專利名稱：普拉格雷中間體1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種普拉格雷中間體1_環(huán)丙基_2_ (2-氟苯基)-2-輕基乙酮的制備方法。
背景技術(shù)：
普拉格雷(Prasugrel)是由日本第一三共制藥和美國禮來公司聯(lián)合開發(fā)的噻吩并吡啶類口服抗凝藥物。2009年2月25日，鹽酸普拉格雷片首先經(jīng)EMEA批準(zhǔn)在歐洲上市，同年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)，2010年SFDA批準(zhǔn)普拉格雷鹽酸鹽片劑進(jìn)口。鹽酸普拉格雷的藥用活性成分為普拉格雷，化學(xué)名為2-[2_(乙酰氧基)_6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]卩比唳_5 (4H)-基]-I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮,其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其包括如下步驟 (a)用工業(yè)原料雙環(huán)[2.2. I]庚烷-trans-2，3-二醇(I)與環(huán)丙基甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，得到中間體trans-2-羥基-3-0-(1-環(huán)丙基)甲酰氧基雙環(huán)[2.2. I]庚烷(II)； (b)所述中間體trans-2-羥基-3-0-(1-環(huán)丙基)甲酰氧基雙環(huán)[2.2. I]庚烷(II)與鄰氟苯甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，得到中間體trans-2-O- (I-環(huán)丙基)甲酰氧基-3-0- (2-氟苯基)甲酰氧基雙環(huán)[2. 2. I]庚烷(III);以及 (c)所述中間體tranS-2-0-(l-環(huán)丙基)甲酰氧基-3-0-(2-氟苯基)甲酰氧基雙環(huán)[2. 2. I]庚烷(III)在還原劑作用下發(fā)生酮醇偶聯(lián)反應(yīng)得到所述普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(中間體A)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于在所述步驟(a)中，雙環(huán)[2.2. I]庚烷-trans-2，3-二醇(I)與環(huán)丙基甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)的投料摩爾比為I : 1-1. 2;反應(yīng)溫度在0-40° C ;縛酸劑為三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反應(yīng)所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于在所述步驟(b)中，所述中間體trans-2-羥基-3-0-(1-環(huán)丙基)甲酰氧基雙環(huán)[2. 2. I]庚烷(II)與鄰氟苯甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)的投料摩爾比為I : 1-1. 5 ；反應(yīng)溫度在0-50° C ;縛酸劑為三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反應(yīng)所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于在所述步驟(b)中可加入催化劑，所述催化劑可為4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯(lián)反應(yīng)的還原劑為4，4' -二 (特丁基)聯(lián)苯基鋰(LiDBB)、I- 二甲基萘胺基鋰(LDMAN)、2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰(LiTMP)或者二異丙胺基鋰(LDA)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為乙腈、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氫呋喃或者前述物質(zhì)的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為-60至-90° C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)時間30-120min。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種普拉格雷中間體1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(A)的制備方法，其用工業(yè)原雙環(huán)[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)依次與環(huán)丙基甲酰氯和鄰氟苯甲酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)得到中間體trans-2-羥基-3-O-(1-環(huán)丙基)甲酰氧基雙環(huán)[2.2.1]庚烷和中間體trans-2-O-(1-環(huán)丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基雙環(huán)[2.2.1]庚烷(II和III)，中間體(III)在還原劑作用下發(fā)生酮醇偶聯(lián)反應(yīng)(Acyloin Reaction)，得到普拉格雷中間體1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(A)。該制備方法簡單方便，且能提高原子經(jīng)濟(jì)性、工藝簡潔性和環(huán)境友好性。
文檔編號C07C45/54GK102718642SQ201210234619
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月9日
發(fā)明者包志堅, 張青, 王喆, 舒亮, 蘇健, 許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州立新制藥有限公司