一種用hplc法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域，由下述步驟制成：（1）制備式(Ⅱ)化合物：將式(Ⅰ)化合物、四氫呋喃、無(wú)水碳酸鉀、溴乙酸乙酯投入反應(yīng)釜中在催化劑催化下反應(yīng)得到，HPLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)；（2）制備式(Ⅲ)化合物：將溶入式(Ⅱ)化合物的四氫呋喃溶液滴加到無(wú)機(jī)堿水溶液中進(jìn)行皂化反應(yīng)，HPLC中控，經(jīng)減壓蒸餾、過(guò)濾，鹽酸調(diào)節(jié)PH值后，加入氯化鍶水溶液，得到雷尼酸鍶粗品，純度大于99.7%，單雜小于0.1%，總雜小于0.5%，干燥得到目標(biāo)成品。本發(fā)明制備的雷尼酸鍶，HPLC中控反應(yīng)，確定最佳反應(yīng)時(shí)間，減少精制純化步驟，其工藝簡(jiǎn)單，易于控制，產(chǎn)品純度高，廢液少，能耗低，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種雷尼酸鍶的制備方法，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]雷尼酸鍶是由法國(guó)(servier)公司研制的，于2004年11月15日首次在愛(ài)爾蘭上市的治療骨質(zhì)疏松的藥物，它對(duì)骨具有雙重作用，即抑制骨吸收和促進(jìn)骨生長(zhǎng)。由于雷尼酸鍶的服用劑量較大，對(duì)其成本的控制具有現(xiàn)實(shí)意義。雷尼酸鍶的化學(xué)名為5-[雙(羧甲基)氨基]_2_羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二銀，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:包括如下步驟: (1)制備式(II)化合物:將式(I )化合物、四氫呋喃、無(wú)水碳酸鉀、溴乙酸乙酯投入反應(yīng)釜中在催化劑催化下反應(yīng)，升溫至回流，中控檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過(guò)濾，減壓蒸餾，乙醇冰浴打漿，過(guò)濾，用乙醇沖洗濾餅，烘干得到式(II )化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(1)中式(I )化合物、無(wú)水碳酸鉀和溴乙酸乙酯的摩爾比1.0:3.5-4.5:3-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(1)中的催化劑為四丁基溴化銨、冠醚、KFAI2O3，原料和催化劑的質(zhì)量比為1:0.008-0.025。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(1)的反應(yīng)溫度為50-90°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(1)中乙醇低溫打漿，溫度為0-10°C，時(shí)間為3-5h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(2)在無(wú)機(jī)堿水溶液中水解先降溫至20-30°C，然后升溫至回流，反應(yīng)終點(diǎn)HPLC監(jiān)控。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(2)中所述無(wú)機(jī)堿水溶液為由純化水配制的氫氧化鈉溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(2)的無(wú)機(jī)堿水溶液中氫氧化鈉和純化水的質(zhì)量比為1:18-25。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(2)稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至8.5-9。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述步驟(2)常溫?cái)嚢栉鼍?.5-lh后升溫至回流。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，其特征在于:所述HPLC:色譜柱:十八烷基鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相:乙腈-水(75:25)，PH3.0，流速:1.0ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng):237nm,進(jìn)樣體積:10 μ I。
【文檔編號(hào)】C07D333/38GK103804345SQ201310399682
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2013年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月6日
【發(fā)明者】朱春林, 滕飛, 顧建波, 李淑芬, 周莉莉 申請(qǐng)人:精華制藥集團(tuán)股份有限公司