350mL)溶液加入到三氟乙酸(1350mL)的CH2Cl2(1L)溶液中。在室溫下，將所得去保護(hù)胺的淡褐色溶液再攪拌15分鐘，并濃縮以得到油，在進(jìn)行下一步之前，將所述油用甲苯(500mL)處理，并反復(fù)濃縮兩次以上。使用NMP(320mL)，小心地將粗胺(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺轉(zhuǎn)移到3L燒瓶中。然后加入二異丙基乙胺(470mL)。向該溶液中加入(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺(111.13g，497mmol)，并使反應(yīng)在130℃下加熱18小時，接著在135℃下再加熱18小時。冷卻至室溫后，用EtOAc(2.5L)稀釋反應(yīng)溫度，并用水(3×1L)洗滌。用EtOAc(1×1L)萃取合并的水層，并將萃取液與其它有機(jī)層合并。用飽和NaCl(1×1L)水溶液洗滌合并的有機(jī)層，并在3L多孔過濾器中，使合并的有機(jī)層通過1.2Kg SiO2濾柱過濾。分別用4L具有以下配比的丙酮/EtOAc溶液，洗提濾柱1∶19、1∶9、1∶4、1∶1和100％丙酮。合并所有包含較純最終產(chǎn)物的餾分。使用薄層色譜法(TLC)(5％丙酮/EtOAc，0.1％NH4OH)，以確定何種餾分富含最終產(chǎn)物。將合并的餾分真空濃縮，以得到泡沫狀物質(zhì)，將其溶于Et2O(650mL)中并在室溫下攪拌。1小時后，過濾除去所形成的沉淀。用草酸(89.5g)的丙酮(650mL)溶液，將濾液處理若干分鐘。攪拌約1.5小時后，得到發(fā)粘的固體大顆粒，并過濾收集該固體，以得到126.7g(收率70.8％)所需產(chǎn)物，為淡紫色固體狀草酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝5.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.8，9.0Hz，2H)，6.98(t，J＝9.0Hz，2H)，5.87(d，J＝5.9Hz，1H)，4.00-3.90(m，1H)，1.23(s，3H)，1.16(m，3H)，1.15(s，3H)；MS(ESI)m/z 291(M+1)。
制備1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素(3)室溫下，用三乙基胺(234mL，1.68mole)處理S-3-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基丁-2-醇草酸鹽2(173.1g，456mmol)的二氯乙烷(2.7L)溶液。溶解后，在冰浴中將溶液冷卻至約5℃，然后以100g等分試樣小心地加入雙三甲硅烷基三氟乙酰胺(445g，1.73mol)。在加入甲硅烷基化合物的同時，將溶液緩緩加熱至約10℃。當(dāng)完全加入后，移去冰浴，并攪拌該反應(yīng)，并在約1.5小時內(nèi)使反應(yīng)升至室溫。然后加入異氰酸乙酯(594mL，7.52mol)，并使反應(yīng)在50℃下加熱約18小時。當(dāng)完全反應(yīng)后，用甲苯(500mL)處理溶液，并濃縮。將濃縮液冷卻至5℃，然后用MeOH(2.5L)處理，其在初始時會放熱，然后用水(100mL)處理。在室溫下將溶液攪拌1小時，其后除去溶劑，以得到油狀粗產(chǎn)物，將其再次溶于CH2Cl2(1.5L)中，并再攪拌一小時。過濾除去所形成的不溶物，并將濾液再次濃縮成澄清的油，使所述油通過酸式硅酸鎂濾柱(3.7Kg)，用CH2Cl2(8L)、5％、10％和20％丙酮/CH2Cl2洗脫，收集4L餾分。收集經(jīng)TLC(60％THF/己烷)進(jìn)一步純化的(但不純)餾分，濃縮并從Et2O中重結(jié)晶，得到78.8g(收率47.9％)白色晶體。通過制備性色譜法，在SiO2(用THF/己烷梯度洗脫)上純化母液，又得到18.7g(共得到97.5g，收率59.2％)純度＞98％的物質(zhì)，為白色晶體。[α]D25＝+3.5(c＝0.43，CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75(br s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.10(m，4H)，5.51(d，J＝5.9Hz，1H)，3.93(br s，1H)，3.49-3.40(m，2H)，1.34-1.27(m，12H)；MS(ESI)m/z 362(M+1)；HRMSm/z C18H25FN5O2(MH+)理論值362.1992，實驗值362.1987。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(m，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，5.51(d，J＝6.2Hz，1H)，5.32(br s，1H)，4.22-3.98(m，1H)，3.86(s，3H)，3.48(br d，J＝4.8Hz，1H)，3.43-3.32(m，1H)，3.41(s，3H)，3.21-3.06(m，1H)，1.68-1.53(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 388(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.56(br s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.04(d，J＝6.6Hz，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53-3.26(m，5H)，3.38(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 360(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)9.58(br s，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，5.65(d，J＝6.0Hz，1H)，3.87(s，4H)，3.49-3.40(m，2H)，1.33-1.26(m，12H)；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(br s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.56(d，J＝5.9Hz，1H)，5.50(br s，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，3H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，3.44(s，5H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
1-(4-甲磺?；交?-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(br s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49(d，J＝5.8Hz，1H)，5.38(br s，1H)，4.10(brs，1H)，3.49-3.27(m，7H)，2.52(s，3H)，1.33-1.19(m，6H)；MS(ESI)m/z 376(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-乙基尿素1H NMR(300MHz，CDCl3)10.10(br s，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.48(d，J＝5.9Hz，1H)，5.03(br s，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.87(s，3H)，3.45(dq，J＝5.3Hz，7.3Hz，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 330(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-異丙基尿素1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.46(d，J＝5.9Hz，1H)，5.03-4.92(m，1H)，4.18-3.99(m，2H)，3.87(s，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)m/z 344(M+1)。
依照本發(fā)明類別I的化合物的其它非限制性實施例包括1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-甲基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-異丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-甲基尿素；1-(4-氟苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基)-3-異丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；和1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素。
包含本發(fā)明類別I第二方面的化合物是具有下式的N-(芳基或取代的芳基)-(2-取代的嘧啶-4-基)-N’-取代的烷基尿素
其中R單元是取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基。R1和R2的非限制性實施例在下文表II中定義。
表II
以下是化合物的非限制性實施例，其包括本發(fā)明類別I的第二方面。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羥基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-羥基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-羥基丁基)尿素；1-(4-氟苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-甲氧基丁基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-羥基乙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-羥基丙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-甲氧基丙基)尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-羥基丁基)尿素；和1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-甲氧基丁基)尿素。
依照本發(fā)明的其它類別涉及這樣的化合物，其中R2為取代或未取代的C1-C10雜環(huán)氨基單元。此類別的非限制性實施例為3-乙基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]尿素1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(m，1H)，7.92(d，J＝5.9Hz，1H)，7.22-7.15(m，4H)，5.53(d，J＝5.9Hz，2H)，5.10(br s，1H)，4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.55(dt，J＝11.4，2.2Hz，2H)，3.44(dq，J＝7.3，5.5Hz，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.63(dq，J＝11.0，4.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 360(M+1)。
方法本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明方面1包括以下步驟、試劑和過程。方面1列于下文方案II中，并且涉及通過活性中間體II，由III向產(chǎn)物I的轉(zhuǎn)化。
方案II *表示活性中間體步驟(a)使2，4-二氨基嘧啶與胺活化劑反應(yīng)，就地形成活化的2，4-二氨基嘧啶。在本發(fā)明之前，已發(fā)現(xiàn)具有以下通式 (其中R1和R4在下文中定義并詳細(xì)描述)的2，4-二氨基嘧啶與異氰酸酯不反應(yīng)或反應(yīng)緩慢。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用雙三甲硅烷基三氟乙酰胺處理2，4-二氨基嘧啶，從而可形成活化的2，4-二氨基嘧啶，當(dāng)活化的2，4-二氨基嘧啶與異氰酸酯反應(yīng)時，可獲得更高的產(chǎn)率和更短的反應(yīng)時間。實際上，由于這種活化嘧啶的反應(yīng)性得到增強(qiáng)，所以可使用較低的溫度，從而可使用取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的無環(huán)烴基異氰酸酯。例如，異氰酸甲酯、異氰酸乙酯、異氰酸正丙酯、異氰酸異丙酯等，它們典型具有低沸點，通過使用下文所述步驟，能夠用于形成它們相應(yīng)的1-(2-取代的氨基嘧啶-4-基)-1-(取代的芳基)-3-(C1-C10直鏈或支鏈的烷基)尿素。
本發(fā)明該方面的步驟(b)包括使步驟(a)中就地形成的活化2，4-二氨基嘧啶與異氰酸酯反應(yīng)，以形成最終的三取代尿素。
本發(fā)明方面2包括以下步驟、試劑和過程。方面2列于下文方案III中，并且涉及通過鹽IIIa和活性中間體II，由IV向產(chǎn)物I的轉(zhuǎn)化。
方案III
*表示活性中間體步驟(a)使2-氯-4-氨基嘧啶與胺反應(yīng)，形成2，4-二氨基嘧啶。
方面2中的步驟(b)涉及用酸處理所述2，4-二氨基嘧啶，以形成2，4-二氨基嘧啶鹽。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用草酸處理此方面步驟(a)中即時形成的2，4-二氨基嘧啶，可獲得高收率的分離產(chǎn)物，且易于純化。
本發(fā)明方面2中的步驟(c)和步驟(d)涉及使步驟(b)中形成的所述2，4-二氨基嘧啶鹽與上文所述的雙三甲硅烷基三氟乙酰胺反應(yīng)，以就地形成活化的2，4-二氨基嘧啶，其后使步驟(c)中就地形成的所述活化2，4-二氨基嘧啶與異氰酸酯反應(yīng)，以形成最終產(chǎn)物，三取代尿素。
本發(fā)明方面3包括以下步驟、試劑和過程。方面3列于下文方案IV中，并且涉及通過IV、III、鹽IIIa和活性中間體II，由2，4-二氯嘧啶向產(chǎn)物I的轉(zhuǎn)化。
方案IV
*表示活性中間體步驟(a)在NaHCO3的存在下，使2，4-二氯嘧啶與胺反應(yīng)，以形成2-氯-4-氨基嘧啶。
在本發(fā)明研究期間，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，作為本發(fā)明方面1起點的2，4-二氨基嘧啶原料的實用性、純度和易于合成性，是以能夠容易且高性價比地制備足量方面2中的2-氯-4-氨基嘧啶原料為基礎(chǔ)的。
作為本發(fā)明的一部分，本文所述的2-氯-4-氨基嘧啶通常不可商購獲得。此外，在此步驟中，三個尿素取代基中的第一個被加到核心嘧啶的骨架上。為了使本文所述方法能夠向消費(fèi)者提供有益效果，高收率、低成本、易于制備性對此步驟而言是重要的。眾所周知，所提供藥物的價格可反應(yīng)出原料與制備和純化中間體以及最終產(chǎn)品所花費(fèi)的成本。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，制備本發(fā)明最終化合物的關(guān)鍵在于，在方面3的步驟(a)中使用NaHCO3，可直接改善若干過程。當(dāng)在本過程步驟(a)中使用Na2CO3作為堿時，形成了大量的2，4-二(取代或未取代的芳基氨基)嘧啶。這些非所需的副產(chǎn)物相對不溶，并且在反應(yīng)基質(zhì)中是難以處理的。除了消耗大量原料胺并因此需要調(diào)整反應(yīng)化學(xué)計量以外，此物質(zhì)還改變了反應(yīng)基質(zhì)。有時，會大量產(chǎn)生難以處理的濃稠漿液。
本發(fā)明方面3中步驟(b)、步驟(c)和步驟(d)的操作條件，與上文所述方面1和方面2中的操作條件相同。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知，條件、化學(xué)計量和收率是以所用試劑、所形成中間體和所需最終化合物為基石出的。
本發(fā)明如上所列出的化合物已被發(fā)現(xiàn)在許多情況下在低于1微摩爾(μM)的濃度上具有活性(IC50在本發(fā)明如下所描述的基于細(xì)胞的檢測中的IC50，或本發(fā)明參照的其它值)。
本發(fā)明的化合物能有效地阻止從細(xì)胞中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，從而可緩和、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態(tài)或綜合癥，所述病癥與一種或多種細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放相關(guān)。炎性疾病狀態(tài)包括那些與如下的非限制性實施例相關(guān)的病狀i)白介素-1(IL-1)被暗示是造成多種疾病狀態(tài)，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、以及與結(jié)締組織退化相關(guān)的其它疾病狀態(tài)的分子。
ii)環(huán)氧化酶-2(COX-2)細(xì)胞因子釋放抑制劑被認(rèn)為是可誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)的抑制劑，其已被發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞因子而增加。M.K.O’Banion等人，“Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.”，89，4888頁(1998年)。
iii)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)這一促炎性細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病和惡病質(zhì)的重要媒介。
iv)本發(fā)明的化合物已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)可有效地提供鎮(zhèn)痛、或換句話講為人類或高等哺乳動物緩解疼痛。
配制人員欲治療的各種疾病狀態(tài)或狀況需要不同水平或含量的本發(fā)明所述的化合物以達(dá)到治療水平。配制人員可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測試方法來確定這個量。
本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人類或高等哺乳動物的生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。配制人員，為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因為該化合物自身是能緩和本發(fā)明所述的疾病過程的活性物質(zhì)種類。
與這個方面相關(guān)的是本發(fā)明類似物的“前藥”形式的多種前體。希望將本發(fā)明的化合物配制化學(xué)物質(zhì)，其自身對本發(fā)明所述的細(xì)胞因子活性沒有作用，但當(dāng)它們被遞送至人或高等哺乳動物體內(nèi)時，它們?yōu)楸绢愃莆锏男问?，能通過身體正常功能，尤其是存在于胃、血漿中的酶的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
制劑本發(fā)明也涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中是指“能用于實施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送載體的一部分，也是用于實現(xiàn)使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
如本發(fā)明所述組合物的非限制性實施例包括a)約0.001mg至約1000mg的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素；和b)一種或多種賦形劑。
如本發(fā)明所述的另一個實施方案涉及下列組合物a)約0.01mg至約100mg的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
如本發(fā)明所述的另一個實施方案涉及下列組合物a)約0.1mg至約10mg的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
如本文所用術(shù)語“有效量”是指“一種或多種1，1，3-三取代尿素的量，在劑量上是有效的，并且對達(dá)到所需成效必須的時間也如此?！庇行Я靠梢勒毡绢I(lǐng)域已知的因子而改變，如所述的疾病狀態(tài)、年齡、性別和待治療的人或動物的重量。盡管具體的劑量方案可在本文的實施例中被描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解所述劑量方案可被改變以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每天服用若干分劑量或所述劑量可被按比例地減少，如治療形勢的急需所指示。此外，可頻繁地按需服用本發(fā)明所述組合物以獲得治療劑量。
本發(fā)明另一個方面涉及藥物組合物，其提供痛覺喪失，本發(fā)明所述組合物包括a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，以有效量提供痛覺喪失；b)一種或多種可藥用的賦形劑。
如該痛覺喪失第二實施方案-提供包括化合物的本發(fā)明的方面，所述化合物包括a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，以有效量提供痛覺喪失；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
下列是具有疼痛緩解性能的化合物或有效地提供疼痛減輕并且能夠適宜地與本發(fā)明化合物化合的化合物的非限制性實施例對乙酰氨基酚、阿司匹林、氟苯水楊酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、雙氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡羅昔康、塞來考昔和羅非考昔。
下列是可與本發(fā)明化合物化合的非限制性輔助成分咖啡因、相容的安非他明、相容的抗組胺劑、相容的抗抑郁藥。
此外，可化合鴉片麻醉止痛藥以形成可藥用的組合物，例如，羥可酮(Percadan、Percacet、奧施康定、鎮(zhèn)痛藥)、哌替啶/甲基哌啶(度冷丁)、美沙酮(美沙酮、鹽酸美沙酮制劑)、利富吩(左嗎南、酒石酸左嗎南制劑)、二氫嗎啡酮(鹽酸二氫嗎啡酮制劑)和丁丙諾啡(丁丙諾啡)。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中是指“能用于實施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送載體的一部分，也是用于實現(xiàn)使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的前體或“前藥”形式的組合物或制劑。通常，本發(fā)明的這些包括前體的組合物包括a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素衍生物，其擔(dān)當(dāng)體內(nèi)相應(yīng)的類似物的釋放，所述類似物有效的用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
使用方法本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子的量的方法，所述細(xì)胞因子包括白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，從而控制、調(diào)節(jié)或緩和被細(xì)胞外炎性細(xì)胞因子的量影響的疾病狀態(tài)的方法。本方法包括給人類或高等哺乳動物施用有效量的包括一種或多種依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑組合物的步驟。
本發(fā)明還涉及如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代尿素在制造用于處理炎性細(xì)胞因子相關(guān)病癥的藥物的使用這些病癥在上文在“炎性疾病癥狀”中描述。
因為本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑能以一定的方式遞送以到達(dá)多于一個的控制位點，所以它們可以同時調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。通過控制或抑制炎性細(xì)胞因子抑制劑，從而調(diào)節(jié)過度的細(xì)胞因子活性而被影響的疾病的非限制性實施例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
本發(fā)明還涉及用于給人或高等哺乳動物提供痛覺喪失和/或疼痛減輕的方法，所述方法包括給所述人或高等哺乳動物服用上文所述有效量的1，1，3-三取代的尿素的步驟。該處理方法還將有效的用于處理纖維肌痛。該處理方法可包括給所述人或高等哺乳動物服用指導(dǎo)量的一種或多種類似物。可供選擇地，所述方法包括給所述人或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括
a)適量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面涉及用于減少人和高等哺乳動物炎性腸疾病(IBD)的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物服用有效量的如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代的尿素的步驟。
增加量的促炎性細(xì)胞因子被暗示與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，并且抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生提供處理或或預(yù)防許多涉及促炎性細(xì)胞因子增加含量的疾病和病癥。細(xì)胞因子已與急性的和慢性的炎性疾病相關(guān)連，例如，由內(nèi)霉素或炎性腸疾病(IBD)Crohn疾病和潰瘍性結(jié)腸炎誘發(fā)的炎性反應(yīng)，例如，參見i)Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35334；ii)Stack，W.A.等人1997，The Lancet 349521；這兩篇文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
本發(fā)明一另外的一個方面涉及用于減少人和高等哺乳動物牛皮癬的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物服用有效量的如本發(fā)明所述的1，1，3-三取代的尿素的步驟。非常確切的是細(xì)胞因子活性的控制直接涉及牛皮癬的形成，并且該活性的抑制可用作治療以控制該病癥。例如，參見Lamotalos J.，等人，“Novel Biological Immunotherapies forPsoriasis.”Expert Opinion Investigative Drugs；(2003)；12，1111-1121。
因此，本發(fā)明包括用于治療人牛皮癬的方法，所述方法包括給所述人服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制和/或控制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
上述組合物還可有效地作為治療對抗下列疾病狀態(tài)，并且因此，提供用于控制所述疾病狀態(tài)的方法
充血性心力衰竭1，2，3，4，4；高血壓5；慢性梗阻性肺病和敗血性休克綜合癥6；成人呼吸窘迫和哮喘6；動脈硬化癥9；肌肉退化和牙周疾病10；惡病質(zhì)、賴特綜合癥、痛風(fēng)、急性滑膜炎、進(jìn)食障礙(特別是厭食癥和神經(jīng)性貪食)11；發(fā)燒、不適、肌痛和頭痛12。下列的文獻(xiàn)被引入本文以供參考。
1.Han等人，“Trendsin Cardiovascular Medicine”，1019，(2000)；2.Hunter等人，“New England，Journal of Medicine”，3411276，(1999)；3.Behr等人，“Circulation”，102II-289，(2000)；4.Shimamoto等人，“Circulation”102II-289，(2000)；5.Aukrust等人，“American Journal of Cardiology”，83376(1999年)；6.Singh，等人，“Journal of Hypertension”，9867(1996)；7.Dinarello，C.A.，“Nutrition”11492(1995)；8.Renzetti，等人“Inflammation Res.”46S143；9.Elhage，等人，“Circulation”97242(1998)；10.Howells，“Oral Dis.”1266(1995)；11.Holden，等人，“Medical Hypothesis”47423(1996)；12.Beisel，“American Journal of Clinical Nutrition”，62813(1995)。
本發(fā)明所述化合物可被用于制造一種或多種藥物，其非限制性實施例是i)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于炎癥的治療；ii)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的治療；iii)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于炎性腸疾病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)的治療；iv)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于牛皮癬的治療；
i)用于制造藥物的化合物，所述藥物用于疼痛的治療。
方法可對本發(fā)明的化合物進(jìn)行功效評估，例如細(xì)胞因子抑制常數(shù)Ki的測量，可通過任何配制人員選用的方法獲得IC50值。
合適的檢測方法的非限制性實施例包括i)紫外-可見光基質(zhì)酶檢測，描述于L.Al Reiter的Int.J.Peptide Protein Res.43、87-96(1994)。
ii)熒光基質(zhì)酶檢測，描述于Thornberry等人，Nature，356、768-774(1992)。
iii)PBMC細(xì)胞檢測，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的U.S.6,204,261 B1。
上述所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
腫瘤壞死因子TNF-α的抑制此外，腫瘤壞死因子TNF-α的抑制可通過使用脂多糖(LPS)模擬人單核細(xì)胞(THP-1)來測量，其描述于i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Doseof Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis FactorProcessing”，Nature，370、218-220(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的U.S.6,297,381B1，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以供參考，并在本發(fā)明如下的相關(guān)部分復(fù)述。
細(xì)胞因子產(chǎn)量的抑制可通過測量脂多糖模擬THP-1細(xì)胞中的TNF-α的抑制而觀察到。所有的細(xì)胞和試劑在RPMI1640中用苯酚紅和L-谷酰氨稀釋，補(bǔ)充以附加的L-谷氨酰胺(總量4mM)、青霉素和鏈霉素(各50單位/mL)和胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，最終的所有濃度)。檢測在無菌條件下進(jìn)行，只有測試化合物制劑是非無菌的。最初的原料溶液制備于DMSO，隨后被稀釋為RPMI1640，其濃度比期望的最終檢測濃度高2倍。將融合的THP-1細(xì)胞(2×105細(xì)胞/mL，最終濃度；American TypeCulture Company，Rockville，Md.)加入到包含125μL測試化合物(2倍濃度)的96孔聚丙烯圓底培養(yǎng)基板(Costar 3790；無菌)或DMSO賦形劑(對照物，空白物)中。DMSO濃度最終不應(yīng)超過0.2％。細(xì)胞混合物在37℃，5％CO2中預(yù)培養(yǎng)15分鐘，然后用脂多糖(LPS，最終濃度為1μg/mL；Sigma L-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在內(nèi)毒素篩選的稀釋的H2O賦形劑中儲存)刺激?？瞻孜?未刺激的)接受H2O賦形劑；最終培養(yǎng)體積是250μL。如上所述，繼續(xù)培養(yǎng)(4小時)。通過將板在室溫下，離心5分鐘而結(jié)束檢測，其中離心轉(zhuǎn)速為168rad/s(1600rpm)(4033g)；將上清液轉(zhuǎn)移至干凈的96孔板并在-80℃儲存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource #KHC3015，Camarillo，Ca.)來分析人的TNF-α。IC50的計算值就是導(dǎo)致最大TNF-α產(chǎn)量下降50％的測試化合物的濃度。
依照本發(fā)明的代表性化合物的結(jié)果列于下表中。
表III
碘醋酸鹽誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎測試。
下列步驟用于體內(nèi)關(guān)節(jié)炎功效測試。購自Harlan(Oregon，WI)的斯普拉格-道利雄性大鼠稱重為200至225克，單獨(dú)住在帶有控溫、控制濕度和有規(guī)律的光線循環(huán)的衛(wèi)生、通風(fēng)的動物房間內(nèi)的金屬線制的籠子里。鼠的食物(Ralston-Purina，Richmond，IN)和水無限制提供。動物在使用前用一周適應(yīng)環(huán)境。
關(guān)節(jié)炎通過向使用(3∶1)CO2/O2麻醉的大鼠的膝關(guān)節(jié)單獨(dú)關(guān)節(jié)內(nèi)注射碘醋酸鹽來誘導(dǎo)。使用可注射的鹽水作為載體，制備碘醋酸一鈉(IA)(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)10mg/ml濃度的溶液。適當(dāng)?shù)穆樽砗?，每個大鼠背向后放置，并且左腿對膝蓋成90度固定?？捎|及所述髕韌帶在髕骨的下面，并且在該區(qū)域進(jìn)行所述注射。在研究的第1天，使用配有27號6.35mm(1/4英寸)針頭的玻璃氣密的注射器，使每個大鼠接受0.020mL IA鈉的關(guān)節(jié)內(nèi)部注射至所述左膝蓋。小心不要將針頭插入交叉韌帶過深。
給由動物組成的組以25mg/kg BID的劑量口服1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素(表I中化合物23的(S)對映體)(約每12小時一次，持續(xù)5天)，并且以2.5mL/kg BID的劑量口服載體(約每12小時一次，持續(xù)5天)。服藥后，動物留作研究用，直至在第22天通過過量的CO2使其人道的死亡。
在該研究過程中，動物被每周秤重一次用于健康測定。在第22天死亡并且留下的關(guān)節(jié)被立即分離并在拍照前固定于10％緩沖福爾馬林液中24至48小時。
固定后，使用Optimas(Optimas，Media Cybernetics LP，SilverSprings，MA)圖象分析體系拍攝脛骨軟骨表面的圖像。所述圖像被用于軟骨損壞嚴(yán)重程度的分級。三個獨(dú)立的觀察者使用增加嚴(yán)重程度的0至4尺度(0＝正常；4＝最嚴(yán)重)，以互不知情的方法評估所述損壞。
如上文所述，本發(fā)明所述化合物已發(fā)現(xiàn)可有效地作為止痛藥。用于評價疼痛和用于測量化合物實現(xiàn)鎮(zhèn)痛的有效量的一個便利的方法，并且因此提供用于測定本發(fā)明藥物組合物包括的化合物的量以及用于本文所述方法所必需的化合物的量的方法，是下文所述的大鼠熱痛覺過敏模型。
大鼠熱痛覺過敏模型，即，“哈格里夫斯模型”[Hargreaves，K.，等人，Pain，(1988年)，323277-88]，被用于確定在內(nèi)腳底注射角叉菜膠后，系統(tǒng)的服用測試化合物削弱痛覺過敏反應(yīng)的水平。
痛覺過敏測試方法斯普拉格-道利雄性大鼠稱重為100至150g并且每鞋盒籠裝兩只，使用帶有控溫、控制濕度和有規(guī)律的光線循環(huán)的衛(wèi)生、通風(fēng)的動物房間。鼠的食物和水沒有限制。動物在使用前用一周適應(yīng)環(huán)境。所有使用的動物均依照美國農(nóng)業(yè)部人道護(hù)理指導(dǎo)方針。
在研究的第一天，每一個動物適應(yīng)測試儀器并且記錄對輻射熱源腳爪縮回反應(yīng)時間(PWL)基線。第二天，動物口服一劑賦形劑或測試化合物。三十分鐘后，每個動物接收0.1mL左后腳爪內(nèi)腳底角叉菜膠(1.2％溶液，w/v)注射。角叉菜膠注射四小時以后，動物回到測試儀器以確定紅腫的腳爪的PWL。然后動物用過量的二氧化碳人道的施以安樂死。
統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)計算每個動物PWL前后的變化。在處理組這些兩個端點之間的統(tǒng)計學(xué)比較，以及預(yù)處理測量作為基線共變，通過帶有處理條件的ANCOVA模型進(jìn)行。
盡管已用具體實施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可做出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括其所有對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基；R1具有下式-(L)x-R3R3是選自以下的單元i)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代或未取代的C6-C10芳基；iii)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代或未取代的C1-C10雜芳基；R2具有下式-(L1)y-R4R4是選自以下的單元i)氫；ii)取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代或未取代的C1-C10雜芳基；L和L1是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R5)2-；ii)-NR5-；和iii)-O-；每個R5是氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；或兩個R5可合在一起形成一個羰基單元；所述指數(shù)x和y各自獨(dú)立地為0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是C1-C4烷基單元，所述烷基單元選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是取代的C1-C4烷基單元，所述烷基單元選自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CHOH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NH2和-CH2N(CH3)2。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是C5-C10直鏈或甲基支化的烷基單元。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R選自正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、2-甲基庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1具有下式-(L)x-R3所述指數(shù)x等于0或1，并且R3選自4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基和4-甲磺?；交?。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其R2選自(S)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基、(R)-2-羥基-1，2-二甲基丙胺基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基、(S)-1-苯基乙胺基、(R)-1-苯基乙胺基和異丙基氨基。
8.化合物，所述化合物選自1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丁基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丁基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丁基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丙基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-異丁基尿素；1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；和1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素。
9.一種藥物組合物，所述組合物包含a)有效量的化合物，包括其所有的對映體或非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基；R1具有下式-(L)x-R3R3是選自以下的單元i)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代或未取代的C6-C10芳基；iii)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代或未取代的C1-C10雜芳基；R2具有下式-(L1)y-R4R4是選自以下的單元i)氫；ii)取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代或未取代的C1-C10雜芳基；L和L1是連接基團(tuán)，它們中的每一個獨(dú)立地選自i)-C(R5)2-；ii)-NR5-；和iii)-O-；每個R5是氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；或兩個R5可合在一起形成一個羰基單元；所述指數(shù)x和y各自獨(dú)立地為0或1；和b)一種或多種與藥物相容的賦形劑。
10.一種組合物，所述組合物包含a)有效量的如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物；和b)一種或多種賦形劑。
11.一種用于控制人體炎癥的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
12.一種用于治療人體類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
13.一種用于治療人體炎性腸疾病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
14.一種用于治療人體牛皮癬的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
15.一種用于提供人體痛覺喪失的方法，所述方法包括給人服用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
16.一種用于提供人體痛覺喪失的方法，所述方法包括給人服用有效量的藥物組合物，所述組合物包含a)有效量的如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物；和b)一種或多種與藥物相容的賦形劑。
17.一種提供人體痛覺喪失的方法，所述方法包括給人服用有效量的藥物組合物，所述組合物包含a)有效量的一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物以有效量用于提供痛覺喪失；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物，所述化合物選自對乙酰氨基酚、阿司匹林、二氟苯水楊酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、雙氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡羅昔康、塞來考昔和羅非考昔氧可酮、哌替啶、美沙酮、左嗎南、二氫嗎啡酮和丁丙諾啡叔丁啡；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療炎癥的藥物方面的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的藥物方面的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療炎性腸疾病(IBD)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)的藥物方面的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療牛皮癬的藥物方面的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療疼痛的藥物方面的應(yīng)用。
23.一種用于制備三取代尿素的方法，所述方法包括a)使具有下式的2，4-二氨基嘧啶 與雙三甲硅烷基三氟乙酰胺反應(yīng)，以就地形成活化的2，4-二氨基嘧啶；和b)使步驟(a)中就地形成的所述活化2，4-二氨基嘧啶與具有下式的異氰酸酯OCN-R反應(yīng)，以形成具有下式的三取代尿素 其中R是取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基；R1具有下式-(L)x-R3R3是選自以下的單元i)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；ii)取代或未取代的C6-C10芳基；iii)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和iv)取代或未取代的C1-C10雜芳基；R4是選自以下的單元i)氫；ii)取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代或未取代的C1-C10雜芳基；L是連接基團(tuán)，其獨(dú)立地選自i)-C(R5)2-；ii)-NR5-；和iii)-O-；每個R5是氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；或兩個R5可合在一起形成一個羰基單元；所述指數(shù)x為0或1。
24.一種用于制備三取代尿素的方法，所述方法包括a)在NaHCO3的存在下，使2，4-二氯嘧啶與具有下式的胺R1-NH2反應(yīng)，其中R1是取代或未取代的C6-C10芳基；以形成具有下式的2-氯-4-氨基嘧啶 b)使所述2-氯-4-氨基嘧啶與具有下式的胺反應(yīng)R4-NH2其中R4選自i)氫；ii)取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烴基；iii)取代或未取代的C3-C10碳環(huán)；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10雜環(huán)；和vi)取代或未取代的C1-C10雜芳基；以形成具有下式的2，4-二氨基嘧啶 c)用草酸處理所述2，4-二氨基嘧啶，以形成所述2，4-二氨基嘧啶草酸鹽；d)使所述2，4-二氨基嘧啶草酸鹽與雙三甲硅烷基三氟乙酰胺反應(yīng)，以形成活化的2，4-二氨基嘧啶；和e)使所述活化的2，4-二氨基嘧啶與具有下式的異氰酸酯反應(yīng)OCN-RR是取代或未取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷基；以形成具有下式的三取代尿素
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下式的1，1，3－三取代尿素(I)其中R、R
文檔編號C07D401/12GK1946701SQ200580012545
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月22日
發(fā)明者T·A·布魯格爾, J·A·湯斯, M·P·克拉克, M·沙巴特, A·高勒拜斯基, B·德, S·M·伯布里克, G·K·博世克 申請人:寶潔公司