專利名稱：制備2-烷基羧酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工和制藥領(lǐng)域，尤其是一種制備2-烷基羧酸的方法。
背景技術(shù)：
松樹(shù)是我國(guó)的重要森林資源。長(zhǎng)期以來(lái)，隨著人工林面積的不斷 增加以及森林生態(tài)環(huán)境的逐漸惡化，致使松葉蜂類害蟲(chóng)經(jīng)常突發(fā)成 災(zāi)。據(jù)近十多年來(lái)的調(diào)查，在我國(guó)大面積發(fā)生的松葉蜂就有10多種， 對(duì)當(dāng)?shù)厮蓸?shù)人工林的生存與發(fā)展構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，并造成了巨大的經(jīng) 濟(jì)損失，已成為我國(guó)的重要森林害蟲(chóng)之一。
近20年來(lái)，人們致力于利用害蟲(chóng)的信息素對(duì)其進(jìn)行有選擇性的防
治，從根本上克服了傳統(tǒng)殺蟲(chóng)劑破壞生態(tài)平衡、污染環(huán)境的致命缺陷。 Coppel等于60年代報(bào)道了對(duì)類歐松樹(shù)葉蜂雌蜂提取物的研究，此后， Bergstrom等合成了一系列的葉蜂性信息素引起了人們的矚目。
2-垸基脂肪酸在合成帶有支鏈結(jié)構(gòu)的化合物中有著重要的意義。 其中，2-甲基脂肪酸是合成昆蟲(chóng)性信息素的重要結(jié)構(gòu)單元。例如 3， 7-二甲基-2-十三醇乙酸酯及丙酸酯是松樹(shù)葉蜂Diprion pini性信 息素的活性組分，它的合成中一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元就是2-甲基辛酸。 3， 7-二甲基-2-十五醇乙酸酯及丙酸酯是松樹(shù)葉蜂Neodipfion lecontei和Diprion hercyniae的性信息素的活性組分，它的合成中 一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元是2-甲基癸酸。
Mayers對(duì)手性惡唑啉陰離子進(jìn)行烷化，然后酸解，得到2-甲基脂肪酸；同樣，Bystrom以2-乙基-4-甲氧基-惡唑啉為起始反應(yīng)物。用 碘辛烷對(duì)其進(jìn)行烷基化，然后酸解，得到2-甲基癸酸。Evans則以N-?；鶒哼蛲橥獮槠鹗挤磻?yīng)物，合成2-甲基辛酸。Hogber對(duì)脯氨酸甲 酯進(jìn)行兩次垸基化，然后酸解，得到2-甲基脂肪酸。Myers則用偽麻 黃堿作為手性輔助試劑來(lái)合成2-甲基脂肪酸，偽麻黃堿在LDA (二異 丙基胺鋰)存在下，用鹵代垸烷基化，然后酸解，得到2-甲基脂肪酸。 上述的那些方法原料比較貴，且比較難得，用到試劑相對(duì)成本較高。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服已有合成路線的不足，提供 一種制備2-烷基羧酸的方法，能夠降低成本，適應(yīng)大規(guī)模生成的需 求。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采取的技術(shù)方案是， 一種制備2-烷 基羧酸的方法，包括下述反應(yīng)步驟第一步將鹵代垸r1-x (i)與金屬鎂反應(yīng)制成格式試劑(n)，格式試劑(II)再與丙烯醛反應(yīng)得到烯醇中間體(III); 第二步:烯醇中間體(III)與原酸酯(IV)進(jìn)行反應(yīng),經(jīng)Johnson-Claisen重排后得到2-垸基-4-烯-垸酸酯(V); 第三步2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)經(jīng)鈀碳還原后得到2-垸基-垸酸酯(VI);第四步在2-烷基-烷酸酯(VI)中加入堿進(jìn)行水解，再加入酸進(jìn)行酸化，得到相應(yīng)的2-垸基羧酸(vn)，其中，所述的鹵代垸(I )中，R'為Cl至C10的直鏈或支鏈烷基；X 為C1， Br或I，所述的原酸酯(IV)中，R2、 R3均為C1至C3的直鏈或支鏈垸基，所述的原酸酯包括原丙酸三甲酯或原丁酸三甲酯，反應(yīng) 通式為R30<formula>formula see original document page 6</formula>VII在上述方案的基礎(chǔ)上，第一步中，將金屬鎂在溶劑攪拌，加入適量引發(fā)劑，在0 15(TC引發(fā)反應(yīng)，緩慢滴加鹵代垸(I ),在0 100'C反應(yīng)完全得反應(yīng)液，將丙烯醛緩慢滴加到反應(yīng)液中，室溫下反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液，萃取、合并有機(jī)相，干燥、抽濾，制得 烯醇中間體(III)。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的引發(fā)劑為碘和l， 2-二溴乙烷。在上述方案的基礎(chǔ)上，第二步中，在溶劑中加入烯醇中間體(in)，再加入原酸酯(IV)，加入適量催化劑，在50 25(TC下回流反應(yīng)完 全，冷卻，減壓濃縮去除溶劑，制得2-烷基-4-烯-垸酸酯(V)，其 中，烯醇中間體(III)與原酸酯(IV)的摩爾比為1: 1 3。具體的，烯醇中間體(III)與原酸酯(IV)的摩爾比可以為l: 1.0, l丄1.2， 1.3， 1.4， 1.5， 1.6， 1.7， 1.8， 1.9， 2.0， 2.1, 2.2, 2.3, 2.4， 2.5, 2,6, 2.7， 2.8, 2.9或3.0。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的催化劑為丙酸、丁酸、戊酸中的一種。在上述方案的基礎(chǔ)上，第三步中，在溶劑中加入2-垸基-4-烯-烷酸酯(V)，再加入鈀碳，室溫下通氫氣反應(yīng)至完全，抽濾去除鈀 碳，濾餅洗滌，濾液減壓濃縮，得到2-烷基-烷酸酯(VI)。在上述方案的基礎(chǔ)上，第四步中，在溶劑中2-烷基-烷酸酯(VI)， 加入堿，在0 10(TC反應(yīng)完全，冷卻，減壓濃縮去除溶劑，剩余物 用酸調(diào)節(jié)pH值至1 4，萃取、合并有機(jī)相，干燥、抽濾，制得2-烷基羧酸(vn)。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的堿為稀氫氧化鈉或稀氫氧化鉀；所 述的酸為稀鹽酸或稀硫酸。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的溶劑為四氫呋喃、二甲苯、甲醇中 的一種。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明利用Johnson-Claisen反應(yīng)重排后得到中間產(chǎn)物2-烷基 -4-烯-烷酸酯，該反應(yīng)產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，整體的2-垸基羧酸制備 工藝產(chǎn)率相對(duì)較高，操作方便，可以應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1一種制備2-垸基羧酸的方法，當(dāng)R'為正己基，R2為甲基，If為甲 基時(shí)，總的反應(yīng)通式如下制備方法包括下述步驟 第一步3-羥基-1-壬烯(4)的合成往250ml四口瓶加入3g(0. 125mol)鎂屑，加入20ml四氫呋喃 (THF)，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌，加入一小粒碘(40ing)和0.5ml的l， 2-二 溴乙垸為引發(fā)劑，加熱，體系引發(fā)，60'C反應(yīng)，慢慢滴加正氯己烷(l) 13. 7g (0. 113mol)， 50min滴加完畢，45。C反應(yīng)，2h后，GC跟蹤顯 示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入250ml滴液漏斗中，緩慢滴加入丙烯 醛(3) 9.5g， (0. 170mol)與THF(50ml)的混合液中，溫度控制在5 l(TC滴加，1.3h滴加完畢，室溫30。C反應(yīng)過(guò)夜；加入120ml飽和氯 化銨水溶液破壞，水相用乙酸乙酯萃取(60mlX3)，合并有機(jī)相，無(wú) 水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮后得到7.8g黃色油狀液體，純度 89.26%，收率59.1%。MS (EI): m/z 142 (M)+。反應(yīng)式第二步2-甲基-4-烯-十一酸甲酯(6)的合成將3-羥基-l-壬烯(4) 34. 7g(0. 24mol)加入到170ml 二甲苯中， 再加入原丙酸三甲酯(5) 49. lg(0.37mo1),加入6(0. 3ml)滴丙酸催 化，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流反應(yīng)，GC跟蹤，反應(yīng)12h后，GC顯示原料基本 反應(yīng)完畢，冷卻，減壓濃縮溶劑，得到棕黃色油狀液體56. 7g，純度 84.41%，收率92. 5%。'H賺(500 MHz， CDC13) S: 0.86 (3H， t)， 1.11 (3H， d)， 1.20-1.30 (8H， m)， 1.95 (2H， m)， 2.08 (1H， m), 2.32(1H， m)， 2.45 (1H， m)， 3.64 (3H， s), 5.31(1H， m)， 5.43(1H， m)。MS (EI) : m/z 212 (M)+。 反應(yīng)式第三步2-甲基-十一酸甲酯(7)的合成將2-甲基-4-烯-H"^—酸甲酯(6) 30g(0. 14mol)溶于200ml甲醇 中，加入5% Pd/C 1. 5g，室溫下通氫氣反應(yīng)，GC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。lh 后，原料反應(yīng)完畢，抽濾除去Pd/C，濾餅用少量甲醇洗滌(10mlX2)， 濾液減壓濃縮干后得到無(wú)色液體29. 6g，產(chǎn)率98%。'H固R (500 MHz, CDC13) S : 0.88 (3H, t)， 1.14 (3H, d)， 1.24-1.30 (14H, m), 1.40 (1H， m)， 1.65 (1H， m), 2.43 (1H, m)， 3.67 (3H， s)。MS (EI) : m/z 214 (M)+。第四步2-甲基-十一酸(8)的合成將2-甲基-4-烯H^—酸甲酯(7) 20g(0.093mo1)加入到50ml 甲醇中，加入20%氫氧化鉀溶液78. lg(0.28mo1)，升溫至50。C左右 攪拌反應(yīng)，TLC及GC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，5h后，GC顯示原料反應(yīng)完畢，停 止反應(yīng)，冷卻，減壓濃縮出去甲醇后，剩余物用稀鹽酸調(diào)pH值至 3 4，再用CH2Cl2萃取(100mlX3),合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥， 抽濾，減壓濃縮后得到無(wú)色透明液體16. 7g，產(chǎn)率90%。NMR (500 MHz， CDC13) S: 0.88 (3H, t) ， 1.17 (3H， d)， 1.24-1.30 (14H， m)， 1.43 (1H， m) ， 1.67 (1H， m)， 2.45 (1H， m)。 MS (EI) : m/z 200 (M)+。反應(yīng)式:實(shí)施例2一種制備2-垸基羧酸的方法，當(dāng)W為正丙基，R2為乙基，W為甲 基時(shí)，總的反應(yīng)通式如下<formula>formula see original document page 11</formula>制備方法包括下述步驟 第一步3-羥基-l-己烯(11)的合成
往250ml四口瓶加入5g(0.208mo1)鎂屑，加入30ml THF，氮?dú)?保護(hù)攪拌，加入一小粒碘(約40mg)和0. 5ml的1， 2-二溴乙烷為引發(fā) 劑，加熱，體系引發(fā)，60'C反應(yīng)，慢慢滴加正氯丙垸(9) 14. 9g(0. 189 mol) ， 50 min滴加完畢，4(TC反應(yīng)2 h后，GC跟蹤顯示原料反應(yīng) 完畢。將反應(yīng)液緩慢滴加到丙烯醛(3)15. 9g(0. 283mol)與THF(50 ml) 的混合液中，溫度控制在5 10。C滴加，1.5h滴加完畢，室溫30。C 反應(yīng)過(guò)夜；加入180 ml飽和氯化銨水溶液破壞，水相用乙酸乙酯萃 取(80mlX3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮后得 到13.9g黃色油狀液體，純度88.7%，收率65.1%。 MS (EI): m/z 100 (M)+。
反應(yīng)式:
<formula>formula see original document page 11</formula>第二步2-乙基-4-烯-辛酸甲酯(13)的合成
將3-羥基-l-己烯(11) 15. 7g(0. 16mol)加入到70ml 二甲苯中， 再加入原丁酸三甲酯(12) 34.8g(0.24mo1),加入5(0.3ml)滴丁酸 催化，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流反應(yīng)，GC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)12h后， GC顯示原料基本反應(yīng)完畢，冷卻，減壓濃縮溶劑，得到棕黃紅油狀 液體31.3g，純度88.8%，收率94.5%。
!H薩(500 MHz， CDCL) S : 0. 91 (3H， t)， 0.95 (3H， t)， 1.37 (2H, m)， 1.68 (2H， m)， 1.96 (2H， m)， 2.14 (1H， m)， 2.22(1H, m)， 2.42 (1H， m)， 3.68 (3H, s), 5.38(1H， m)， 5.48(1H， m)。
MS (EI) : m/z 184 (M)+。 反應(yīng)式
第三步2-乙基-辛酸甲酯(14)的合成
將2-乙基-4-烯-辛酸甲酯(13) 50g(0.27mol)溶于180 ml甲醇 中，加入5% Pd/C 2.0g，室溫下通氫氣反應(yīng)，GC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。lh 后，原料反應(yīng)完畢，抽濾除去Pd/C,濾餅用少量甲醇洗滌(15mlX3)， 濾液減壓濃縮干后得到無(wú)色液體49. 7g,產(chǎn)率99%。
W臓(500 MHz, CDC13) S : 0.90 (3H， t) ， 0.93 (3H， t)， 1.24-1.30 (8H， m)， 1.48-1.52 (2H, m)， 1.66-1.68 (2H， m)， 2.42 (1H， m)， 3.69 (3H， s)。
MS (EI): m/z 186 (M)+。
12反應(yīng)式:
第四步2-乙基-辛酸(15)的合成
將2-乙基-辛酸甲酯 (14) 30g (0. 161mol)加入到100ml甲醇 中，加入20%氫氧化鉀溶液140g(0.5mo1)，升溫至50。C左右攪拌反 應(yīng)，TLC及GC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。5h后，GC顯示原料反應(yīng)完畢，停止反 應(yīng)，冷卻，減壓濃縮掉甲醇后，剩余物用稀鹽酸調(diào)PH值至3 4， 再用CH2Cl2萃取(100mlX3),合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾， 減壓濃縮后得到無(wú)色透明液體25.5g，產(chǎn)率92%。
力NMR (500 MHz， CDC13) S : 0.89 (3H, t) ， 0.93 (3H， t), 1.25-1.36 (8H， m)， 1.46-1.50 (2H， m) ， 1.62-1.67 (2H， m)， 2.43 (1H， m)。
MS (EI) : m/z 172 (M)+。 反應(yīng)式
14 15
1權(quán)利要求
1、一種制備2-烷基羧酸的方法，包括下述反應(yīng)步驟第一步將鹵代烷R1-X(I)與金屬鎂反應(yīng)制成格式試劑(II)，格式試劑(II)再與丙烯醛反應(yīng)得到烯醇中間體(III)；第二步烯醇中間體(III)與原酸酯(IV)進(jìn)行反應(yīng)，重排后得到2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)；第三步2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)經(jīng)鈀碳還原后得到2-烷基-烷酸酯(VI)；第四步在2-烷基-烷酸酯(VI)中加入堿進(jìn)行水解，再加入酸進(jìn)行酸化，得到相應(yīng)的2-烷基羧酸(VII)，其中，所述的鹵代烷(I)中，R1為C1至C10的直鏈或支鏈烷基；X為Cl，Br或I，所述的原酸酯(IV)中，R2、R3均為C1至C3的直鏈或支鏈烷基，反應(yīng)通式為
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-烷基羧酸的方法，其特征在于第一步中，將金屬鎂在溶劑中攪拌，加入適量引發(fā)劑，在0 15(TC引 發(fā)反應(yīng)，緩慢滴加鹵代垸(I )，在0 10(TC反應(yīng)完全得反應(yīng)液，將 丙烯醛緩慢滴加到反應(yīng)液中，室溫下反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液，萃取、合并有機(jī)相，干燥、抽濾，制得烯醇中間體(m)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備2-烷基羧酸的方法，其特征在于所 述的引發(fā)劑為碘和l， 2-二溴乙烷。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-垸基羧酸的方法，其特征在于第二步中，在溶劑中加入烯醇中間體(m)，再加入原酸酯(iv)，加入適量催化劑，在50 250'C下回流反應(yīng)完全，冷卻，減壓濃縮去除溶 劑，制得2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)，其中，烯醇中間體(III)與原 酸酯(IV)的摩爾比為1: 1 3。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備2-垸基羧酸的方法，其特征在于所 述的催化劑為丙酸、丁酸、戊酸中的一種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備2-烷基羧酸的方法，其特征在于第 三步中，在溶劑中加入2-垸基-4-烯-垸酸酯(V)，再加入鈀碳，室 溫下通氫氣反應(yīng)至完全，抽濾去除鈀碳，濾餅洗滌，濾液減壓濃縮， 得到2-烷基-烷酸酯(VI)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-烷基羧酸的方法，其特征在于第 四步中，在溶劑中加入2-垸基-垸酸酯(VI)，加入堿，在0 10(TC 反應(yīng)完全，冷卻，減壓濃縮去除溶劑，剩余物用酸調(diào)節(jié)pH值至1 4, 萃取、合并有機(jī)相，干燥、抽濾，制得2-垸基羧酸(W)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備2-垸基羧酸的方法，其特征在于所 述的堿為稀氫氧化鈉或稀氫氧化鉀；所述的酸為稀鹽酸或稀硫酸。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1至8之一所述的制備2-垸基羧酸的方法，其特征在于所述的溶劑為四氫呋喃、二甲苯、甲醇中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及化工和制藥領(lǐng)域，為一種制備2-烷基羧酸的方法，包括下述反應(yīng)步驟第一步將鹵代烷R¹-X與金屬鎂反應(yīng)制成格式試劑，格式試劑再與丙烯醛反應(yīng)得到烯醇中間體；第二步烯醇中間體與原酸酯進(jìn)行反應(yīng)，重排后得到2-烷基-4-烯-烷酸酯；第三步2-烷基-4-烯-烷酸酯經(jīng)鈀碳還原后得到2-烷基-烷酸酯；第四步在2-烷基-烷酸酯中加入堿進(jìn)行水解，再加入酸進(jìn)行酸化，得到相應(yīng)的2-烷基羧酸，其中，所述的鹵代烷中，R¹為C1至C10的直鏈或支鏈烷基；X為Cl，Br或I，所述的原酸酯中，R²、R³均為C1至C3的直鏈或支鏈烷基。應(yīng)用本發(fā)明的方法進(jìn)行2-烷基羧酸的合成，獲得的產(chǎn)物收率高，并且操作步驟簡(jiǎn)單，成本低。
文檔編號(hào)C07C53/00GK101665426SQ20091019681
公開(kāi)日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者張芳江, 曾志宏, 朱高軍, 濤 薛 申請(qǐng)人:上海立科化學(xué)科技有限公司