專利名稱：制備[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備二氟化合物的方法，具體地涉及制備含有氨基的二氟化 合物的方法。
WO2004/108688公開了制備這些含有氨基的二氟化合物中的一種(即[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺)的方法。然而，仍然需要對(duì)制備這些化合物的方法進(jìn) 行改進(jìn)。特別是希望所提供的改進(jìn)方法包含更少的步驟并且產(chǎn)生更高的總 產(chǎn)率(overall yield)。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法，
式I化合物中，R'選自氫、d—6烷基、<:2.6烯基、d一6烷氧基、-OH和 氨基；以及n、 m和p獨(dú)立地選自O(shè)、 1和2;
所述方法包括通過將式II化合物與還原劑在合適的溶劑中混合來形成 反應(yīng)混合物，從而使所述式II化合物與所述還原劑反應(yīng)形成式I化合物，
式II化合物為
背景技術(shù)：
含有氨基的二氟化4<formula>formula see original document page 6</formula> II
其中，R1、 n、 m和p如對(duì)式I所定義。
在本專利申請(qǐng)的全文中，應(yīng)該理解的是，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可按照有機(jī)合 成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方法引入合適的保護(hù)基團(tuán)，并隨后從各 種反應(yīng)物和中間體中除去這些保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以 及合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在，例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience， New York, (1999)中。 也應(yīng)該理解，通過化學(xué)操作可將一種基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)或取 代基，這種轉(zhuǎn)化可在最終產(chǎn)物的合成路徑上的任何中間體或最終產(chǎn)物上進(jìn) 行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅受限于在該階段分子所攜帶的其它官能團(tuán)對(duì) 轉(zhuǎn)化中所使用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherent incompatibility)。這種 內(nèi)在不相容性以及通過以合適的順序進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟以規(guī)避這 些內(nèi)在不相容性的方式，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是容易理解的。以下 給出轉(zhuǎn)化的實(shí)例，并且應(yīng)該理解的是，所述的轉(zhuǎn)化并非只限于示例為轉(zhuǎn)化 的通式基團(tuán)(generic group)或取代基。其它合適轉(zhuǎn)化的引用和說明參見 "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)。其它合適反應(yīng)的引用 和說明描述在有機(jī)合成教科書中，例如"Advanced Organic Chemistry", March: 4th ed. McGmw Hill (1992)或"Organic Synthesis", Smith, McGmw Hill, (1994)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的是，中間體和最終產(chǎn)物的純化技術(shù)包 括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜，重結(jié)晶，蒸餾和液-液或固-液萃取。除了定義不同之處，這些取代基和基團(tuán)的如對(duì)式I所定義。除非另 有說明，術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度"表示16至25。C之間的溫度。
本發(fā)明使用的術(shù)語"C,"或"C腦基團(tuán)"，單獨(dú)使用或作為前綴使用時(shí)， 是指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
術(shù)語"烴"，單獨(dú)使用或作為前綴或后綴使用時(shí)，是指僅含有碳和氫原子 并且最多14個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)術(shù)語"烴基團(tuán)"或"烴基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時(shí)，是指從烴 上除去一個(gè)或多個(gè)氬后得到的任何結(jié)構(gòu)。
術(shù)語"烷基"，單獨(dú)使用或作為單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時(shí)，是 指含有1至約12個(gè)碳原子的飽和單價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。烷基的示例性例
子包括但不限于Cw烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-曱基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-曱基-1-丁基、2-曱基-3-丁基、2，2_ 二曱基-l-丙基、2_甲基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、4畫曱基-l-戊基、2畫曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2，2-二曱基-l-丁基、3，3-二甲基-1-丁 基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己 基，以及長鏈烷基，如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè) 合適的取代基取代。
術(shù)語"烯基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時(shí)，是指含有至少一個(gè) 碳-碳雙鍵并且包含至少2個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或直鏈烴基 團(tuán)。烯基的雙鍵可以是未共軛的或者與另一不飽和基團(tuán)共軛。合適的烯基 包括但不限于C2—6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、 丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-曱基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取 代。
術(shù)語"烷氧基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時(shí)，是指通式-O-R基 團(tuán)，其中R選自烴基團(tuán)。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙 基氧基。
術(shù)語"氨基"是指-NH2。
"RT，，或"rt"是指室溫。
除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"催化量"包括這樣組分的量所述 組分通過使用亞化學(xué)計(jì)量量的(substoichiometric amount)組分能增力o(直接或 間接)產(chǎn)物的產(chǎn)率或增加得到所述產(chǎn)物的選擇性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述還原劑可選自氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、乙硼 烷、(二曱基氨基)氫化硼鈉、硼烷-二曱硫醚-絡(luò)合物(borane-di-methylsulfide-complex)、三乙基氫化硼鋰、氨基氫化硼鋰；雙(2-曱氧基乙氧 基)氫化鋁鈉；氫化硼鈉與礁的組合，或氫化硼鈉與其它試劑的組合，所述其它試劑例如在"Advanced Organic Chemistry", March,第4版.McGraw Hill(1992)中描述的那些；硼烷或硼烷與THF的絡(luò)合物，或它們的組合。
在具體的實(shí)施方案中，所述還原劑選自氫化鋁鋰、硼烷-二曱硫醚-絡(luò)合 物、硼烷或硼烷與THF的絡(luò)合物、雙(2-曱氧基乙氧基)氬化鋁鈉和乙硼烷。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物及所述還原劑以l:5至1:1.5的摩爾比 進(jìn)行反應(yīng)。在具體的實(shí)施方案中，式II化合物與所述還原劑的摩爾比為1:3 至1:2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑選自芳族烴，如甲苯；脂肪族烴如 正庚烷；醚，如乙醚、四氫呋喃(THF)、 2-曱基四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷 或二甘醇二甲醚，或兩種或多種所述溶劑的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所用溶劑的總量為每重量原料最多約100體積份， 即最多約100份(體積)/原料(重量)。
本發(fā)明方法的在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法在-100。C至+15(TC之間 的溫度進(jìn)行；在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法在室溫至+130。C之間的溫 度進(jìn)行。
在一些實(shí)施方案中，所述還原劑為溶于THF和曱苯的混合物中的氫化 鋁鋰。對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)，合適的濃度可在約4-20wt。/。的范圍內(nèi)。在具體的 實(shí)施方案中，以溶液的總重量計(jì)，所述THF/曱苯溶液含有15wt。/。氫化鋁鋰。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述還原劑為溶于乙醚中的氫化鋁鋰。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R'選自氫和C,-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n、 m和p各自分別為l,以及R"為氫。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案，所述式II化合物是通過使式III化合物與氨 反應(yīng)制備的，
式III化合物為
其中R1、 n、 m和p如對(duì)式I所定義。
8氨可以為氣體形式和/或在合適的溶劑中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氨存在在選自下述的溶劑中水；脂肪族醇，例 如甲醇；卣代溶劑，例如二氯曱烷；極性非質(zhì)子性溶劑，例如DMF或DMSO; 以及醚，例如THF或1，4-二氧雜環(huán)己烷，或兩種或多種所述溶劑的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所用溶劑的總量為每重量原料最多100體積份， 即最多約100份(體積)/原料(重量)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過所述方法制備所述式II化合物，其中溫度為 -100。C至+130。C;在具體的實(shí)施方案中，所述溫度為-20。C至+100。C。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物的溶液用至少2.5摩爾當(dāng)量 的過量氨水處理。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫和C,.6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n、 m和p各自分別為l,以及R'為氫。 式III化合物可如下制備使式IV化合物與氯化劑反應(yīng)， 所述式IV化合物為
其中R1、 n、 m和p如對(duì)式I所定義。
所述氯化劑可以選自亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三 氯氧化磷、三氯三。秦(trichlorotriazine);三苯膦與四氯化碳和/或三氯乙腈的 組合。
可以將所述氯化劑加到式IV化合物于合適溶劑中的懸浮液或溶液中， 所述懸浮液或溶液含有催化量的iV,7V-二曱基甲酰胺(DMF)、 iV-曱基-2-他咯 烷酮(NMP)、三苯膦、 一種或多種叔胺，例如三乙胺、四曱基脲、 一種或多 種季銨鹽或iV-曱?；鶈徇?。所述季銨鹽可選自四烷基銨鹽，例如 W096/365卯中公開的那些。
所述溶劑可以選自芳族烴，例如甲苯；脂肪族烴，例如正庚烷；醚， 例如THF、 2-甲基四氫呋喃或二甘醇二曱醚；氯代烴，例如氯苯或二氯曱烷；和一種或多種所述溶劑的混合物。
Ri可以為氫或d-6烷基；n、 m和p可以是l。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述式II化合物如下制備首先使式IV 化合物與氯化劑反應(yīng)，得到式m化合物，然后在沒有分離式III化合物的 情況下，使式III化合物與氨反應(yīng)，
式IV化合物為
其中，R1、 n、 m和p如對(duì)式I所定義。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將所述氯化劑加到式IV化合物于合適溶 劑中的懸浮液或溶液中，所述懸浮液或溶液含有催化量的DMF、 NMP、三 苯膦、三乙胺、 一種或多種叔胺、四曱基脲、季銨鹽或曱?；鶈徇Ｔ诰?體的實(shí)施方案中，所述季銨鹽選自WO 96/36590中公開的四烷基銨鹽。
除去過量試劑、二氧化硫和氯化氫后，根據(jù)以上描述的操作用過量氨 處理冷卻的溶液。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述氯化劑選自亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、 三氯化磷、光氣、三氯氧化磷、三氯三嗪、磺酰氯；和三苯膦；所述氯化 劑任選地結(jié)合有四氯化碳或三氯乙腈。在具體實(shí)施方案中，所述氯化劑為
亞硫酰氯。
其中，R1、 n、 m和p如對(duì)式I所定義， 式III化合物為在一個(gè)實(shí)施方案中，R'選自氫和C卜6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n、 m和p各自分別為l,以及R'為氫。 另一方面，本發(fā)明涉及4,4-二氟環(huán)己基曱酰胺(4，4-difluorocyclohexane
carboxylic acid amide)。
本發(fā)明另 一個(gè)方面涉及4，4-二氟環(huán)己基曱酰胺在制備[(4,4-二氟環(huán)己基)
甲基]胺中的用途。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
現(xiàn)在通過下述非限定實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。
實(shí)施例1 4，4-二氟環(huán)己基曱酰氯的制備 將4,4-二氟環(huán)己基曱酸(4.45 kg， 27.1 mol)、 DMF(IO g, 0.1 mol)和曱苯 (10.5 l)加到玻璃襯里的反應(yīng)器中，該反應(yīng)器事先用曱苯?jīng)_洗。
然后在21。C歷時(shí)22分鐘加入亞硫酰氯(3.30 kg， 27.7 mol)。在38。C補(bǔ) 充反應(yīng)(post reaction)—個(gè)小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱到70°C。 1個(gè)小時(shí)45 分鐘后提取樣品，將樣品送氣相色譜分析確定原料的轉(zhuǎn)化。分析表明存在 2.8%的4,4-二氟環(huán)己基曱酸殘余物，檢測為其曱基衍生物。
實(shí)施例2 4,4-二氟環(huán)己基曱酰胺的制備 將實(shí)施例1的反應(yīng)混合物在室溫放置過夜。通過蒸餾出曱苯，除去殘 余的氯化氫和二氧化硫。繼續(xù)蒸餾，直到液體溫度達(dá)到115。C。冷卻后，將 酰氯溶液轉(zhuǎn)移并儲(chǔ)存在聚乙烯容器中。歷時(shí)67分鐘將所述酰氯溶液緩慢加 到含25wt。/。(以溶液總量計(jì))氨(4.6 kg, 67.3 mol)的冷凍水溶液中，同時(shí)保持溫 度低于40。C。在補(bǔ)充反應(yīng)30分鐘后，將產(chǎn)物過濾，用丙酮洗滌。在真空吸 濾過濾器(nutchefilter)上將產(chǎn)物盡可能干燥。然后，將產(chǎn)物用水瀝濾，重新 過濾，用丙酮洗滌。產(chǎn)率4.1kg(920/。)。 'HNMR(CD30D,TMS) 5 2.37-2.30 (m, 1H), 2.13-2.03 (m， 2H)， 1.93-1.67 (m, 6H); 13C畫R (CD3OD) 5 178.8， 122.5 (dd, Jl = 241 Hz, J2 = 239 Hz), 41.7, 32.6 (d， J = 23.5 Hz)， 32.2 (d， J =
ii23.5 Hz), 25.6 (表觀d， J = 10 Hz)。
實(shí)施例3 [(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]胺的制備 將實(shí)施例2得到的濕4，4-二氟環(huán)己基曱酰胺加到干凈的容器中，減壓干 燥48小時(shí)，夾套溫度為100。C。取樣并分析，結(jié)果表明，其中含有少于0.1% 的水。向含有干燥過的4,4-二氟環(huán)己基曱酰胺(4.1 kg,25.1 mol)的容器中加 入19.5升THF。出于安全原因，從攪拌的懸浮液中取樣并分析其水含量， 分析結(jié)果表明水含量為0.1%。歷時(shí)100分鐘將THF/曱苯(2.4:1 w/w)溶液加 到所述懸浮液中，所述THF/曱苯溶液含有15wt。/。(以溶液總量計(jì))的氫化鋁 鋰溶液(12.9 kg, 51.0摩爾)，在添加期間，液體溫度在41至58。C之間。頭 三分之一加入期間有氫氣逸出。加完后，將容器密封，然后將溫度升到69。C。 使反應(yīng)再進(jìn)行約4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0。C以下，放置過夜。 然后歷時(shí)3小時(shí)，通過連續(xù)加入水將反應(yīng)混合物小心地淬滅，并用氫氧化 鈉(0.3kg，7.3mol)溶液稀釋，同時(shí)保持溫度低于30°C 。在45-55。C加入第二 份水。為了在最后一次加入過程中保持該溫度，需要外部加熱。在加入氫 氧化鈉溶液過程中，溫度升溫至50。C。將淬滅的反應(yīng)混合物攪拌IO分鐘， 然后過濾。用THF洗滌鋰鹽和鋁鹽。常壓蒸發(fā)產(chǎn)物溶液中的溶劑，直到溫 度達(dá)到115。C。然后將粗產(chǎn)物溶液分成兩批次，減壓蒸餾得到[(4,4-二氟環(huán) 己基)曱基]胺，其為無色油狀物。收率2.1 kg(56%).'HNMR(DMSO-d6)5 2.51 (m, DMSO)， 2.42 (d, J = 6Hz, 2H)， 2.03-1.93 (m, 2 H)， 1.83-1.65 (m, 4H), 1.32-1.28 (m， 2H), 1.15-1.05 (m, 2H);13C畫R (DMSO-d6) S 124.6 (dd, Jl = 241 Hz,J2 = 239 Hz), 46.7 (兩個(gè)峰，相互之間差2Hz,這是由于構(gòu)象靈活性 (conformational flexibility)導(dǎo)致的)，38,4, 32.8 (d, J = 22Hz), 32.5 (d, J = 22Hz)， 26.3 (表觀d, J = 9Hz). MS [M+H]+ 150。
1權(quán)利要求
1. 制備式I化合物的方法，式I化合物中，R1選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；和n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2；所述方法包括通過使式II化合物與還原劑在合適的溶劑中混合來形成反應(yīng)混合物，從而使所述II化合物與所述還原劑反應(yīng)，式II化合物為式II化合物中，R1、n、m和p如對(duì)式I化合物所定義。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中R1為氫或C!-6烷基。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中n、 m和p各自分別為l，并且R'為
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述還原劑為氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、 乙硼烷、任選與碘組合的氫化硼鈉、(二曱基氨基)氫化硼鈉、任選與THF 或二曱硫醚絡(luò)合的硼烷、三乙基氫化硼鋰、 一種或多種氨基氫化硼鋰、一 種或多種三烷基胺氫化硼鋰、三曱氧基氫化硼鋰或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化 鋁鈉，或以上物質(zhì)的組合。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述還原劑為氫化鋁鋰；任選與丁HF 或二甲硫醚絡(luò)合的硼烷；雙(2-甲氧基乙氧基)氳化鋁鈉；或乙硼烷。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式II化合物和所述還原劑以1:5 至1:1.5的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)。
7. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述式II化合物和所述還原劑以摩爾 比1:3至1:2進(jìn)4亍反應(yīng)。
8. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式II化合物是通過將式III化合 物與氨反應(yīng)而制備的，式III化合物為其中，R1、 n、 m和p如權(quán)利要求1所定義。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中R'為氫或d—6烷基。
10. 權(quán)利要求8所述的方法，其中n、 m和p各自分別為1,以及R1 為氫。
11. 權(quán)利要求8所述的方法，其中所述氨提供在下述溶劑中，所述溶劑選自水；脂肪族醇，例如曱醇； 卣代溶劑，例如二氯曱烷； 極性非質(zhì)子性溶劑，例如DMF或DMSO,以及 醚，例如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，或所述溶劑中的兩種或多種的混合物。
12. 權(quán)利要求8所述的方法，其中所述方法是在0。C至+10(TC之間的溫度進(jìn)行的。
13. 權(quán)利要求8所述的方法，其中式III化合物的溶液用至少2.5摩爾 當(dāng)量的過量氨水處理。
14. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式II化合物如下制備首先使 式IV化合物與氯化劑反應(yīng)，得到式m化合物，然后在沒有分離式III化合物的情況下，使式m化合物與氨反應(yīng)， 式IV化合物為<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R1、 n、 m和p如權(quán)利要求1所定義: 式III化合物為為氫'<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R1、 n、 m和p如權(quán)利要求1所定義。
15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中W為氫或C"烷基。
16. 權(quán)利要求14所述的方法，其中n、 m和p各自分別為1，以及R1
17. 4,4-二氟環(huán)己基甲酰胺。
18. 4，4-二氟環(huán)己基曱酰胺用于制備[(4，4_二氟環(huán)己基)曱基]胺的用途。
全文摘要
本發(fā)明披露一種制備式I化合物的方法，式I化合物中，R¹為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、-OH或氨基；以及n、m和p獨(dú)立地選自0、1和2；所述方法包括通過將式II化合物與還原劑在合適的溶劑中混合來形成反應(yīng)混合物，從而使II化合物與還原劑反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C233/58GK101511771SQ200780032259
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日
發(fā)明者拉斯·漢森, 馬丁·赫德伯格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司