專利名稱：一種合成6-鹵代-2-萘甲酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成6-鹵代-2-萘甲酸酯的方法，6-鹵代-2-萘甲酸酯是醫(yī)藥和功能材料的重要中間體，屬于精細(xì)化工的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
6-鹵代-2-萘甲酸酯及其衍生物是有機顏料、液晶材料、醫(yī)藥的重要有機中間體。例如6-溴-2-萘甲酸酯是治療痤瘡的外用藥物阿達(dá)帕林的主要中間體。6-鹵代-2-萘甲酸酯已知的合成技術(shù)主要有三種路線 1)β-萘溴與酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，產(chǎn)物在次氯酸鈉的作用下，?；D(zhuǎn)化成羧基(US4454341)，合成路線如以下簡圖所示
但是反應(yīng)的選擇性比較差，兩個?；a(chǎn)物的異構(gòu)體接近1∶1，分離困難，而且原料β-萘溴價格高，因此該技術(shù)生產(chǎn)的6-溴-2-萘甲酸酯成本高。
2)β-萘酚直接鹵代，產(chǎn)生1，6-二鹵代產(chǎn)物，經(jīng)選擇性脫1-位鹵素，然后用三氟甲磺酸酐將6-位酚基轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯，并在鈀催化下羰基化形成羧酸，合成路線如以下簡圖所示
該路線鹵代反應(yīng)會產(chǎn)生多種異構(gòu)體，選擇性不好，分離較困難；三氟甲磺酸酐價格昂貴，在鈀催化羰基化時，還會發(fā)生脫鹵副反應(yīng)，因此該路線沒有工業(yè)化生產(chǎn)的價值。
3)有些文獻(xiàn)報道了通過芳烴在高溫、高真空的條件下關(guān)環(huán)合成6-鹵代-2-萘甲酸酯，合成路線如以下簡圖所示
但其反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用。
綜上所述，已知的6-鹵代-2-萘甲酸酯的合成技術(shù)路線要么原料成本高，要么反應(yīng)選擇性差或反應(yīng)條件苛刻難以工業(yè)化生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是推出一種合成6-鹵代-2-萘甲酸酯的方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案從2，4-二鹵代苯甲醛、丙烯酸酯和硝基甲烷等有機原料和亞硝酸鈉等無機原料出發(fā)，在溫和的條件下制得6-鹵代-2-萘甲酸酯。
現(xiàn)詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案。一種合成6-鹵代-2-萘甲酸酯的方法，其特征在于，具體操作步驟 第一步制備乙酰酯粗品 室溫下17.5～26.5份重量的2，4-二鹵代苯甲醛、50～60份重量的丙烯酸酯、1.9～2份重量的三甲胺鹽酸鹽、15份重量的三乙醇胺溶于80份重量的甲醇中，25℃和攪拌下反應(yīng)10-24小時，蒸除甲醇，殘余物溶解于140份重量的二氯甲烷，水洗，干燥，0℃下加入20份重量的醋酸酐，滴加15份重量的三乙胺，攪拌下反應(yīng)2小時，水洗，干燥，蒸除二氯甲烷，得26.6～40.4份重量的乙酰酯粗品，收率88～93％； 第二步制備4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯 在0℃下將第一步制得的乙酰酯粗品溶于100份重量的硝基甲烷，分別加入26～28份重量的K2CO3和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌下反應(yīng)2小時，減壓蒸餾回收硝基甲烷，殘余物溶于50份重量的N，N-二甲基甲酰胺，50℃～60℃和攪拌下反應(yīng)4小時，得環(huán)化4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯，減壓蒸餾回收N，N-二甲基甲酰胺，殘余物溶于最少量的二氯甲烷，加入與殘余物等重量的粗硅膠，粗硅膠的粒徑為200-300目，攪拌均勻，晾干用甲苯經(jīng)索氏提取，得9.7～16.1份重量的4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯，收率為41％～54％； 第三步制備6-鹵代-2-萘甲酸酯 將第二步制得的4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯溶于100份重量的鹽酸-乙醇溶液，鹽酸與乙醇的重量比是1∶10，加入35～50份重量的氯化亞錫，50℃下反應(yīng)2小時，飽和Na2CO3水溶液中和，過濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液，0℃下，加入4～5.5份重量的鹽酸和8.5～11.5份重量的質(zhì)量百分濃度為30％的亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化，60℃和攪拌下反應(yīng)至無氣體逸出，蒸餾回收乙醇，水洗殘余固體，石油醚重結(jié)晶，得5.8～10.9份重量的6-鹵代-2-萘甲酸酯，收率為73％～78％。
與背景技術(shù)相比，本發(fā)明的方法具備以下優(yōu)點 1、本發(fā)明方法的反應(yīng)條件溫和且不產(chǎn)生難以分離的產(chǎn)物異構(gòu)體； 2、本發(fā)明方法的產(chǎn)物純度高； 3、本發(fā)明的方法采用的原料價格低廉、易于得到，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例方式 現(xiàn)結(jié)合實施例詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。所有的實施例都嚴(yán)格按照上述的制備方法的操作步驟進(jìn)行操作，為簡化行文，以下每個實施例僅羅列關(guān)鍵的技術(shù)數(shù)據(jù)。
實施例1合成6-氯-2-萘甲酸甲酯，6-氯-2-萘甲酸甲酯是6-鹵代-2-萘甲酸酯之一 第一步中，2，4-二鹵代苯甲醛是2，4-二氯代苯甲醛，2，4-二氯代苯甲醛的加入量是17.5g、丙烯酸甲酯的加入量是50g，三甲胺鹽酸鹽的加入量是1.9g，三乙醇胺的加入量是15g，甲醇的加入量是80g，攪拌下反應(yīng)24小時，殘余物溶解于140g二氯甲烷，醋酸酐的加入量是20g，三乙胺的滴加量是15g，得乙酰酯粗品26.6g，收率為88％；第二步中，在0℃下將第一步制得的乙酰酯粗品溶于100g硝基甲烷，K2CO3的加入量是28g，減壓蒸餾回收硝基甲烷，殘余物溶于50gN，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度是50℃，得到4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯9.7g，收率為41％，4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯是4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯；第三步中，將第二步制得的4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯溶于100g鹽酸-乙醇溶液，氯化亞錫的加入量是35g，加入4g鹽酸和8.5g亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化，得產(chǎn)物4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯5.8g，收率為73％，4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯是4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯。
實施例2合成6-溴-2-萘甲酸丁酯，6-溴-2-萘甲酸丁酯是6-鹵代-2-萘甲酸酯之一 第一步中，2，4-二鹵代苯甲醛是2，4-二溴代苯甲醛，2，4-二溴代苯甲醛的加入量是26.5g、丙烯酸丁酯的加入量是60g，三甲胺鹽酸鹽的加入量是2g，三乙醇胺的加入量是15g，甲醇的加入量是80g，攪拌下反應(yīng)16小時，殘余物溶解于140g二氯甲烷，醋酸酐的加入量是20g，三乙胺的滴加量是15g，得乙酰酯粗品40.4g，收率為93％；第二步中，在0℃下將第一步制得的乙酰酯粗品溶于100g硝基甲烷，K2CO3的加入量是26g，減壓蒸餾回收硝基甲烷，殘余物溶于50gN，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度是60℃，得到4-硝基-6-溴-2-萘甲酸丁酯16.1g，收率為52％，4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸丁酯是4-硝基-6-溴-2-萘甲酸丁酯；第三步中，將第二步制得的4-硝基-6-溴-2-萘甲酸酯溶于100g鹽酸-乙醇溶液，氯化亞錫的加入量是40g，加入5.5g鹽酸和11.5g亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化，得產(chǎn)物6-溴-2-萘甲酸丁酯10.9g，收率為78％，6-鹵代-2-萘甲酸丁酯是6-溴-2-萘甲酸丁酯。
實施例3合成6-氟-2-萘甲酸丁酯，6-氟-2-萘甲酸丁酯是6-鹵代-2-萘甲酸酯之一 第一步中，2，4-二鹵代苯甲醛是2-溴-4-氟苯甲醛，2-溴-4-氟苯甲醛的加入量是20.3g、丙烯酸丁酯的加入量是60g，三甲胺鹽酸鹽的加入量是2g，三乙醇胺的加入量是15g，甲醇的加入量是80g，攪拌下反應(yīng)10小時，殘余物溶解于140g二氯甲烷，醋酸酐的加入量是20g，三乙胺的滴加量是15g，得乙酰酯粗品33.6g，收率為90％；第二步中，在0℃下將第一步制得的乙酰酯粗品溶于100g硝基甲烷，K2CO3的加入量是27g，減壓蒸餾回收硝基甲烷，殘余物溶于50gN，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度是55℃，得到4-硝基-6-氟-2-萘甲酸丁酯14.4g，收率為54％，4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸丁酯是4-硝基-6-氟-2-萘甲酸丁酯；第三步中，將第二步制得的4-硝基-6-氟-2-萘甲酸酯溶于100g鹽酸-乙醇溶液，氯化亞錫的加入量是50g，加入5g鹽酸和10g亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化，得產(chǎn)物6-氟-2-萘甲酸丁酯8.9g，收率為75％，6-鹵代-2-萘甲酸丁酯是6-氟-2-萘甲酸丁酯。
權(quán)利要求
1.一種合成6-鹵代-2-萘甲酸酯的方法，其特征在于，具體操作步驟
第一步制備乙酰酯粗品
室溫下17.5～26.5份重量的2，4-二鹵代苯甲醛、50～60份重量的丙烯酸酯、1.9～2份重量的三甲胺鹽酸鹽、15份重量的三乙醇胺溶于80份重量的甲醇中，25℃和攪拌下反應(yīng)10-24小時，蒸除甲醇，殘余物溶解于140份重量的二氯甲烷，水洗，干燥，0℃下加入20份重量的醋酸酐，滴加15份重量的三乙胺，攪拌下反應(yīng)2小時，水洗，干燥，蒸除二氯甲烷，得26.6～40.4份重量的乙酰酯粗品，收率88～93％；
第二步制備4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯
在0℃下將第一步制得的乙酰酯粗品溶于100份重量的硝基甲烷，分別加入26～28份重量的K2CO3和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌下反應(yīng)2小時，減壓蒸餾回收硝基甲烷，殘余物溶于50份重量的N，N-二甲基甲酰胺，50℃～60℃和攪拌下反應(yīng)4小時，得環(huán)化4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯，減壓蒸餾回收N，N-二甲基甲酰胺，殘余物溶于最少量的二氯甲烷，加入與殘余物等重量的粗硅膠，粗硅膠的粒徑為200-300目，攪拌均勻，晾干用甲苯經(jīng)索氏提取，得9.7～16.1份重量的4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯，收率為41％～54％；
第三步制備6-鹵代-2-萘甲酸酯
將第二步制得的4-硝基-6-鹵代-2-萘甲酸酯溶于100份重量的鹽酸-乙醇溶液，鹽酸與乙醇的重量比是1∶10，加入35～50份重量的氯化亞錫，50℃下反應(yīng)2小時，飽和Na2CO3水溶液中和，過濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液，0℃下，加入4～5.5份重量的鹽酸和8.5～11.5份重量的質(zhì)量百分濃度為30％的亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化，60℃和攪拌下反應(yīng)至無氣體逸出，蒸餾回收乙醇，水洗殘余固體，石油醚重結(jié)晶，得5.8～10.9份重量的6-鹵代-2-萘甲酸酯，收率為73％～78％。
全文摘要
一種合成6-鹵代-2-萘甲酸酯的方法，6-鹵代-2-萘甲酸酯是醫(yī)藥和功能材料的重要中間體，屬于精細(xì)化工的技術(shù)領(lǐng)域。從2，4-二鹵代苯甲醛、丙烯酸酯和硝基甲烷等有機原料和亞硝酸鈉等無機原料出發(fā)，在溫和的條件下制得6-鹵代-2-萘甲酸酯。該方法具有反應(yīng)條件溫和、不產(chǎn)生難以分離的產(chǎn)物異構(gòu)體、產(chǎn)物純度高、原料價格低廉、易于得到和適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C69/00GK101759565SQ20101010100
公開日2010年6月30日 申請日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者湯杰, 鄒剛, 楊帆, 鄒慧, 王楠, 吳阿亮 申請人:華東師范大學(xué), 華東理工大學(xué)