專利名稱：頭孢西丁酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由丙酮為反應溶劑，以7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩 千星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法。
背景技術(shù)：
目前國內(nèi)外頭孢西丁酸生產(chǎn)過程中，以7-a-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩 節(jié)星鹽為原料制備頭孢西丁酸均采用四氫呋喃做溶劑， 一次結(jié)晶均為水相結(jié)晶。 其具體工藝》各線如圖1所示，步驟如下
1、 氯璜?；覝叵孪蛩臍溥秽尤?-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐 星鹽，冷卻至-50 -6fTC后加入t/黃酰異氰酸酯，過程中控制溫度在-60 -30 。C,當初始原料7-oc-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩節(jié)星鹽《1. 0%時，反應完全。
2、 水解將上述反應液倒入去離子水中，在2(TC以下保溫攪拌60分鐘后， 當中間體N-氯磺酸衍生物《1. 0%時反應完全。
3、 萃取向以上水解液中加入乙酸乙酯，攪拌10分鐘后過濾，濾餅用乙 酸乙酯洗滌，濾液靜置分相后收集有機相，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌有 機相，再靜置分相后收集有機相。
4、 轉(zhuǎn)相將以上有機相加入配制好的氯化鈉水溶液中，攪拌，用碳酸氫鈉 調(diào)節(jié)使pH在6. 5 7. 0之間。溶液靜置分相后收集下部的水相，有機相再用氯 化鈉水溶液洗滌一次，靜置分相后，合并兩次水相。
5、 水相脫色向以上水相中加入活性炭，保持溫度0 15。C攪拌20分鐘后 過濾，活性炭用去離子水洗滌，合并水層。
6、 一次結(jié)晶以上水層加入少量乙酸乙酯，升溫至20土2。C，用鹽酸調(diào)節(jié) pH在1.5 3.0,攪拌30分鐘后降溫至5土rC，再攪拌1.5小時后過濾，濾餅用去離子水洗滌三次，制得頭孢西丁酸濕品。
7、 溶解將頭孢西丁酸濕品加入去離子水中，加入碳酸鈉溶液調(diào)pH在6. l 6. 3之間。
8、 二次脫色用醋酸調(diào)節(jié)pH5. 0 6. G后加入活性炭，攪拌20分鐘后過濾， 用去離子水洗滌活性炭，合并濾液和洗液。
9、 二次結(jié)晶將合并的水層升溫至15 25。C,攪拌下緩慢加入鹽酸，直至 pH穩(wěn)定在1. 5 3. 0之間，使產(chǎn)品沉淀，然后再控制溫度10 15°C下攪拌30分鐘。
10、 過濾、干燥，得成品頭孢西丁酸。 通過長期生產(chǎn)實踐發(fā)現(xiàn)，上述工藝存在有以下問題
① 氯^ 黃?；^程中由于使用四氬呋喃做溶劑，盡管能使反應順利進行，但 造成四氳吹喃很難進行回收，且回收的四氫呋喃也不能重復利用，,人而造成頭 孢西丁酸成本高達2210元/Kg ，比使用丙酮做溶劑成本高出120元/Kg。
② 一次脫色為水相脫色，脫色前需要有一步轉(zhuǎn)相，即將反應產(chǎn)物從乙酸乙 酯相轉(zhuǎn)入水相中，由于本步轉(zhuǎn)相的存在，降低了最終產(chǎn)品收率。
(D由于一次結(jié)晶為水相結(jié)晶，結(jié)晶過程中需要加入少量乙酸乙酯調(diào)節(jié)結(jié)晶 形態(tài)，從而導致結(jié)晶不完全，因此同樣影響到產(chǎn)品收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種由丙酮為反應溶劑、7- a -曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐 星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法，以克服現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中的諸多缺陷。
為實現(xiàn)本發(fā)明目的，這種由丙酮為反應溶劑、7-a-甲氧基-3-去乙?；^ 孢噻吩卡星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法，其特征是它包括以下步驟
a.氯璜?；覝叵略诒屑尤?-a-甲氧基-3-去乙?；^孢p塞吩芐星 鹽，冷卻至-50 -6(TC后加入氯磺酰異氰酸酯，控制溫度在-6(TC -3(TC下進行反應，當初始原料7- a -甲氧基-3-去乙?；^孢p塞吩千星鹽《1. 0%時結(jié)束反
應；
b. 水解將上迷結(jié)束反應后的反應液倒入去離子水中，在0 20。C保溫攪拌 下進行水解反應，當中間體N-氯磺酸衍生物< 1. 0%時結(jié)束反應；
c. 萃取向上述水解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，攪拌10分鐘后過濾， 濾液靜置分相后收集有機相；
d. —次脫色向有機相中加入活性炭，攪拌30分鐘后過濾；
e. 濃縮結(jié)晶將上述濾液減壓濃縮，當濃縮至有晶體析出時停止?jié)饪s，升 溫至20 4(TC時向濃縮液中加入二氯甲烷，攪拌1小時后過濾制得頭孢西丁酸
.'曰口 ，
f. 溶解將頭孢西丁酸濕品加入到去離子水中后調(diào)節(jié)溶解液pH在6. 0 8. 0 之間；
g. 二次脫色調(diào)節(jié)上述溶解液pH5. 0 6. 0時加入活性炭，攪拌20分鐘后過
濾；
h. 二次結(jié)晶將上述濾液升溫至15 25。C時，攪拌下加入氯化鈉和乙酸乙 酯或乙酸丁酯，再緩慢加入鹽酸溶液或硫酸溶液，直至pH穩(wěn)定在1. 5 3. 0之 間，當沉淀物出現(xiàn)時控制溫度10 15。C攪拌30分鐘，然后過濾、干燥，制得頭 孢西丁酸成品。
所述a步驟中7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢p塞吩千星鹽與丙酮的重量份數(shù) 比為1 : 5 10， 7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星鹽與氯磺酰異氰酸酯的 重量4分數(shù)比為1 0. 5:1。
所述c步驟中乙酸乙酯或乙酸丁酯與a步驟中7-a-甲氧基-3-去乙?；^ 孢噻吩節(jié)星鹽的重量份數(shù)比為10 20 : 1。
所述e步驟中二氯甲烷與a步驟中7-cc-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星 鹽的重量傷4史比為10 30 : 1。所述h步驟中氯化鈉與a步驟中7-cx-甲氧基-3-去乙酰基頭孢^i:吩節(jié)星鹽 的重量份數(shù)比為0. 5 1 : 1;乙酸乙酯或乙酸丁酯與a步驟中7-cc-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星鹽的重量份數(shù)比為1 3 : 1。
上述氯磺酰化過程中，控制溫度在-6(TC -3(TC,其目的是減少副產(chǎn)物的 生成。
上述濃縮結(jié)晶過程中，濃縮溫度控制在20 4(TC之間，其目的是減少目標 產(chǎn)物在該過程中的分解。
上述溶解過程中采用加入固態(tài)氪氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值，或 采用其水溶液，水溶液重量濃度最好為3% 10%,攪拌調(diào)節(jié)pH應在6. 0 8. O之 間，其目的是使得頭孢西丁酸溶解完全，又不至于堿性太強而使得頭孢西丁酸 發(fā)生分解。
上述二次結(jié)晶過程所用鹽酸或硫酸溶液其重量濃度為5 20%;調(diào)節(jié)結(jié)晶液 pH1.5 3. 0,其目的是使得頭孢西丁酸更易完全結(jié)晶。
二次結(jié)晶步驟中力口入乙S吏乙酯或乙酸丁酯的作用能夠調(diào)節(jié)結(jié)晶的晶形，提 高結(jié)晶質(zhì)量，同時又有利于離心分離。
本發(fā)明工藝取得的技術(shù)進步
① .由于本發(fā)明工藝氯磺?；^程中反應溶劑用丙酮代替了原工藝中的四 氫呋喃，且丙酮易于回收利用，使得由原來消耗四氫呋喃13kg/kg降低到了消 耗丙酮2. 6kg/kg,使頭孢西丁酸生產(chǎn)成本降低了 120元/Kg。
② .由于本發(fā)明工藝一次脫碳從原工藝的水相脫碳改為有機相脫碳，因此 省去了原工藝中轉(zhuǎn)相一步操作，避免了轉(zhuǎn)相過程的收率損失。
③ .由于本發(fā)明工藝一次結(jié)晶由原來水相結(jié)晶改為有機相濃縮加入二氯甲 烷結(jié)晶d吏得結(jié)晶更充分,收率更高，本步收率由現(xiàn)有工藝的61 / 提高到了 70. 5%, 頭孢西丁酸總收率由現(xiàn)有工藝的58%提高到了 67%。
.通過綜合測算，采用本發(fā)明工藝后，反應溶劑由丙酮代替四氫呋喃，可降低頭孢西丁酸生產(chǎn)成本120元/Kg;頭孢西丁酸收率由現(xiàn)有工藝的58°/ 提高 到了67%，材料成本可降低240元/Kg左右，合計降低成本360元/Kg左右，產(chǎn) 品具有較強的市場竟爭力，社會經(jīng)濟效益顯著。


圖1為現(xiàn)有技術(shù)工藝流程示意圖。
圖2為本發(fā)明工藝流程示意圖。
具體實施例方式
實施例l:如圖2所示，這種由丙酮為反應溶劑、7-a-甲氧基-3-去乙?；?頭孢瘞吩節(jié)星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法包括以下步驟
a. 氯璜酰化室溫25。C下，在300ml丙酮中加入7-a-甲氧基-3-去乙酰基 頭孢噻吩節(jié)星鹽50g,冷卻至-50~-6(TC時加入氯磺酰異氰酸酯26g，攪拌狀態(tài) 下用液氮控制溫度在-6(TC ~ -3(TC下進行反應，保溫攪拌60分鐘后取樣檢測， 當初始原料7-a-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩節(jié)星鹽《1. 0%時結(jié)束反應；
b. 水解將上述結(jié)束反應后的反應液倒入100ml去離子水中，攪拌，用冷 鹽水使其溫度控制在0 ~ 2Q。C下進行水解反應，保溫攪拌60分鐘后取樣檢測， 當中間體N-氯磺酸衍生物< 1. 0%時結(jié)束反應；
c. 萃取向以上水解液中加入乙酸丁酯600ml,攪拌10分鐘后過濾，濾液 靜置分相后收集有機相，濾餅用100ml乙酸丁酯洗滌后合并有機相，再用氯化 鈉溶液250ml洗滌有機相，靜置分相后收集有機相；
d. —次脫色向上述有機相中加入活性炭10g,攪拌30分鐘后過濾，用乙 酸丁酯50ml洗滌濾餅后合并濾液；
e. 濃縮結(jié)晶將合并的濾液減壓濃縮到350ml左右，當有晶體析出時停止 濃縮，然后升溫至20 40。C時向濃縮液中加入二氯曱烷"Oml,攪拌1小時后 過濾，再用二氯甲烷150ml洗滌濾餅后得頭孢西丁酸濕品；
f. 溶解將頭孢西丁酸濕品加入到370ml去離子水中，加入5g碳酸鈉，攪拌使其溶解，使溶解液pH保持在6. 0 8. 0之間；
g. 二次脫色用10%醋酸調(diào)節(jié)pH5. 0 6. G后加入10g活性炭，攪拌20分鐘 后過濾，用去離子水100ml洗滌活性炭，然后合并濾液和洗液；
h. 二次結(jié)晶將上述合并的濾液和洗液升溫至15 25。C時，攪拌下加入氯 化鈉50g和乙酸丁酯50ml，再緩慢加入20%鹽酸溶液，直至pH穩(wěn)定在1. 5 3. 0 之間，當產(chǎn)品沉淀出現(xiàn)時控制溫度10 15。C溫度攪拌30分鐘，然后過濾、用 100ml去離子水洗滌濾餅，4(TC真空干燥4小時后制得頭孢西丁酸成品。
實施例2:本實施例與實施例1不同之處是 a. 氯璜?；?室溫25。C下，在500ml丙酮中加入7-oc-甲氧基-3-去乙?；?頭孢噻吩節(jié)星鹽50g,冷卻至-50 -6(TC時加入氯^5黃酰異氰酸酯35g,攪拌下， 用液氮控制溫度在-6(TC -30。C下進行反應，取樣檢測，當初始原料7-a-甲氧 基-3-去乙酰基頭孢p塞吩節(jié)星鹽《1. 0%時結(jié)束反應；
b. 水解將上述結(jié)束反應后的反應液倒入100ml去離子水中，攪拌，用冷 鹽水使溫度控制在0 2(TC下進行水解反應，保溫攪拌60分鐘后取樣檢測，當 中間體N-氯磺酸衍生物《1. 0%時結(jié)束反應；
c. 萃取向以上水解液中加入乙酸乙酯600ml，攪拌10分鐘后過濾，濾液 靜置分相后收集有機相，濾餅用100ml乙酸乙酯洗滌后合并有才il4目，用氯化鈉 溶液250ml洗滌有機相，靜置分相后收集有^4目；
d. —次脫色向乙酸乙酯相中加入活性炭10g,攪拌30分鐘后過濾，用乙 酸乙酯50ml洗滌濾t并后合并濾液；
e. 濃縮結(jié)晶將合并的濾液減壓濃縮到350ml左右，當有晶體析出時停止 濃縮，升溫至20 40。C時向濃縮液中加入1000ml 二氯甲烷，攪拌1小時后過濾， 再用二氯甲烷100ml洗滌濾餅后得頭孢西丁酸濕品。
f. 溶解將頭孢西丁酸濕品加入到370ml去離子水中，加入8g碳酸氫鈉溶 液，攪拌使其溶解，使溶解液pH保持在6.5 7. Q之間。g. 二次脫色用20。/。醋酸調(diào)節(jié)pH5.0 6. 0后加入10g活性炭，撹拌20分 鐘后過濾，用去離子水150ml洗滌活性炭，然后合并濾液和洗液。
h. 二次結(jié)晶將上述合并的濾液和洗液升溫至15 25。C時，攪拌下加入氯 化鈉100g和乙酸乙酯50ml,再緩i曼加入20%石克酸溶液，直至PH穩(wěn)定在1. 5 3. 0 之間，當產(chǎn)品沉淀出現(xiàn)時控制溫度10 15。C攪拌30分鐘，然后過濾、用100ml 去離子水洗滌濾餅，4(TC真空干燥4小時后制得頭孢西丁酸成品。
實施例3:本實施例與實施例1不同之處是
a. 氯璜?；覝?5。C下，在450ml丙酮中加入7_a-甲氧基-3-去乙?；?頭孢噻吩千星鹽50g,冷卻至-50 -6(TC時加入氯^f黃酰異氰酸酯40g,攪拌下， 用液氮控制溫度在-6(TC -30。C下進行反應，取樣檢測，當初始原料7-oc-甲氧 基-3-去乙?；^孢噻吩節(jié)星鹽《1. 0%時結(jié)束反應；
b. 水解將上述結(jié)束后的反應液倒入100ml去離子水中，攪拌，用冷鹽水 使其溫度控制在10。C左右進行水解反應，保溫攪拌60分鐘后，取樣檢測當中間 體N-氯磺酸衍生物《1. 0%時結(jié)束反應；
c. 萃取向以上水解液中加入乙酸乙酯800ml，攪拌10分鐘后過濾，濾液 靜置分相后收集有才幾相，濾餅用150ml乙酸乙酯洗滌后合并有機相。再用10% 氯化鈉溶液25Gml洗滌有機相，靜置分相后收集有機相；
d. —次脫色向乙酸乙酯相中加入活性炭10g,攪拌30分鐘后過濾，用乙 酸乙酯lOOml洗滌濾餅后合并濾液。
e. 濃縮結(jié)晶將合并的濾液減壓濃縮到350ml,當有晶體析出時停止?jié)饪s， 升溫至20 4(TC時向濃縮液中加入二氯曱烷1200ml,攪拌l小時后過濾，再用 二氯曱烷200ml洗滌濾餅后得頭孢西丁酸濕品。
f. 溶解將頭孢西丁酸濕品加入到370ml去離子水中，加入3g氫氧化鈉， 攪拌使其溶解，使溶解液pH保持在7. 0 7. 5之間。
g. 二次脫色用10°/。醋酸調(diào)節(jié)pH5. 0 6. 0,加入10g活性炭，攪拌20分鐘后過濾，用去離子水100ml洗滌活性炭，然后合并濾液和洗液。
h.二次結(jié)晶將上述合并的濾液和洗液升溫至15 25。C時，攪拌下加入氯 化鈉100g和乙酸乙酯100ml,再緩慢加入10%石克酸溶液，直至pH穩(wěn)定在1. 5 3. 0之間，當產(chǎn)品出現(xiàn)沉淀時控制溫度10 15。C攪拌30分鐘，然后過濾、用100ml 去離子水洗滌濾餅，4(TC真空干燥4小時后制得頭孢西丁酸成品。
權(quán)利要求
1.一種頭孢西丁酸的制備方法，其特征是它包括以下步驟a.氯璜?；覝叵略诒屑尤?-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽，冷卻至-50～-60℃后加入氯磺酰異氰酸酯，控制溫度在-60～-30℃下進行反應，當初始原料7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽≤1.0％時結(jié)束反應；b.水解將上述結(jié)束反應后的反應液倒入去離子水中，在0～20℃保溫攪拌下進行水解反應，當中間體N-氯磺酸衍生物≤1.0％時結(jié)束反應；c.萃取向以上水解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，攪拌10分鐘后過濾，濾液靜置分相后收集有機相；d.一次脫色向上述有機相中加入活性炭，攪拌30分鐘后過濾；e.濃縮結(jié)晶將上述濾液減壓濃縮，當濃縮至有晶體析出停止?jié)饪s，然后升溫至20～40℃時向濃縮液中加入二氯甲烷，攪拌1小時后過濾制得頭孢西丁酸濕品；f.溶解將頭孢西丁酸濕品加入到去離子水中后調(diào)節(jié)溶解液pH在6.0～8.0之間；g.二次脫色調(diào)節(jié)上述溶解液pH5.0～6.0時加入活性炭，攪拌20分鐘后過濾；h.二次結(jié)晶將上述濾液升溫至15～25℃時，攪拌下加入氯化鈉和乙酸乙酯或乙酸丁酯，再緩慢加入鹽酸或硫酸溶液，直至pH穩(wěn)定在1.5～3.0之間，當沉淀物出現(xiàn)時控制溫度10～15℃攪拌30分鐘，然后過濾、干燥，制得頭孢西丁酸成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的制備方法，其特征在于所述a步驟 中7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢瘞吩芐星鹽與丙酮的重量份數(shù)比為1 : 5 10, 7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽與氯磺酰異氰酸酯的重量份數(shù)比為i o. 5 : i。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的制備方法，其特征在于所迷c步驟 中乙酸乙酯或乙酸丁酯與a步驟中7-cx-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噢吩千星鹽的重量份數(shù)比為io 20: i。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的制備方法，其特征在于所述e步驟 中二氯甲烷與a步驟中7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星鹽的重量份數(shù)比 為10 30 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的制備方法，其特征在于所迷h步驟 中氯化鈉與a步驟中7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩節(jié)星鹽的重量份數(shù)比為 0. 5 1 : 1;乙酸乙酯或乙酸丁酯與a步驟中7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢p塞吩 千星鹽的重量4分數(shù)比為1 3 : 1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢西丁酸的制備方法，它包括室溫下在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽，冷卻后加入氯磺酰異氰酸酯進行反應，經(jīng)水解、萃取、脫色、濃縮結(jié)晶、過濾、溶解、二次結(jié)晶制得成品。本發(fā)明工藝用易于回收的丙酮代替了原工藝的四氫呋喃，使消耗四氫呋喃13kg/kg降低到消耗丙酮2.6kg/kg，生產(chǎn)成本降低了120元/Kg。由于從水相脫碳改為有機相脫碳，因此省去了原工藝中轉(zhuǎn)相一步操作，避免了轉(zhuǎn)相過程的收率損失。且由于水相結(jié)晶改為有機相濃縮加入二氯甲烷結(jié)晶，使得結(jié)晶更充分，收率更高，頭孢西丁酸總收率由原來的58％提高到了67％。材料成本可降低240元/Kg左右，合計降低成本360元/Kg左右，產(chǎn)品具有較強的市場競爭力，社會經(jīng)濟效益顯著。
文檔編號C07D501/57GK101607967SQ200910074959
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者星 劉, 張國君, 張曉光, 張青坡, 祁振海, 邢利鋒, 鐘建西 申請人:河北九派制藥有限公司