專利名稱：雙極性反式類胡蘿卜素鹽及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物、其溶解方法、其制備方法及其使用方法。這些雙極性反式類胡蘿卜素鹽(BTCS)化合物有益于提高包括人在內(nèi)的哺乳動物中紅細胞與機體組織之間氧的擴散性。
背景技術(shù)：
類胡蘿卜素是一類由類異戊二烯單元組成的碳氫化合物，所述類異戊二烯單元在 該分子的中心以其排列被反轉(zhuǎn)的方式相連。該分子的主鏈(骨架)由共軛的碳-碳雙鍵和單鍵組成，且還可以具有側(cè)基。盡管曾經(jīng)認為類胡蘿卜素的骨架含有40個碳，但很長一段時間以來，已認識到類胡蘿卜素也可以具有含有少于40個碳原子的碳骨架。環(huán)繞碳-碳雙鍵的4個單鍵都位于同一平面。如果側(cè)基在該碳-碳雙鍵的同一側(cè)，所述基團被稱為順式；如果它們位于該碳-碳鍵的異側(cè)，它們被稱為反式。由于存在大量的雙鍵，因此類胡蘿卜素產(chǎn)生幾何(順式/反式)異構(gòu)現(xiàn)象的可能性很大，且容易在溶液中發(fā)生異構(gòu)化。最近的一系列書是對類胡蘿卜素的許多特性等的極好的參考書目("Carotenoids"，G. Briton、
S.Liaaen-Jensen 和 H. Pfander 編輯，Birkhauser Verlag,Basel, 1995,在此以參考的方式將其全文并入本文中)。許多類胡蘿卜素是非極性的，因此不溶于水中。這些化合物非常疏水,這使得難以對它們進行配制以用于生物學用途，因為為了溶解它們必須使用有機溶劑而不是水性溶劑。其它類胡蘿卜素是單極性的，并具有表面活性劑的特性(疏水部分和親水性極性基團)。這樣，這些化合物被吸引到水溶液的表面而不是溶解在大量液體中。存在少量的天然雙極性類胡蘿卜素化合物，這些化合物含有中心疏水部分以及兩個極性基團，這兩個極性基團各在該分子的一個末端。已有報道("Carotenoids"，卷1A，283頁)類胡蘿卜素硫酸鹽在水中具有顯著的溶解度，達到了 0.4mg/ml。其它可以被認為是雙極性的類胡蘿卜素也同樣不是非常溶于水。這些雙極性的類胡蘿卜包括二醛和二酮。也已報道了藏花酸的聯(lián)吡啶鹽，但是其在室溫在水中的溶解度小于lmg/ml。其它雙極性類胡蘿卜素的例子是藏花酸和藏花素(兩者都是在香料藏花中發(fā)現(xiàn)的)。但是，藏花酸只微溶于水。實際上，在所有的雙極性胡蘿卜素中，只有藏花素在水中顯示出顯著的溶解度。美國專利4，176，179 ;4，070，460 ;4，046，880 ;4，038，144 ;4，009，270 ;3，975，519 ;3，965，261 ;3，853，933 和 3，788，468 涉及藏花酸的各種用途。美國專利5，107，030涉及制備2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛及其衍生物的方法。美國專利6，060，511涉及反式藏花酸鈉(TSC)及其用途。該TSC是通過將天然存在的藏花與氫氧化鈉反應(yīng)并隨后通過提取而制備的。在Roy等，Shock 10，213-217 (1998)中，出血大鼠(55%血量)在出血結(jié)束后給予反式藏花酸鈉(TSC)丸劑，30分鐘后再給予鹽水。全部經(jīng)TSC處理的動物都存活下來，而所有對照都死亡。在TSC組中全身氧耗增加，在約15分鐘后達到正常靜止值的75%。Laidig 等，J Am Chem. Soc. 120,9394-9395(1998)涉及 TSC 的計算模型。通過以水分子環(huán)繞在模擬的TSC分子周圍對該TSC分子進行“水合”。水在TSC附近的重排使得氧分子可以更容易地通過該系統(tǒng)進行擴散。計算的擴散性增加了約30%，這與在體外以及動物實驗中獲得的結(jié)果相一致。 在Singer 等，Crit Care Med 28，1968-1972 (2000)中，TSC 改善了血液動力學狀態(tài)并在急性缺氧的大鼠模型中延長了大鼠的存活。用低氧濃度(10%)的空氣混合物誘導缺氧10分鐘后給予動物鹽水或TSC。缺氧導致了血流減少，和堿缺失的增加。對照組的6只動物中僅有2只存活下來。處理組都存活下來，并在超過兩小時的時間內(nèi)具有良好的血液動力學穩(wěn)定性，其后再緩慢下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及雙極性反式類胡蘿卜素鹽(BTCS)化合物以及此類化合物的合成，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)YZ-TCRO-ZY其中Y=陽離子；Z =與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和TCRO =反式類胡蘿卜素骨架。本發(fā)明還涉及個別BTCS化合物的組合物(包括TSC的組合物)，其中出現(xiàn)在可見波長范圍內(nèi)的BTCS組合物的水溶液的最高峰的吸光度除以出現(xiàn)在紫外線波長范圍內(nèi)的峰的吸光度大于7. 0,優(yōu)選大于7. 5,最優(yōu)選大于8。本發(fā)明還涉及一種治療多種疾病的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的化合物，該化合物具有式Y(jié)Z-TCRO-ZY。本發(fā)明還包括溶解和合成具有式=YZ-TCRO-ZY的化合物的幾種方法。 本發(fā)明還涉及一種用于輸送本發(fā)明的化合物的吸入器。
具體實施例方式已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新的類胡蘿卜素和與類胡蘿卜素相關(guān)的化合物。這些化合物被稱為“雙極性反式類胡蘿卜素鹽”(BTCS)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明涉及一類化合物，即雙極性反式類胡蘿卜素鹽，其允許疏水性類胡蘿卜素或與類胡蘿卜素相關(guān)的骨架溶解于水溶液中；以及制備它們的方法。這些鹽的陽離子可以有很多種，但優(yōu)選鈉或鉀(它們在大多數(shù)生物系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn))。共同擁有的美國專利6，060，511描述了一種用于從藏花開始制備反式藏花酸鈉(TSC，一種BTCS)的提取方法，在此以參考的方式將其全文并入本文中。雙極性反式類胡蘿卜素鹽的通用結(jié)構(gòu)為YZ-TCRO-ZY其中Y(在兩末端可以相同或不同)=陽離子，優(yōu)選Na+、K+或Li+。Y優(yōu)選是一價金屬離子。Y也可以是有機陽離子，例如R4N+、R3S+，其中R是H或CnH2n+1，其中n為I 10，優(yōu)選I 6。例如，R可以是甲基、乙基、丙基或丁基。Z(在兩末端可以相同或不同)=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團。選擇性地包括類胡蘿卜素(或與類胡蘿卜素相關(guān)的化合物)上的末端碳，該基團可以是羧基(C00-)或CO基團。該基團也可以是硫酸根基團(oso3_)或單磷酸根基團(0P03_)、(op(oh)o2_)、二磷酸根基團、三磷酸根基團或它們的組合。TCRO=直鏈的反式類胡蘿卜素或與類胡蘿卜素相關(guān)的骨架(優(yōu)選少于100個碳)，其具有側(cè)基(在下文定義)且典型地包含“共軛的”或交替的碳-碳雙鍵和單鍵(在一個實施方式中，如在番茄紅素中，TCRO未完全共軛)。所述側(cè)基典型地為甲基，但也可以是如以下所討論的其它基團。在一個優(yōu)選的實施方案中，該骨架的各單元在該分子的中心以其排列被反轉(zhuǎn)的方式相連。環(huán)繞碳-碳雙鍵的4個單鍵都位于同一平面。如果側(cè)基在該碳-碳雙鍵的同一側(cè)，則被稱為順式；如果側(cè)基位于該碳-碳雙鍵的異側(cè)，則被稱為反式。本發(fā)明的化合物是反式的。順式異構(gòu)體通常是有害物并使得擴散性不增加。在一個實施方案中，可以使用其骨架保持直鏈的反式異構(gòu)體。反式類胡蘿卜素或與類胡蘿卜素相關(guān)的骨架的例子有
權(quán)利要求
1.一種合成雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物的方法，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物具有式Y(jié)Z-TCRO-ZY, 其中 Y=陽離子， Z=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和 TCRO=反式類胡蘿卜素骨架， 該方法包括以下步驟 a)將含有共軛的碳-碳雙鍵的對稱型二醛與三苯基正膦相偶聯(lián)， b)對步驟a)的產(chǎn)物進行皂化， 從而得到雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物，其中所述化合物為反式藏花酸鈉。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟a)的偶聯(lián)是利用[3-甲酯基-2-丁烯-I-亞基]三苯基正膦進行的。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中利用NaOH和甲醇的溶液對步驟a)的產(chǎn)物進行皂化。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中在步驟a)之后為對偶聯(lián)反應(yīng)的所需產(chǎn)物進行分離的步驟。
5.一種對含有共軛的碳-碳雙鍵的對稱型二酯進行皂化以形成雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物的方法，該方法包括以下步驟 a)用選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇的化合物溶解所述含有共軛的碳-碳雙鍵的對稱型二酯，和 b)將步驟a)的溶液與堿混合， 從而得到雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物，其中所述化合物為反式藏花酸鈉。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中所述堿選自NaOH、KOH和LiOH。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中用甲醇和NaOH對所述二酯進行皂化。
8.一種反式藏花酸鈉組合物，所述反式藏花酸鈉具有式 YZ-TCRO-ZY, 其中 Y=陽離子， Z=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和 TCRO=反式類胡蘿卜素骨架， 其中出現(xiàn)在可見波長范圍內(nèi)的最高峰的吸光度除以出現(xiàn)在紫外線波長范圍內(nèi)的峰的吸光度大于7. 5。
9.一種吸入器，該吸入器包含反式藏花酸鈉。
10.一種溶解雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物的方法，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物具有以下結(jié)構(gòu)YZ-TCRO-ZY, 其中 Y=陽離子， Z=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和TCRO=反式類胡蘿卜素骨架， 該方法包括以下步驟 a)制備碳酸鈉或碳酸氫鈉的稀溶液， b)將所述稀溶液添加到去離子水中以將pH提高至7或7以上， c)將所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物添加到步驟b)的溶液中， 其中所述化合物是反式藏花酸鈉。
11.一種溶解雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物的方法，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物具有以下結(jié)構(gòu)YZ-TCRO-ZY, 其中 Y=陽離子， Z=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和 TCRO=反式類胡蘿卜素骨架， 該方法包括以下步驟 a)將所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物添加到鹽溶液中， b)除去未溶解的物質(zhì)， 其中所述化合物是反式藏花酸鈉。
12.—種溶解雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物的方法，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物具有以下結(jié)構(gòu)YZ-TCRO-ZY, 其中 Y=陽離子， Z=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和 TCRO=反式類胡蘿卜素骨架， 該方法包括以下步驟 a)將堿添加到水中以制備堿性溶液， b)將所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物添加到所述溶液中， 其中所述化合物是反式藏花酸鈉。
13.一種溶解雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物的方法，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物具有以下結(jié)構(gòu)YZ-TCRO-ZY, 其中 Y=陽離子， Z=與所述陽離子相結(jié)合的極性基團，和 TCRO=反式類胡蘿卜素骨架， 該方法包括以下步驟 a)制備去離子水， b)將所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物添加到步驟a)的溶液中， 其中所述化合物是反式藏花酸鈉。
14.雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物選自用于以下用途的藥物增加氧在哺乳動物中的擴散性、治療呼吸道疾病、治療氣腫、治療出血性休克、治療心血管疾病、治療動脈粥樣硬化、治療哮喘、治療脊髓損傷、治療腦水腫、治療乳頭狀瘤、治療缺氧、治療缺血、治療創(chuàng)傷性腦損傷、提高哺乳動物的機能、治療糖尿病或治療阿爾茨海默氏病，其中所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物是反式藏花酸鈉。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中用于增加氧在哺乳動物中的擴散性的用途的所述藥物是通過吸入施用。
16.雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物選自用于以下用途的藥物增加氧在哺乳動物中的擴散性、治療氣腫、治療出血性休克、治療哺乳動物中的缺血、治療創(chuàng)傷性腦損傷、提高機能、治療糖尿病或治療阿爾茨海默氏病，其中所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物出現(xiàn)在可見波長范圍內(nèi)的最高峰的吸光度除以出現(xiàn)在紫外線波長范圍內(nèi)的峰的吸光度大于7. 5，其中所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物是反式藏花酸鈉。
17.雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物在制備用于治療、預(yù)防由哺乳動物的手術(shù)引起的缺血或減少由哺乳動物的手術(shù)引起的缺血的量的藥物中的應(yīng)用，其中在手術(shù)前、手術(shù)過程中或手術(shù)后給哺乳動物施用治療有效量的所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物，其中所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽化合物是反式藏花酸鈉。
18.反式藏花酸鈉在制備用于增加氧在哺乳動物中的擴散性的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物通過吸入給哺乳動物施用治療有效量的反式藏花酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及反式類胡蘿卜素鹽化合物、其制備方法、其溶解方法及其使用方法。這些化合物有益于提高包括人在內(nèi)的哺乳動物中紅細胞與機體組織間氧的擴散性。
文檔編號C07C27/02GK102964238SQ20121006367
公開日2013年3月13日 申請日期2003年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者約翰·L·蓋納, 雷蒙德·C·格拉比克 申請人:擴散藥品有限公司