專利名稱：作為抗炎劑和抗變性劑的新的取代的氮雜環(huán)丁酮的制作方法
我們發(fā)現(xiàn)了一組新的取代的氮雜環(huán)丁酮，它是有效的彈性蛋白酶抑制劑并因而是有用的抗炎劑和抗變性劑。
已有報導，來自粒細胞和巨噬細胞的蛋白酶對與包括類風濕性關節(jié)炎和肺氣腫在內的炎癥有關的慢性組織破壞機制負有責任。因此，需要尋找這些蛋白酶的特異性和選擇性抑制劑作為用于治療導致連接組織損傷的炎癥的有效抗炎劑，所述炎癥例如類風濕性關節(jié)炎、肺氣腫、支氣管炎、慢性支氣管炎、腎小球性腎炎、骨關節(jié)炎、脊椎炎、狼瘡、牛皮癬、動脈粥樣硬化、膿毒癥、敗血癥、休克、心肌梗塞、再灌注損傷、牙周炎、囊纖維變性和急性呼吸窘迫綜合癥。
來自粒細胞、白細胞或巨噬細胞的蛋白酶的作用涉及炎癥發(fā)展過程中產生的一系列突發(fā)變化(1)迅速產生前列腺素(PG)和由花生四烯酸合成的有關化合物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，PG的合成可通過阿斯匹林類非甾類抗炎劑包括消炎痛和保泰松來抑制。有些跡象表明蛋白酶抑制劑可阻止PG的產生。
(2)血管通透性也發(fā)生變化，此變化引起體液漏出到發(fā)炎部位并且所引起的水腫通常是用作衡量炎癥嚴重程度的標志?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，此過程可通過蛋白酶、特別是粒細胞中含有的蛋白酶的蛋白分解或肽裂解活性誘導，因此，此過程可通過各種合成蛋白酶抑制劑抑制，例如，N-?；讲愢邕蛲惡推湎鄳?，1-二氧化物類。MorrisZimmerman等，J.Biol.Chem.，255，9848(1980)。以及(3)有淋巴細胞、特別是巨噬細胞和多形核白細胞(PMN)出現(xiàn)和/或存在。現(xiàn)已知道，各種蛋白酶是由巨噬細胞和PMN釋放的，這進一步說明蛋白酶在炎癥中扮演著重要角要。
通常，蛋白酶是肽鍵裂解酶中一個重要的酶家族，其成員對各種正常的生物活性至關重要，例如，消化，血凝塊的形成和溶解，激素活性形式的形成，對外源性細胞和器官等的免疫反應等，以及在病理性疾病例如類風濕性關節(jié)炎的關節(jié)軟骨/角膜翳界處結構蛋白等的降解。
彈性蛋白酶是蛋白酶的一種，它是一種能水解連接組織成分彈性蛋白的酶，哺乳動物中存在的大量的蛋白酶不含有此性質。此彈性蛋白酶作用于蛋白質的與脂族氨基酸相鄰的非末端鍵。特別令人感興趣的是嗜中性彈性蛋白酶，因為它對天然連接組織的酶底物有廣譜活性。特別是，粒細胞彈性蛋白酶是十分重要的，因為，如上所述，粒細胞與許多臨床上重要的炎癥疾病所特有的急性發(fā)炎和慢性炎癥的急性惡化有關。
蛋白酶可由抑制劑滅活，該抑制劑通過緊密結合到酶的活性部位而阻塞了酶活性部件。天然產生的蛋白酶抑制劑部分構成了對生物體的健康起決定作用的調節(jié)和預防機制。如果沒有這些調節(jié)機制，蛋白酶將會破壞所遇到的任何蛋白質。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，天然產生的酶抑制劑具有適宜的構型，此構型使得它們與酶緊密結合。此構型是抑制劑與酶如此緊密結合的部分原因(見Stroud，“A Family of Protein-Cutting Proteins”Sci.Am.July 1974，pp.74-88)。例如，其中的一種天然抑制劑，α1抗胰蛋白酶，是一種人血漿中含有的糖蛋白，它對其它的酶、包括由胰和PMN兩者產生的彈性蛋白酶具有廣泛的抑制譜。此抑制劑可被蛋白酶水解形成一種穩(wěn)定的?；?，而此?；钢械幕钚圆课徊辉儆行?。發(fā)生或者由于氧化劑而引起的血漿中α1-抗胰蛋白酶的明顯減少與肺氣腫有關，而肺氣腫是一種以肺彈性顯著降低并產生呼吸困難為特征的疾病。已有報導，由蛋白酶如白細胞釋放的彈性蛋白酶對肺組織結構明顯、失調的蛋白分解或破壞會引起肺彈性降低。J.C.Powers，TIBS，211(1976)。
類風濕性關節(jié)炎的特點是在接近關節(jié)間隙的游離表面和在接近軟骨的滑液組織發(fā)生糜爛的前緣關節(jié)軟骨有明顯的破壞。而此破壞過程也歸因于切蛋白酶(protein-cutting enzyme)彈性蛋白酶，它是一種人粒細胞中存在的嗜中性蛋白酶。下列研究證實了此結論(1)最近的組織化學研究發(fā)現(xiàn)，在類風濕性關節(jié)炎的軟骨/角膜翳連接處有粒細胞聚集;以及(2)最近對軟骨在應答由純彈性蛋白酶引起的作用時的活動機制的研究說明，粒細胞酶、特別是彈性蛋白酶直接參與了類風濕性軟骨破壞。H.Menninger等，Biological Functions of Proteinases，H.Holzer和H.Tschesche編輯，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，pp.196-206，1979。
另外，本發(fā)明涉及新的氮雜環(huán)丁酮類在某些癌癥治療中的應用，這類癌癥包括非成淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓細胞白血病(FAB M3)、急性骨髓單核細胞白血病(FAB M4)、急性單核細胞白血病(FAB M5)、紅白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞白血病、慢性單核細胞白血病和與涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有關的疾病例如彌散性血管內凝結(disseminated intravascular coagulation)。我們發(fā)現(xiàn)在此公開的取代的氮雜環(huán)丁酮是蛋白酶3(PR-3)(亦即已知的成髓細胞酶(myeloblastin)抑制劑。
見C.Labbaye，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.88，9253-9256，(1991)，Wegner autoantigen and myeloblastin are encoded by a single mRNA;D.Campanelli，等，J.Exp.Med.，vol.172，1709-1714(1990)，Cloning of cDNA for proteinase 3A serine Protease，antibiotic，and autoantigen from human neutrophils;and Bories，等Cell vol.59，959-968，(1989)Down-regulation of a serine protease，myeloblastin，causes growth arrest and differentiation of promyelocytic leukemia cells.
最近發(fā)現(xiàn)，PR-3的向下調節(jié)與某些白血病細胞分化狀態(tài)的增生和維持有關。特別是，Bories等人已發(fā)現(xiàn)通過用具有反義寡脫氧核苷酸的HL-60人白血病細胞處理，可抑制這種酶(即下列標示的蛋白酶3/成髓細胞酶)的表達，并且此種處理可誘導這些細胞分化并抑制這些細胞的增生。此外，我們證明用本發(fā)明化合物處理HL-60細胞人白血病細胞系，在此類細胞中結果同樣會抑制這些細胞增生和引起分化。
因此，我們相信經口服或非腸道給藥，施用治療有效量的式Ⅰ化合物來治療白血病將會導致病情的緩解，此類白血病有例如非成淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓細胞白血病(FAB M3)、急性骨髓單核細胞白血病(FAB M4)、急性單核細胞白血病(FAB M5)、紅白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞白血病、慢性單核細胞白血病和與涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有關的疾病例如彌散性血管內凝結。
此刻限定的本發(fā)明涉及下列式Ⅰ的特定取代的氮雜環(huán)丁酮。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些取代的氮雜環(huán)丁酮是有用的抗炎劑和抗變性劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物及這些特定取代的氮雜環(huán)丁酮的使用方法。這些化合物還可以用于治療某些白血病和與白血病有關的疾病。
本發(fā)明涉及下列式(Ⅰ)的有效的彈性蛋白酶抑制劑，
它們可用于預防、控制和治療炎癥和變性疾病，特別是關節(jié)炎和肺氣腫。
更具體地講，本發(fā)明涉及下列式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽，
其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
Ra和Rb分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，
(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基;
(9)羥基;
R2和R3分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)氨基C2-3烷氧羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(9)氨基C2-3烷氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(10)羥基，(11)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(12)羥甲基，(13)氨基羰氧基C1-3烷氧基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(14)氰基，(15)嗎啉代羰基苯基，
(16)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，條件是R2和R3可連接到一起形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán)，(17)嗎啉代羰基;
R4是
其中RX是羧基C1-6烷基，芐氧羰基C1-3烷基，或叔丁氧羰基C1-3烷基，其中Q是共價鍵或
，其中R5和R6分別是C1-3烷基或氫，
或共價鍵;
R12是氫或C1-3烷基;
R7和R8分別是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羥基C2-6烷基，(e)多羥基C2-6烷基，(f)羧酰胺基(Carboxamido)C1-6烷基，(g)多酰氧基C2-6烷基，(h)C1-6鏈烷?；?，(i)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是下列定義的X1和X2，(j)C2-6鏈烯基，
(k)C6-10環(huán)烯基，(l)雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基包括吡啶基、咪唑基、三唑基、芐基咪唑基和呋喃基，(m)羧基C1-6烷基，(n)C1-6烷酯基C1-3烷基(Carbo C1-6alkoxyC1-3alkyl)，(o)苯基磺?；?，(p)C1-6烷基磺酰基，(q)芐氧基，(r)嗎啉基C1-3烷基磺?；?，(s)四氫吡喃基，(t)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(u)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(v)氨基羰氧基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(w)7至12個原子的氮雜雙環(huán)，(x)二C1-3烷氨基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(y)7至12個原子的雙環(huán)烷基，(z)被C1-6烷基任意取代的C3-10環(huán)烷基，(aa)吡唑烷基，(bb)取代的哌啶基或吡咯烷基，其中取代基是氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基芐基、羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(cc)取代的吡咯烷基，其中取代基是羧酰胺基或氨基，其中的氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(dd)嘧啶基，(ee)N-氰基-N′-苯基脒基，(ff)膦?；鵆1-6烷基，或(gg)α-C1-3烷基芐基或者單取代或雙取代的芐基或者單取代或雙取代的吡啶基甲基，其中取代基是X1和X2。
其中X1是(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵代-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷基羰基氨基，(9)CN，(10)CF3，(11)CH3O，(12)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(13)羧基，或
(14)苯基磺?；被驶?
X2是氫、鹵素或C1-6烷基;
n是1、2、3、4或5;
R9選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基，或苯基、苯基C1-3烷基、吡啶基和吡啶基C1-3烷基;
R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基，或如上定義的芳基，或一起形成O＝;或者其中R7和R8一起連接形成單取代或雙取代的具有4、5、6或7個原子或7至12個原子的環(huán)，例如(1)哌啶基或高哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，硫代嗎啉基或1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)7至12個原子的飽和氮雜雙環(huán)，(9)具有3至9個碳原子的氮雜螺環(huán)，所述環(huán)為飽和環(huán)，(10)四唑基，(11)吡唑烷基，(12)二氫二甲氧基異喹啉基，(13)氮雜環(huán)丁烷基，或(14)7至12個原子的二氮雜雙環(huán)，其中取代基分別選自氫和C1-3烷基、芐氧羰基、羧基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基甲基、羥基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基(其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代)和氧;或者-N(R7)R8可以是包括天然氨基酸如賴氨酸在內的氨基酸殘基;或者R8和R9一起連接形成一個單取代或雙取代的具有6至7個原子并具有兩個雜原子(是與R8和R9連接的氮原子)的飽和單環(huán);所述環(huán)包括哌嗪基和高哌嗪基;或者R9和R10一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5至7個原子并具有一個雜原子(是與R9連接的氮原子)的飽和單環(huán);或者其中R9和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R9連接的氮原子);或者其中R10和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個碳原子的飽和單環(huán);或者其中R8和R11一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R8連接的氮原子);而取代基分別選自氫和C1-3烷基。
本領域技術人員可以理解，例如在C1-6烷基中術語“烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，并且可以理解包括其中的支鏈形式，包括異丙基和叔丁基。
本領域技術人員還可以理解，Y的定義中
的空間位置可選擇性地放在CR10R11的右邊。
還可以理解的是，基團
還可被氧化成相應的氧化物
本發(fā)明的一組化合物是指下列的式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽，
其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
Ra是
(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷羰基，(8)氨基，其中氨基可任意地被C1-6烷基單取代或雙取代;
Rb是氫或C1-6烷基，R2和R3分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷羰基，(8)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，或者條件是R2和R3可一起連接形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán);
R4是(a)
或(b)
其中RX是羧基C1-6烷基、芐氧羰基C1-3烷基，或叔丁氧羰基C1-3烷基，其中Q是共價鍵或
其中R5和R6分別是C1-3烷基或氫
或共價鍵;
R12是氫或C1-3烷基;
R7和R8分別是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羥基C2-6烷基，
(e)羧酰胺基C1-6烷基，(f)C1-6鏈烷酰基，(g)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是X1和X2，(h)C2-6鏈烯基，(i)C6-10環(huán)烯基，(j)雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基包括吡啶基、咪唑基、三唑基、芐基咪唑基和呋喃基，(k)羧基C1-6烷基，(l)C1-6烷基磺?；?，(m)C1-6烷酯基C2-3烷基，(n)嗎啉基C1-3烷基磺?；?，(o)氨基C1-3烷基磺?；?，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(p)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(q)氨基羰氧基C1-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(r)二C1-3烷氨基C1-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(s)吡唑烷基，(t)如上述定義的取代的哌啶基，(u)如上述定義的取代的吡咯烷基，(v)嘧啶基，(w)芐氧基，
(x)C3-10環(huán)烷基，(z)α-C1-3烷基芐基或者單取代或雙取代的芐基或者單取代或雙取代的吡啶甲基，其中取代基是X1和X2，其中X1是(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵代-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷羰基，(8)C1-6烷羰氨基，(9)二-C1-3烷氨基，或(10)羧基，X2是氫、鹵素或C1-6烷基;
n是1、2、3、4或5;
R9選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;
R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8一起連接形成單取代或雙取代的具有4、5、6或7個原子的環(huán)，例如(1)哌啶基，
(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)四唑基，(9)吡唑烷基，(10)氮雜環(huán)丁烷基，其中取代基分別選自氫和C1-3烷基、芐氧羰基、羧基、苯基C1-3烷氨基羰基、吡咯烷基、甲基、羥基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基和氧;或R8和R9一起連接形成一個具有5至7個原子并具有兩個雜原子的飽和環(huán);或R9和R10一起連接形成一個具有5至7個原子并具有一個雜原子的飽和單環(huán);或其中R9和R12一起連接形成一個具有5、6或7個原子的環(huán)，所述環(huán)是飽和環(huán);或其中R10和R12一起連接形成一個具有5、6或7個原子的環(huán)，所述環(huán)是飽和環(huán);或其中R8和R11一起連接形成一個具有5、6或7個原子的環(huán)，所述環(huán)是飽和環(huán)并且具有一個雜原子。
進一步講，本發(fā)明涉及下列式Ⅰ化合物，
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-6烷基或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3一起連接形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán);
R5和R6分別是氫或C1-3烷基;
R7和R8分別選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C2-3烷基，(d)C3-7環(huán)烷基，(e)羥基C2-3烷基，(f)C1-4烷酯基甲基，(g)取代的芐基，其中取代基是X1和X2其中X1是氫并且X2是(1)氫，
(2)鹵素，或(3)C1-3烷基;
n是1、2或3，和R9、R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8一起連接形成一個選自下列的取代的環(huán)(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)嗎啉基;
或R8和R9一起連接形成一個具有6至7個原子并具有兩個雜原子的環(huán);
R9和R10一起連接形成一個具有5至7個原子并具有一個雜原子的飽和環(huán);或其中R9和R12一起連接形成一個具有5、6或7個原子的環(huán)，所述環(huán)是飽和環(huán);或其中R10和R12一起連接形成一個具有5、6或7個原子的環(huán)，所述環(huán)是飽和環(huán);或其中R8和R11一起連接形成一個具有5、6或7個原子的環(huán)，所述環(huán)是飽和的并具有一個雜原子。
更進一步的一類是下列化合物，其中Q是共價鍵;
R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-3烷基或C1-3烷氧基，和R3是氫，或R2和R3一起連接形成一個呋喃環(huán)或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
n是1或2;
R9和R10分別選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氫，R7和R8分別選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C2-3烷基，(c)氫，(d)羥乙基，(e)乙酯基甲基(carboethoxymethyl)，(f)環(huán)丙基，或R7和R8一起連接形成一個選自下列的取代的環(huán)
(a)哌啶基，和(b)嗎啉基，或R8和R9一起連接形成一個哌嗪環(huán)。
如上所述，當R8、R9、R10和R12相連時可形成各種環(huán)。下面非限定性地描述了當各種取代基相連接時形成的優(yōu)選的環(huán)。
另外，本發(fā)明還涉及用式Ⅰ化合物治療白血病，例如，非成淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓細胞白血病(FAB M3)、急性骨髓單核細胞白血病(FAB M4)、急性單核細胞白血病(FAB M5)、紅白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞白血病、慢性單核細胞白血病和與涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有關的疾病例如彌散性血管內凝結。
白血病細胞的治療方法包括施用治療有效量的式Ⅰ化合物，以抑制蛋白酶3/成髓細胞酶，抑制彈性蛋白酶，抑制白血病細胞的增生，誘導白血病細胞的分化，以及緩解病情。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療白血病的方法，該方法包括給需要此種治療的患者施用治療有效量的式Ⅰ化合物。
在第二個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制蛋白酶3/成髓細胞酶的方法，包括給需要此種抑制作用的患者施用治療有效量的如上定義的式Ⅰ化合物。
在第三個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制蛋白酶3/成髓細胞酶和彈性蛋白酶的方法，包括給需要此種抑制作用的患者施用治療有效量的如上定義的式Ⅰ化合物或它的藥學適用的鹽。
在第四個可供選擇地實施方案中，本發(fā)明涉及一種在白血病細胞中誘導細胞分化的方法，包括給需要此種抑制作用的患者施用治療有效量的如上定義的式Ⅰ化合物或它們的藥學適用的鹽。
上述每種可供選擇的實施方案(即那些與PR3、或癌癥有關的實施方案)，也涉及將上述定義的式Ⅰ化合物與一種或多種本領域公知的白血病治療劑共同施用，這些白血病治療劑包括，但不限于ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素(見Young等(1981)N.Engl.J.Med.305∶139)如柔毛霉素、阿霉素和表阿霉素，維生素A衍生物包括視黃醛衍生物(retinoids)和全-反式-視黃酸(見Ellison R.R.等(1968)Blood 32∶50)，Arabinosyl CytosineA useful agent in the treatment of leukemia in adults;CytarabineTherapeutic new dimensions，semin.Oncol.121(1985，supp 3);Weinstein H.J.等(1983)Blood 62315，Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in children and adults results in an enhanced therapeutic response.
因此，在第五個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括藥物載體，治療有效量的選自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和維生素A衍生物的化合物，和治療有效量的上述定義的式Ⅰ化合物。
在第六個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種白血病的治療方法，包括給需要此種治療的患者共同施用治療有效量的選自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和維生素A衍生物的化合物，和治療有效量的上述定義的式Ⅰ化合物。
在第七個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制蛋白酶3/成髓細胞酶的方法，包括給需要此種抑制作用的患者共同施用治療有效量的選自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和維生素A衍生物的化合物，和治療有效量的上述定義的式Ⅰ化合物。
在第八個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制蛋白酶3/成髓細胞酶和彈性蛋白酶的方法，包括給需要此種抑制作用的患者施用治療有效量的選自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和維生素A衍生物的化合物，和治療有效量的上述定義的式Ⅰ化合物。
在第九個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及一種在白血病細胞中誘導細胞分化的方法，包括給需要此誘導作用的患者施用治療有效量的選自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和維生素A衍生物的化合物，和治療有效量的上述定義的式Ⅰ化合物。
在本發(fā)明第十個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明化合物還可以用于治療與cDNa過度表達有關的疾病，例如伴有異常、粘或濃稠化膿性分泌物的肺病。此類疾病有急性或慢性支氣管肺病包括感染性肺炎、支氣管炎或氣管支管炎、支氣管擴張、囊纖維化變性、哮喘、結核病或真菌感染。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物還可用于治療由于氣管或支氣管撞擊或氣管造口術并發(fā)癥引起的肺膨脹不全。
另外，本發(fā)明化合物可與互補DNA酶(cDNase)共同施用，在WO 90/07572中描述了此酶可用于治療這些肺病。
本發(fā)明化合物可通過已知方法制備或通過下列描述的反應路線中的其它方法制備。例如，1989年10月18日公開的Ep 0 339 549中描述了此類化合物的制備方法，在此引用作為參考。
本發(fā)明還涉及用式(Ⅰ)化合物、特別是優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物作為活性成分治療患者炎癥的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如表1-10所示的下列化合物是對人嗜中性彈性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制劑。
No. A Kobs/[I]1 -CH2CH2N(CH3)21,566,0002 -CH2CO2H 1,667,0003 -CH2-C(O)N(CH2CH2OH)23,428,0004 -CH2-C(O)N(CH3)CH2C(O)NH24,293,0005 -CH2C(O)NH-C(CH2OH)34,448,0006 -CH2C(O)N(CH3)22,997,0007 -CH2CH2N(CH3)Ac 1,558,0008 -CH2C(O)-Pro-OCH2Ph 12,501,0009 -CH2C(O)-Pro-OH 1,571,00010 -CH(CH3)CO2CH2Ph 2,891,00011 -CH(CH3)CO2H 1,132,00012 -CH(CH3)C(O)N(Et)22,815,00013 -CH(CH3)CH2N(CH3)22,472,00014 -CH2CH2CH2N(CH3)22,855,00015 -CH2CH2N(O)(CH3)22,162,00016 -CH2CH2N(Et)22,291,00017 -CH2CH2(4-嗎啉基) 4,733,00018 -CH2CH2CH2CH2N(CH3)21,934,00019 -CH2C(O)-Pro-NHCH2Ph 4,956,00020 -CH2C(CH3)2N(CH3)21,470,00021 -CH2CH2N(i-Pr)21,671,00022 -CH2CH2(4-苯甲酯基-1-哌嗪基) 4,115,00023 -CH2CH2N(n-Bu)2992,00024 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)21,988,00025 -CH2CH2(1-哌嗪基) 1,709,00026 -CH2CH2(4-甲基-1-哌嗪基) 4,685,00027 -CH2CH2(4-乙?；?1-哌嗪基) 3,262,00028 -CH2CH2N(Ph)2188,00029 -CH2CH2N(CH2CH=CH2)2891,00030 -CH2CH(Ph)N(CH3)2656,00031 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,180,000
表2
No. A Kobs/[I]32 -CH2CH2N(CH3)21,993,00033 -CH2CH2CH2N(CH3)21,151,00034 -CH2CH2N(Et)21,339,00035 -CH2CH2-(4-嗎啉基) 1,725,00036 -CH(CH3)CH2N(CH3)21,688,00037 -CH2-C(CH3)2N(CH3)22,100,00038 -CH2CO2H 1,008,00039 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph 751,000
表3
No. A Kobs/[I]40 -N(CH2CH2OH)21,241,00041 4-甲基-1-哌嗪基 974,00042 4-嗎啉基
linyl 1,088,00043 -NHCH2CH2N(CH3)21,211,00044 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)21,243,00045 -NHCH2CH2CH2N(CH3)21,118,00046 -NHCH2CH2-(4-吡啶基) 2,254,00047 -NHCH2CO2H 876,00048 -NHCH(CH3)CO2H 676,00049 -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)21,295,00050 -N(CH3)CH2CO2H 989,00051 -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2939,00052 -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2273,00053 -N(CH3)CH2CH2-(4-嗎啉基) 2,511,00054 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)21,388,00055 -N(CH3)CH2CH2N(Et)21,316,00056 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)21,047,00057 -NHCH2CH(CH3)N(CH3)21,344,000
No. A Kobs/[I]58 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 1,634,00059 -N(n-Pr)21,144,00060 -N(Et)21,079,00061 3-氯苯胺基 - 733,00062 3-甲氧苯胺基 - 1,621,00063 4-氟苯胺基 -64 -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H 917,00065 -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph 1,335,00066 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,355,00067 -N(CH3)2942,00068 -N(CH3)CH2Ph 1,897,00069 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,792,00070 -NH-O-CH2Ph 2,371,00071 -N(CH3)(4-羧基苯基) 1,508,00072 -N(CH3)(4-苯磺?；?氨基-羰基苯基) 3,284,000
No. A Kobs/[I]73 -NHCH2CH2N(CH3)2968,00074 -NH-CH2CO2H 1,434,00075 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)21,916,00076 -N(Et)CH2CH2N(CH3)21,436,00077 -NHCH2CH2N(Et)21,187,00078 -NHCH2CH2-(4-嗎啉基) 1,841,00079 -N(CH3)CH2CH2-(4-嗎啉基) 2,118,00080 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)22,078,00081 -N(CH3)CH2CH2N(Et)22,191,00082 -N(Ph)CH2CH2N(CH3)22,504,00083 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)21,797,00084 -NHCH2CH2N(i-Pr)22,100,00085 -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)21,589,00086 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)22,449,00087 -NH-SO2CH2CH2-(4-嗎啉基) 775,00088 -NH-SO2CH2CH2N(CH3)2788,00089 -NHCH2CH2-(4-咪唑基) 2,092,00090 -NHCH2CH2-(1-哌啶基) 941,00091 -N(CH3)CH2CH2-(1-哌啶基) 892,00092 -N(CH3)CH2CH2NHCH31,453,00093 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac 1,960,00094 -NHCH2CH2-(1-吡咯烷基) 1,239,00095 -N(CH3)CH2CH2-(1-吡咯烷基) 1,005,00096 -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 1,397,00097 -NH-CH2CH2-(1-咪唑基) 1,070,00098 -NH-CH2CH2-(3-氮雜雙環(huán)-[3.2.2-壬-3-基) 3,043,00099 -NH-CH2CH2-(3-氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基) 2,583,000100 -NH-CH2CH2-(2H-四唑-2-基) 2,006,000101 -NH-CH2CH2-(1H-四唑-1-基) 2,053,000102 -NHCH2C(O)-Pro-NHCH2Ph 2,747,000
No. A Kobs/[I]103 -N(CH3)CH2CH2-(3-氮雜雙環(huán)-[3.2.2]壬-3-基) 2,996,000104 -N(CH3)CH2CH2-(4-咪唑基) 2,389,000105 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac 2,398,000106 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH32,486,000107 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH32,530,000108 -N(CH3)CH2CH2(3-氮雜雙環(huán)-[3.2.2]-壬-3-基) 2,953,000109 -NHCH2CH2-(1,1-二氧-4-硫代嗎啉基) 1,275,000110 4-二甲氨基芐氨基 5,598,000111 3-二甲氨基苯胺基 2,286,000112 -N(CH3)CH2CH2-(1,1-二氧-4-硫代-嗎啉基) 1,596,000113 4-二甲氨基苯胺基 2,591,000114 -NHCH2CH2-(1-芐基-1H-咪唑-2-基) 3,853,000115 -N(CH3)CH2CH2(2-吡啶基) 2,272,000116 -N(CH3)(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基) 3,480,000117 -NHCH2CH2(4-芐氧羰基-1-哌嗪基) 6,231,000118 1,2-二乙基吡唑烷-4-基氨基 1,001,000119 2-(1-S-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基 2,692,000120 -NHCH2CH2(4-羥基-1-哌啶基) 1,728,000121 -NHCH2CH2(1-高哌啶基) 2,069,000122 -N(CH3)CH2CH2(1-高哌啶基) 2,899,000123 -NHCH2CH2(3-羥基-1-哌啶基) 1,534,000124 -N(CH3)CH2CH2(3-羥基-1-哌啶基) 1,963,000125 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,054,000126 -N(CH3)CH2CH2(4-芐氧基-1-哌啶基) 3,476,000127 -N(n-Pr)2990,000128 -N(Et)21,454,000
No. A Kobs/[I]129 -N(CH3)CH2CH2(4-羥基-1-哌啶基) 1,994,000130 -N(CH3)CH2CH2(4-氧-1-哌啶基) 2,297,000131 -NHCH2CH2(3-羥基-1-吡咯烷基) 1,111,000132 -N(Et)CH2CH2(1-哌啶基) 1,244,000133 -N(CH2Ph)CH2CH2(1-哌啶基) 1,521,000134 4-氟苯胺基 - 724,000135 3-氯苯胺基 - 201,000136 3-甲氧苯胺基137 -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)21,380,000138 -N(CH3)CH2CH2(3-羥基-1-吡咯烷基) 960,000139 -N(3-皮考基)CH2CH2(1-哌啶基) 1,189,000140 -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)21,361,000141 -NHCH2CH2(2-S-羥甲基-1-吡咯烷基) 1,507,000142 -N(CH3)CH2CH2(4-t-叔丁氧羰基-1-哌嗪基) 3,471,000143 -N[CH2CH2N(CH3)2]21,878,000144 -N[CH2CH2N(Et)2]21,508,000145 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-皮考基) 2,877,000146 3,5-二甲基-1-哌嗪基 1,518,000147 -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)CH2Ph 2,493,000148 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-皮考基) 2,389,000149 2-S-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-吡咯烷基 3,268,000150 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-皮考基) 2,165,000151 -N(CH3)CH2CH2(1-哌嗪基) 1,191,000152 1-高哌嗪基 1,951,000153 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph 2,797,000154 2-(1-R-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基 1,666,000155 4-芐基-1-高哌嗪基 1,979,000
No. A Kobs/[I]156 -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH 1,198,000157 -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc 1,171,000158 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-萘甲基) 1,075,000159 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-萘甲基) 1,337,000160 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph 1,569,000161 -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)21,021,000162 1-乙基-3-哌啶氨基 949,000163 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-糠基) 1,818,000164 -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H 1,064,000165 -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph 1,550,000166 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH21,359,000167 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,293,000168 -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph 2,157,000169 -N(CH3)CH2CH2OH 1,457,000170 -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)21,518,000171 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu 1,831,000172 -N(CH3)(1-乙基-3-哌啶基) 1,545,000173 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(四氫-2H-吡喃-2-基-甲基) 2,943,000174 2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基 869,000175 -N(CH3)(4-羧基苯基) 1,055,000176 -N(CH3)(4-苯磺酰氨基羰基苯基) 3,231,000177 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-氰基芐基) 2,201,000178 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲基芐基) 1,870,000179 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-氰基芐基) 2,448,000180 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-三氟甲基芐基) 905,000181 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-三氟甲基芐基) 564,000
No. A Kobs/[I]182 -N(CH3)CH2CH2(CH3)(4-氟芐基) 2,137,000183 -NHCH(CH3)PH(O)OH 977,000184 L-賴氨酸(α-N) 755,000185 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(環(huán)丙基甲基) 1,787,000186 -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)21,053,000187 -N(CH3)21,749,000188 -N(CH3)CH2Ph 1,837,000189 -N(CH3)(1-芐基-3-哌啶基) 1,879,000190 -NH-O-CH2Ph 1,797,000191 -N(3-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2PH 2,538,000192 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲氧芐基) 1,785,000193 -N(4-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,243,000194 -N(2-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,473,000195 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-二甲基芐基) 1,119,000196 -N(CH3)CH2CH2(2,6-二甲基-4-嗎啉基) 1,530,000197 -NH21,638,000198 -NHCH31,825,000199 4-嗎啉基 2,376,000200 順式-2,6-二甲基-4-嗎啉基 1,837,000201 -NH-CH2CH2CH2CH32,460,000202 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(=N-CN)NHPh 1,763,000203 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-氟芐基) 1,262,000204 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-氯芐基) 1,591,000205 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-甲氧芐基) 1,911,000206 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3,5-二甲氧基芐基) 1,735,000207 3,4-二氫-6,7-(二甲氧基-2-(1H)異喹啉基) 2,698,000208 -N(CH3)(1-芐基-4-哌啶基) 1,948,000209 L-賴氨酸(ε-N) 929,000210 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-金剛烷基) 2,132,000
No. A Kobs/[I]211 -N(CH3)(4-哌啶基) 85,000212 5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 860,000213 -N(CH3)CH2CO2H 984,000214 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH31,099,000215 -N(CH3)(1-甲基-4-哌啶基) 1,283,000216 -N(CH3)(1-丙基-4-哌啶基) 1,312,000217 -N(CH3)(1-乙基-4-哌啶基) 1,422,000218 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph 2,123,000219 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)21,588,000220 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(雙環(huán)[2.2.1]-庚-2-基) 1,874,000221 -N(CH3)CH2CH2NH(2-金剛烷基) 3,010,000222 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-二甲基雙環(huán)-[3.1.1]庚-2-基) 2,288,000223 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(雙環(huán)[3.2.1]-辛-2-基) 2,584,000224 -NH(t-Bu)225 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-環(huán)己烯-1-基) 1,839,000226 -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH21,309,000227 2-S-羧酰胺基-1-吡咯烷基 931,000228 2-羥甲基-1-哌啶基 50,000229 3-二甲氨基-1-吡咯烷基 1,336,000230 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(環(huán)己基甲基)231 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2CH=CH2925,000232 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-乙基環(huán)己基) 2,476,000233 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-乙基環(huán)己基) 2,030,000234 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲基環(huán)己基) 2,166,000235 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(環(huán)己基) 1,952,000236 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2HTFA 31,000237 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)22,679,000
No. A Kobs/[I]238 3-二甲氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基239 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基240 -N(CH)CH2CH2N(CH3)(環(huán)己基甲基) 3,003,000241 -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH31,090,000
No. R Kobs/[I]242 -CH31,700,000243 4-氟苯基 7,486,000244 3-氯苯基 2,453,000245 苯基 5,276,000246 芐基 5,171,000247 H 1,100,000248 i-Pr 2,392,000249 i-Bu 2,476,000250 -CH2CO2Et 1,571,000251 -CH2CO2H 1,947,000252 Et 2,324,000253 Pr 1,768,000
No. R Kobs/[I]254 2-嘧啶基 2,142,000255 -CH2CH2OC(O)NHCH32,548,000256 環(huán)丙基 3,587,000256a -CH2CH2OH 2,000,000
No. n A Kobs/[I]257 1 NH22,342,000258 1 4-嗎啉基 1,785,000259 1 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)22,522,000260 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)23,317,000261 0 -N(Et)23,207,000262 0 -N(CH3)(n-Bu) 3,125,000263 0 4-甲基-1-哌嗪基 3,805,000264 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 3,427,000265 0 4-環(huán)丙基-1-哌嗪基 4,500,000265a 0 1-哌嗪基 3,250,000265c 0 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基 4,800,000265d 0 4-嗎啉基 3,700,000
No. n R4A Kobs/[I]266 1 H 4-嗎啉基 169,000267 1 H -N(Et)2334,000268 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2142,000269 1 CH3NH2637,000270 1 CH3N(Et)2740,000271 1 CH3N(n-Pr)2826,000272 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)22,423,000273 0 Et -N(CH3)(n-Bu) 3,258,000
No. n R3A Kobs/[I]274 1 H NH2430,000275 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2290,000276 1 H -OCH3440,000277 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2548,000278 0 H -OCH2CH2N(CH3)2135,000279 0 H -N(Et)2566,000280 0 H 4-嗎啉基 577,000
No. n R3R2A Kobs/[I]281 1 H CO2H 4-嗎啉基 62,000282 1 H -CO2CH2CH2N(CH3)24-嗎啉基 421,000283 1 H -CON(CH3)CH2CH2N(CH3)24-嗎啉基 393,000284 1 H -OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2309,000285 1 H OCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2566,000286 0 H -CON(CH3)2-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2551,000287 0 H -CO2H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2113,000288 0 H -CH2OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2854,000289 1 H OCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2754,000290 0 H OCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)21,010,000291 0 OCH3H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)21,754,000292 1 -CH2OCON(Et)2CH34-嗎啉基 807,000293 1 -CON(n-Pr)2CH3-N(Et)2457,000294 1 CON(n-Pr)2CH34-嗎啉基 255,000295 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2846,000296 0 H OEt -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 776,000297 0 H 2-(4-嗎啉代羰基苯基) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,077,000
No. n R3R4A Kobs/[I]298 0 H OCH34-甲基-1-哌嗪基 1,845,000299 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)21,475,000300 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(Et)21,282,000301 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)21,497,000302 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,462,000303 0 OCH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
No. R2R6A Kobs/[I]304 CH3CH3-OCH2CH2N(CH3)2563,000305 CH3CH3-OCH2CH2N(Et)2749,000306 CH3CH3-OCH2CH2N(i-Pr)2612,000307 CH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2352,000308 CH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(Et)2377,000309 CH3CH3-N(Et)CH2CH2N(CH3)2398,000310 H OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2838,000
用N-叔丁氧羰基-丙氨酰基-丙氨?；滨；被?對硝基酰苯胺(Boc-AAPAN)或N-叔丁氧羰基-丙氨酰基-脯氨?；i氨酸-對硝基酰苯胺(Boc-AAPVN)試劑，進行了人多形核白細胞彈性蛋白酶抑制作用的酶試驗。
試劑0.05M TES(N-三[羥甲基]甲基-2-亞氨基(mino)-乙磺酸)緩沖液，pH7.5。
0.2mM Boc-AAPAN或Boc-AAPVN。
為制備酶底物，將固體先溶于10.0ml DMSO中，然后加pH7.5的緩沖溶液至最終體積為100ml。
具有彈性蛋白酶活性的人多形核細胞(PMN)粗提物。
在使用之前溶于DMSO的試驗用的抑制劑(氮雜環(huán)丁酮類)。
向一個小杯中的1.0ml 0.2mM Boc-AAPAN溶液中加入0.01-0.1ml有或沒有抑制劑的DMSO?；旌虾?，于410mμ處測量，以檢測由于試驗化合物的存在而引起的任何自生的水解作用。然后加入0.05ml PMN提取物并于410mμ處測量并記錄△OD/min。使用貝克曼35型分光光度計。
結果通過近千個Kobs/I值表示，此值為每秒每摩爾酶滅活作用的二級速率常數(shù)。
每一個制品與另一個制品的PNM粗提物的彈性蛋白酶的活性各不相同。對每一新批號原料都要做對照，并根據(jù)活性調節(jié)試驗過程中所加入的體積。
本發(fā)明還涉及用式(Ⅰ)化合物、特別是優(yōu)選的式Ⅰ化合物作活性成分治療炎癥患者的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物是人嗜中性彈性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制劑。
因此，式(Ⅰ)化合物可以用于下列疾病中減輕炎癥和/或緩解病痛，此類疾病有例如肺氣腫、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風、支氣管炎、急性或慢性支氣管炎、囊纖維變性、成人呼吸窘迫綜合癥、動脈粥樣硬化、膿毒癥、敗血癥、休克、牙周炎、腎小球性腎炎或腎病、心肌梗塞、再灌注損傷、感染性關節(jié)炎、風濕熱等等，并可在急性前髓細胞白血病等疾病中減輕出血。
在此，本領域技術人員可以理解，包括施同式Ⅰ化合物的治療實施上可以包括共同施用一種或多種其它活性藥物。此活性藥物的種類包括，但不限于β2-腎上腺素能激動劑、抗膽堿能藥物、甾類化合物、非甾類抗炎劑(NSAID′S)、粘液溶解劑、大部分穩(wěn)定劑以及抗生素。
為此，β2-腎上腺素能激動劑應包括，但不限于二羥苯基異丙氨基乙醇、特普他林、異丙乙基去甲腎上腺素、舒喘靈及羥芐羥麻黃堿、尿喘寧、酚丙喘寧、喹喘寧、哌喘寧、哌喘定、甲氧苯舒喘寧、異丙磺喘寧和喘速寧。
為此，抗膽堿能藥物應包括，但不限于阿托品和溴化異丙基阿托品。
為此，粘液溶解劑應包括，但不限于痰易凈和guattenesin。
為此，甾類化合物應包括，但不限于強的松、倍氯美松、丁地去炎松、琥鈉甲強龍、去炎松和甲潑尼松龍。
為此，大部分細胞穩(wěn)定劑應包括，但不限于色甘酸二鈉和Ketotafin。
為此，非甾類抗炎劑應包括，但不限于阿斯匹林、二氟苯水楊酸、水楊酸1-萘酯、保泰松、羥基保泰松、消炎痛、蘇靈大、甲滅酸、甲氯滅酸鈉、甲苯酰吡酸、布洛芬、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸和吡氧噻嗪。
為此，抗生素應包括青霉素類、頭孢菌素類和其它β-內酰胺類，氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)丙酯類、四環(huán)素類、磺胺類、林可霉素類(lincosamides)、和多粘菌素類幾大類。依次，青霉素類應包括，但不限于青霉素G、青霉素V、甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯青霉素、氨芐青霉素、氨芐青霉素/sulbactam、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素/克拉維酸鹽、縮酮氨芐青霉素、氨環(huán)己青霉素、氨芐青霉素碳酸、羰芐青霉素、羧茚青霉素、羧噻吩青霉素、羧噻吩青霉素/克拉維酸鹽、氧咪芐青霉素、磺唑氨芐青霉素、peperacillin和氮
脒青霉素。頭孢菌素類和其它β-內酰胺類應包括，但不限于頭孢噻吩、頭孢吡硫、頭孢氨芐、頭孢環(huán)己烯、頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、頭孢氯、頭孢羥唑、頭孢雙硫唑甲氧、頭霉噻吩、頭孢氨呋肟、頭孢羥芐磺唑、頭孢芐胺四唑、cefixime、頭孢氨噻、羥羧氧酰胺菌素、頭孢去甲噻肟、cetriaxome、頭孢去甲噻肟、cetriaxone、cephoperazone、頭孢噻甲羧肟、imipenem、和aztreonam。氨基糖甙類應包括，但不限于鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基紫蘇霉素、卡那霉素和新霉素。喹諾酮類應包括，但不限于萘啶酸、norfloxacin、enoxacin、ciprofloxacin、ofloxacin、sparfloxacin和temafloxacin。大環(huán)內酯類應包括，但不限于紅霉素、螺旋霉素和azithromycin。四環(huán)素類應包括，但不限于強力霉素、二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素?；前奉惏?，但不限于氨苯磺胺、磺胺甲基異噁唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑和增效磺胺甲基異噁唑(甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑)。林可霉素類應包括，但不限于氯林可霉素和林可霉素。多粘菌素類(多肽類)應包括，但不限于多粘菌素B和多粘菌素E。
另外，式Ⅰ化合物可用于治療某些癌癥，此類癌癥包括非成淋細胞白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓細胞白血病(FAB M3)、急性骨髓單核細胞白血病(FAB M4)、急性單核細胞白血病(FAB M5)、紅白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞白血病、慢性單核細胞白血病和與涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有關的疾病例如彌散性血管內凝結。
同樣地，式Ⅰ化合物可用于抑制蛋白酶3/成髓細胞酶、抑制彈性蛋白酶、抑制白血病細胞增生、誘導白血病細胞分化并緩解白血病病情。
而且，如上所述，此種治療可以任選地包括共同施用一種制劑，此制劑例如是選自下列的一種化合物ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、潑尼松龍、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽環(huán)類抗生素和維生素A衍生物如視黃酸。
對于每一種應用，式(Ⅰ)化合物和可供選擇的治療劑可以以含有常規(guī)無毒的藥學適用的載體、添加劑和賦形劑的單位劑量形式經口服、局部、非腸道、通過吸入噴霧或直腸給藥。此處所用術語“非腸道的”包括皮下注射，靜脈、肌內、胸骨內注射或輸注。除了對溫血動物如小鼠、大鼠、馬、狗、貓等的治療外，本發(fā)明化合物在對人的治療中也是有效的。
對于上述治療目的，本發(fā)明式Ⅰ化合物可以以含有常規(guī)無毒的藥學適用的載體、添加劑和賦形劑的單位劑量形式經口服、局部、非腸道、通過吸入噴霧或直腸給藥。此處所用術語“非腸道的”包括皮下注射，靜脈、肌肉、胸骨內注射或輸注。除了對溫血動物如小鼠、大鼠、馬、狗、貓等的治療外，本發(fā)明化合物在對人的治療中也是有效的。
含有活性成份的藥物組合物可以是適用于口服的制劑形式，例如片劑、錠劑、糖錠劑、水或油性懸濁劑、散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。適用于口服的組合物可根據(jù)本領域公知的藥物組合物的制備方法制備并且為了提供藥物上更講究且可口的制劑，此類組合物可以含有一種或多種選自下列的試劑甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成份和與其混合的適合于片劑生產的無毒的藥學適用的賦形劑。此賦形劑可以是例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;制粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸;粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠;以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或者通過已知方法包衣以延遲在胃腸道內崩解和吸收，從而在一個較長時期內持續(xù)發(fā)揮作用。例如，可以使用例如甘油-硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的延時物質。
口服制劑也可以是硬明膠膠囊劑，其中活性成份是與固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者是軟明膠膠囊劑，其中活性成份是與水或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸濁劑含有活性成份和與其混合的適用于水懸濁劑生產的賦形劑。此賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠;分散劑或潤濕劑可以是天然產生的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七烷乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐類衍生的部分酯類的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述水懸濁劑也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，以及一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
油性懸濁劑可通過將活性成份懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油如液體石蠟中制備。油性懸濁劑可含有增稠劑例如峰蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。為了得到可口的制劑，還可添加如上所述的甜味劑和調味劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
適合于通過加入水制得水懸濁劑的散粉劑和顆粒劑含有活性成份和與其混合的分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑是如上述所例舉的。其中還可以有其它賦形劑例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物也可以是水包油型乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者是礦物油，例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳劑可以是天然產樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然產磷脂，例如大豆，卵磷脂，以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及所述的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和錠劑可以用甜味劑如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。此制劑也可以含有滋潤劑、防腐劑和調味劑以及著色劑。藥物組合物可以是無菌注射水劑或油脂性懸濁劑形式。此懸濁劑可根據(jù)本領域公知的方法用上述合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑配制。無菌注射劑也可以是在無毒的非腸道途徑適用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或懸濁液，例如1，3-丁二醇溶液。其中可以使用的適用的載體有水，生理食鹽水葡萄糖水溶液以及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，任何溫和的不揮發(fā)油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。而且，脂肪酸如油酸也可用于注射制劑中。
式(Ⅰ)化合物也可以以適合直腸給藥的栓劑形式施用。此組合物可通過將藥物與合適的無刺激的賦形劑混合制備，而此賦形劑在常溫下應為固體，但在直腸溫度下為液體，因而可在直腸內熔化釋放出藥物。此類物質有可可脂和聚乙二醇類。
對于局部使用，可以采用含有抗炎劑的乳膏，軟膏，凝膠劑，溶液劑或懸濁劑等等。
可與載體物質混合制成單一劑型的一種或多種活性成份的劑量應根據(jù)治療宿主以及特定的給藥方式而各不相同。例如，適用于人口服的制劑可含有5mg至2000mg或5000mg的每一種活性成份化合物，其中合適且常規(guī)的載體量可在總組合物的約5%至約95%內變化。為了詳細說明，比較寬的劑量范圍應包括，但不限于5mg至2000mg、25mg至2000mg，5mg至1000mg、25mg至1000mg，5mg至500mg以及25mg至500mg。單位劑型的劑量通常是含有約25mg至約500mg一種或多種活性成份。
另外，還有一種可能的最有效的治療方法是先施用一個范圍的最初劑量(例如每千克患者體重1-5mg活性成份)，隨后再施用第二個范圍的劑量(例如每千克患者體重0.1-1mg活性成分)。
但可以理解，對于特定的患者的具體劑量水平依賴于各種因素，包括所用的具體化合物的活性、患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、用藥時間、用藥途徑、排泄速率、藥物組合方式以及所治療疾病的嚴重程度。
下列實施例說明了用于本發(fā)明治療方法中的化合物的制備方法，但不限定本發(fā)明的范圍。原料可任選地按照在此作為參考的1989年10月18日公開的EPO 337 549所述制備。如果合適，化合物可以以藥學適用的鹽的形式制備和使用，例如，堿性化合物可以鹽酸鹽、甲磺酸鹽或其它適用的鹽的形式使用。參見Preformulation in Remington′s Pharmaceutical.Sciences，Mack Publishing，Easton PA。
此處所述乙醇酸衍生物可按下述方案制備。原料酸(羧化物陰離子形式)可用合適的被保護的α-鹵代乙酸衍生物烷基化(EX1A)得到甘醇酸酯4，可將此甘醇酸酯脫保護(Ex 1B)得到乙醇酸酯5。利用縮合劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑用胺處理化合物5(Ex2)得到應得的酰胺6。另外，可將原料酸1轉變成其酰氯2(Ex 3A)并在堿存在下用合適的被保護的α-羥基鏈烷酸處理(Ex 3B)得到被保護的酯7。脫保護(Ex 4)，隨即轉化成酰氯并用合適的胺處理(Ex 5)，得到所需的酰胺9。
實施例1A.[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸叔丁氧羰基甲酯。
向0.806g[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸的約3ml二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入0.23g三乙胺，隨后加入0.50g溴代乙酸叔丁酯并于室溫下將混合物攪拌過夜。然后加入乙酸乙酯(25ml)并將所得混合物依次用2×10ml水、10ml飽和碳酸氫鈉和20ml鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠60(350ml柱)上進行色譜層析，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.67g[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸叔丁氧羰基甲酯。
用相似的方法可制備(S-(R＊，S＊))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二甲氨基)-2-氧代乙酯(化合物6)和｛2-(R＊，S＊)｝4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(N-甲基乙酰氨基)乙酯(化合物7)。
B.[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸羧甲酯向上述酯中加入2ml苯甲醚并將所得混合物在冰浴中冷卻，加入5ml冰冷卻的三氟乙酸。將反應混合物冷卻攪拌3小時，然后使其升至室溫。30分鐘后，將反應混合物真空濃縮并將殘余物在硅膠60上進行色譜層析，用20%乙酸乙酯的己烷溶液(含1%乙酸)洗脫，得到0.53g所期望的[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸羧甲酯。
化合物2元素分析C28H34N2O7+0.3H2O計算值C，65.19;H，6.75;N，5.43.
實測值C，65.30;H，6.76;N，5.23化合物6元素分析C30H39N3O6+0.5H2O計算值C，65.91;H，7.38;N，7.60實測值C，65.71;H，7.63;N，7.50.
化合物7元素分析C31H41N3O6+0.6EtOAc計算值C，66.35;H，7.64;N，6.95實測值C，66.52;H，7.89;N，6.83.
實施例24-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(雙(2-羥乙基)氨基)-2-氧代乙酯。
向0.125g由1B中得到的酸的2-3ml二氯甲烷的溶液中加入0.050g羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌30分鐘，此時加入0.060g二乙醇胺同時加入1ml二甲基甲酰胺(DMF)和2ml二氯甲烷。所得混合物在室溫攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物進行硅膠色譜層析，用2.5-5.0%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.123g所期望的化合物3，[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(雙(2-羥乙基)氨基)-2-氧代乙酯。
化合物3元素分析C32H43N3O8，+0.4H2O計算值C，63.53;H，7.30;N，6.95實測值C，63.51;H，7.45;N，6.95.
類似的制得化合物4元素分析C31H40N4O7計算值C，64.12;H，6.94;N，9.65實測值C，64.12;H，7.18;N，9.44化合物5元素分析C32H43N3O9+0.3H2O計算值C，62.08;H，7.09;N，6.79實測值C，61.89;H，7.39;N，6.88.
化合物8元素分析C40H47N3O8計算值C，68.85;H，6.79;N，6.02實測值C，68.79;H，7.06，N，5.88.
實施例3(2S-(1(S＊)，R＊，(R)))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-甲基-2-氧代-2-(苯甲氧基)乙酯，化合物10的制備A.向1.0g[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸的10ml二氯甲烷的溶液中加入2ml草酰氯，隨后加入催化量的DMF。反應在室溫下攪拌1小時，然后真空濃縮，得到酰氯，將其用于下一步驟。
B.將上述酰氯的10ml二氯甲烷的溶液在冰浴中冷卻并加入1.25gL-乳酸芐酯和2.0g三乙胺的10ml二氯甲烷的溶液?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后真空濃縮。殘余物在硅膠上進行色譜層析，用二氯甲烷作洗脫劑，得到0.795g所期望的(2S-(1(S＊)，R＊，(R)))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-甲基-2-氧代-2-(苯甲氧基)乙酯，化合物10元素分析C36H42N2O7計算值C，70.34;H，6.89;N，4.56.
實測值C，70.45;H，7.05;N，4.48.
實施例4[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-羧乙酯的制備將0.69g實施例3中制備的芐酯和0.2g 10%Pd/C在10mlEtOAc中的混合物用275.8KPa(40psi)壓力下的氫氣處理。當反應完成后，過濾混合物并真空濃縮，得到0.56g[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-羧乙酯，化合物11。
元素分析C29H36N2O7計算值C，66.40;H，6.92;N，5.34.
實測值C，66.66;H，7.26;N，5.05.
實施例5[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二乙氨基)-1-甲基-2-氧代乙酯。
根據(jù)實施例3A的方法，用草酰氯處理實施例4中得到的酸(0.250g)，得到了相應的酰氯。將此產物溶在5ml二氯甲烷中并加入0.4ml二乙胺。1小時后，將反應混合物真空濃縮并將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，濃縮并將殘余物在硅膠上進行色譜層析，用5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得化合物12。
元素分析C33H45N3O6計算值C，68.37;H，7.82，N，7.25實測值C，68.40;H，7.93，N，7.40.
實施例6[S-(R＊，S＊)]-1-(((4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰基)氧基)乙?；?L-脯氨酸A.
在實施例3的方法中，當用L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽和三乙胺代替L-乳酸芐酯時，得到了帶有L-脯氨酸芐酯的相應的酰胺，化合物8。
元素分析C40H47N3O8計算值C，68.85;H，6.79，N，6.02實測值C，68.79;H，7.06，N，5.88.
B.
根據(jù)實施例4的方法還原實施例6A中得到的產物，得到化合物9。
元素分析C33H41N3O8+0.5H2O計算值C，64.27;H，6.86;N，6.81.
實測值C，64.49;H，6.90;N，6.68.
實施例7[S-(R＊，S＊)]1-(((4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰基)氧基)乙?；?-N-芐基-L-脯氨酰胺根據(jù)實施例3A用草酰氯處理實施例6B中得到的酸，化合物9，得到相應的酰氯，然后將其用芐胺處理，得到所期望的芐基酰胺，化合物19。
元素分析C40H48N4O7計算值C，68.95;H，6.94;N，8.04.
實測值C，68.93，H，7.02;N，7.96.
實施例8向酰氯(根據(jù)實施例3A的方法由0.55g[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸制備)的3ml二氯甲烷的溶液中加入0.15gN，N-二甲基氨基乙醇。反應混合物在室溫攪拌過夜，真空濃縮，然后溶于乙酸乙酯(25ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物進行硅膠色譜層析，用2.5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.59g化合物1，(S-(R＊，S＊))4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯。
元素分析C30H41N3O5計算值C，68.81;H，7.89;N，8.02.
實測值C，68.85;H，8.09;N，7.97.
當用合適的氨基醇類代替N，N-二甲基氨基乙醇胺時，得到相應的酯。
化合物13[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-二甲氨基-2-丙酯元素分析C31H43N3O5計算值C，69.25;H，8.06;N，7.82.
實測值C，68.97;H，8.01;N，7.80.
化合物14[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸3-二甲氨基-1-丙酯元素分析C31H43N3O5計算值C，69.25;H，8.06;N，7.81.
實測值C，68.85;H，8.19;N，7.72.
化合物16[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-二乙氨基乙酯元素分析C32H45N3O6計算值C，69.66;H，8.22;N，7.62.
實測值C，69.37;H，8.41;N，7.51.
化合物17[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(1-[4-嗎啉代]乙基)酯元素分析C32H43N3O6計算值C，67.94;H，7.66;N，7.43.
實測值C，67.67;H，7.90;N，7.26.
化合物18[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸4-二甲氨基丁酯元素分析C32H45N3O5+0.2H2O計算值C，69.21;H，8.24;N，7.56.
實測值C，69.35;H，8.24;N，7.29.
化合物20[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-二甲氨基-2-甲基-1-丙酯元素分析C32H45N3O5計算值C，69.66;H，8.22;N，7.62.
實測值C，69.52;H，8.47;N，7.59.
化合物21[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二異丙氨基)乙酯元素分析C34H49N3O5計算值C，70.44;H，8.52;N，7.25.
實測值C，70.28;H，8.76;N，7.13.
化合物22[S-(R＊，S＊)]-4-[2-[[4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲?；鵠氧基]乙基]-1-哌嗪甲酸芐酯元素分析C40H50N4O7計算值C，68.75;H，7.21;N，8.02.
實測值C，68.39;H，7.30;N，7.84.
化合物23[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二丁氨基)乙酯元素分析C36H53N3O5計算值C，71.14;H，8.79;N，6.91.
實測值C，71.00;H，9.03;N，6.81.
化合物24[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸6-(二甲氨基)己酯元素分析C34H49N3O5+1H2O計算值C，68.31;H，8.60;N，7.03.
實測值C，68.34;H，8.29;N，6.86.
化合物26[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酯元素分析C33H46N4O5+0.8H2O計算值C，66.82;H，8.09;N，9.44.
實測值C，67.28;H，8.10;N，8.96.
化合物28[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二苯氨基)乙酯元素分析C40H45N3O5+1.4H2O計算值C，71.40;H，7.16;N，6.25.
實測值C，71.62;H，6.99;N，5.99.
化合物29[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二-(2-丙烯基)氨基)乙酯元素分析C34H45N3O5計算值C，70.93;H，7.88;N，7.30.
實測值C，71.18;H，8.06;N，7.34.
化合物30[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二甲氨基)-2-苯乙酯元素分析C36H45N3O5計算值C，72.09;H，7.56;N，7.00.
實測值C，71.75;H，7.67;N，6.70.
化合物31[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-[甲基(苯甲基)氨基]乙酯在實施例3A的方法中，當用[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基苯甲酸代替[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸并使之與合適的氨基醇類反應時，得到下列酯。
化合物304[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯化合物305[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯化合物306[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-[雙(1-甲乙基)氨基]乙酯根據(jù)實施例3A的方法，用草酰氯處理酸[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯乙酸，得到相應的酰氯，然后按照實施例8的方法使之與合適的氨基醇類反應，得到下列的氨基酯類化合物 32元素分析C31H43N3O5計算值C，69.25;H，8.06;N，7.82.
實測值C，69.02;H，7.86;N，7.74.
化合物 33元素分析C32H45N3O5計算值C，69.66;H，8.22;N，7.62.
實測值C，69.10;H，8.17;N，7.50.
化合物 34元素分析C33H47N3O5計算值C，70.06;H，8.38;N，7.43.
實測值C，69.70;H，8.41;N，7.05.
化合物 35元素分析C33H45N3O6計算值C，68.37;H，7.82;N，7.25.
實測值C，68.55;H，8.19;N，7.08.
化合物 36元素分析C32H45N3O5計算值C，69.66;H，8.22;N，7.62.
實測值C，69.60;H，8.49;N，7.55.
實施例9向0.247g化合物1的2ml乙酸乙酯的溶液中加入0.125g間氯過苯甲酸。30分鐘后，在室溫下將反應混合物真空濃縮。殘余物在硅膠上進行色譜層析，用二氯甲烷/甲醇/水 85/15/1.5洗脫，得到了期望的N-氧化物化合物15。
元素分析C30H41N3O8+1.4H2O計算值63.79;H，7.82;N，7.44實測值63.89;H，7.85;N，7.27
實施例10[S-(R＊，S＊)]2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-1-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺向0.104g羰基二咪唑的2ml二氯甲烷的溶液中加入0.227g[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-((1-(4-甲苯基)丁氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸的3ml二氯甲烷的溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘，此時加入0.100g N，N-二甲基-1，2-亞乙基二胺。室溫攪拌過夜后，將反應混合物傾入苯(50ml)中，并用水洗滌。分出有機層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。用5%甲醇的二氯甲烷溶液進行硅膠色譜層析，得到0.160g2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺(化合物73)。
元素分析C30H42N4O4+0.4H2O計算值C，68.00;H，8.14;N，10.57.
實測值C，68.01;H，8.18;N，10.62.
實施例11A.(S-(R＊，S＊))-4-((3，3-二乙基-1-((1-(4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯向含有催化量的二甲基甲酰胺的0.150g[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸的5ml二氯甲烷的溶液中加入0.5ml草酰氯?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘，然后真空濃縮，得到(S-(R＊，S＊))-4-((3，3-二乙基-1-((1-(4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯。
B.[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙氨基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將上述酰氯溶于3ml二氯甲烷中并加入0.20gN，N，N′-三甲基-1，2-亞乙基二胺的2ml二氯甲烷的溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，然后真空濃縮。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間萃取，有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物進行硅膠色譜層析(5%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.117g[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺(化合物75)。
元素分析C31H44N4O4+0.5H2O計算值C，68.23;H，8.31;N，10.27.
實測值C，68.20;H，8.41;N，10.10.
當用合適的胺代替實施例11B的N，N，N′-三甲基-1，2-亞乙基二胺時，得到下列相應的酰胺。
1)化合物 76元素分析C32H46N4O4計算值C，69.79;H，8.42;N，10.17.
實測值C，69.02;H，8.60;N，9.54.
2)化合物 77元素分析C32H46N4O4+0.75H2O計算值C，68.12;H，8.49;N，9.93.
實測值C，68.22;H，8.48;N，10.17.
3)化合物 78元素分析C32H44N4O5計算值C，68.06;H，7.85;N，9.92.
實測值C，67.84;H，8.07;N，9.62.
4)化合物 79元素分析C33H46N4O5+H2O計算值C，66.42;H，8.11;N，9.39.
實測值C，66.73;H，8.19;N，9.23.
5)化合物 80元素分析C35H52N4O6計算值C，67.28;H，8.39;N，8.97.
實測值C，67.08;H，8.77;N，8.41.
6)化合物 81元素分析C33H48N4O4+H2O計算值C，68.01;H，8.65;N，9.61.
實測值C，68.42;H，8.59;N，9.17.
7)化合物 82元素分析C36H46N4O4+0.5H2O計算值C，71.14;H，7.79;N，9.21.
實測值C，71.41;H，7.68;N，9.10.
8)化合物 83元素分析C32H46N4O4+1.2H2O計算值C，67.15;H，8.52;N，9.79.
實測值C，67.21;H，8.26;N，9.47.
9)化合物 8410)化合物 86元素分析C35H52N4O4計算值C，70.91;H，8.84;N，9.45.
實測值C，70.37;H，8.84;N，8.77.
11)化合物 89元素分析C31H39N5O4+0.7H2O計算值C，66.71;H，7.29;N，12.54.
實測值C，66.91;H，7.40;N，12.14.
12)化合物 90元素分析C33H46N4O4+0.8H2O計算值C，68.67;H，8.31;N，9.70.
實測值C，68.82;H，8.11;N，9.70.
13)化合物 91元素分析C34H48N4O4+0.3H2O計算值C，70.11;H，8.41;N，9.61.
實測值C，70.17;H，8.64;N，9.33.
14)化合物 92元素分析C30H42N4O4+1.2H2O計算值C，66.14;H，8.22;N，10.29.
實測值C，66.18;H，8.12;N，10.31.
15)化合物 93元素分析C32H44N4O6+0.3H2O計算值C，65.57;H，7.67;N，9.56.
實測值C，65.72;H，7.50;N，9.34.
16)化合物 94元素分析C32H44N4O4+0.3H2O計算值C，70.04;H，8.08;N，10.21.
實測值C，70.34;H，8.90;N，8.93.
17)化合物 95元素分析C33H46N4O4+.5H2O計算值C，69.32;H，8.28;N，9.80.
實測值C，69.41;H，8.25;N，9.58.
18)化合物 99元素分析C38H54N4O4+1.5H2O計算值C，69.37;H，8.72;N，8.51實測值C，69.48;H，8.44;N，8.36
19)化合物 102元素分析C40H49N5O6+1.0H2O計算值C，67.30;H，7.20;N，9.81實測值C，67.50;H，7.24;N，9.5320)化合物 104元素分析C32H41N5O4+0.75H2O計算值C，67.04;H，7.47;N，12.21.
實測值C，67.16;H，7.56;N，11.95.
21)化合物 105元素分析C32H44N4O5+0.5H2O計算值C，66.99;H，7.91;N，9.77.
實測值C，67.00;H，8.25;N，9.50.
22)化合物 106元素分析C32H45N5O5+0.8H2O計算值C，64.69;H，7.90;N，11.78.
實測值C，64.93;H，8.25;N，11.12.
23)化合物 107元素分析C31H44N3O6S+0.3H2O計算值C，61.42;H，7.41;N，9.24.
實測值C，61.43;H，7.54;N，9.05.
24)化合物 110元素分析C35H44N4O4計算值C，71.89;H，7.58;N，9.58.
實測值C，71.65;H，7.55;N，9.34.
25)化合物 111元素分析C34H42N4O4+0.5H2O計算值C，70.44;H，7.47，N，9.66.
實測值C，70.82，H，7.46;N，9.20.
26)化合物 113元素分析C34H42N4O4+0.3H2O計算值C，70.88;H，7.45;N，9.72.
實測值C，71.12;H，7.44;N，9.32.
27)化合物 115元素分析C34H42N4O4+0.7H2O計算值C，69.99;H，7.50;N，9.60.
實測值C，70.14，H，7.63;N，9.25.
28)化合物 116元素分析C34H46N4O4+1.4H2O計算值C，68.06;H，8.19;N，9.33.
實測值C，68.40;H，8.14;N，8.87.
29)化合物 117元素分析C40H51N5O6+0.6H2O計算值C，67.79;H，7.42;N，9.88.
實測值C，67.81;H，7.58;N，9.76.
30)化合物 118元素分析C33H47N5O4+0.7H2O計算值C，67.14;H，8.26;N，11.86實測值C，67.54;H，8.51;N，11.28.
31)化合物 119元素分析C35H48N4O4+1.25H2O計算值C，68.76;H，8.32;N，9.16.
實測值C，69.07;H，8.19;N，8.75.
32)化合物 121元素分析C34H48N4O4+1H2O計算值C，68.66;H，8.47;N，9.42.
實測值C，69.02;H，8.32;N，9.06.
33)化合物 125元素分析C37H48N4O4+0.5H2O計算值C，71.47;H，7.94;N，9.01實測值C，71.65;H，7.91;N，8.73.
34)化合物 126元素分析C41H54N4O5+2H2O計算值C，68.83;H，8.25;N，7.64.
實測值C，69.03;H，7.79;N，7.50.
35)化合物 132元素分析C35H50N4O4計算值C，71.15;H，8.53;N，9.48.
實測值C，70.90;H，8.74;N，9.12.
36)化合物 133元素分析C40H52N4O4+0.9H2O計算值C，71.80;H，8.10;N，8.37.
實測值C，71.86;H，8.17;N，8.18.
37)化合物 137元素分析C37H48N4O4+0.8H2O計算值C，70.85;H，7.97;H，8.93.
實測值C，71.01;H，7.97;N，8.54.
38)化合物 139元素分析C39H51N5O4+0.8H2O計算值C，70.09;H，7.93;N，10.48.
實測值C，70.18;H，7.79;N，10.42.
39)化合物 142元素分析C38H55N5O6計算值C，67.33;H，8.18;N，10.33.
實測值C，67.02;H，8.31;N，9.89.
40)化合物 143元素分析C34H51N5O4計算值C，68.77;H，8.66;N，11.80.
實測值C，68.57;H，8.50;N，11.5341)化合物 144元素分析C38H59N5O4+0.4H2O計算值C，69.45;H，9.17;N，10.65.
實測值C，69.69;H，9.02;N，10.35.
42)化合物 145元素分析C36H47N5O4+H2O計算值C，68.44;H，7.82;N，11.08實測值C，68.69;H，7.74;N，10.76.
43)化合物 148元素分析C36H47N5O4+0.4H2O計算值C，69.62;H，7.56;N，11.27.
實測值C，69.79;H，7.70;N，11.12.
44)化合物 149元素分析C39H50N4O4+0.4H2O計算值C，72.50;H，7.93;N，8.67實測值C，72.44;H，7.99;N，8.87.
45)化合物 150元素分析C36H47N5O4+0.3H2O計算值C，69.83;H，7.74;N，11.31.
實測值C，69.93;H，7.65，N，11.10.
46)化合物 151元素分析C33H47N5O4計算值C，68.60;H，8.20;N，12.12.
實測值C，68.40;H，8.16;N，11.90.
47)化合物 245元素分析C36H44N4O4計算值C，72.46;H，7.43;N，9.39實測值C，72.49;H，7.49;N，9.2548)化合物 246元素分析C37H46N4O4+0.25H2O計算值C，72.26;H，7.61;N，9.10.
實測值C，72.35;N，7.83;N，8.73.
49)化合物 154元素分析C35H48N4O4+0.8H2O計算值C，69.70;H，8.29;N，9.29實測值C，69.65;H，8.27;N，9.35.
50)化合物 158元素分析C35H48N4O4+0.5H2O計算值C，73.29;H，7.65;N，8.33.
實測值C，73.71，H，7.75，N，7.75.
51)化合物 159元素分析C35H48N4O4計算值C，73.09;H，7.66;N，8.31.
實測值C，73.40;H，7.75;N，7.80.
52)化合物 160元素分析C38H48N4O4+1.0H2O計算值C，70.78;H，8.12;N，8.68.
實測值C，71.00;N，8.05;N，8.59.
53)化合物 161元素分析C43H52N4O4+1H2O計算值C，73.05;H，7.70;N，7.92.
實測值C，73.29;H，7.95;N，7.37.
54)化合物 166元素分析C33H46N4O4+1.5H2O計算值C，67.20;H，8.37;N，9.50實測值C，67.38;H，7.98;N，9.41.
55)化合物 171元素分析C36H52N4O6+1.6H2O計算值C，64.95;H，8.36;N，8.41.
實測值C，65.26;H，8.15;N，8.07.
56)化合物 177元素分析C38H47N5O4計算值C，71.56;H，7.43;N，10.98.
實測值C，71.64;H，7.62;N，10.93.
57)化合物 178元素分析C38H50N4O4計算值C，72.81;H，8.04;N，8.94.
實測值C，72.96;H，8.17;N，8.83.
58)化合物 179元素分析C38H47N5O4計算值C，71.56;H，7.43;N，10.98.
實測值C，72.00;H，7.55;N，10.87.
59)化合物 180元素分析C38H47F3N4O4計算值C，67.04;H，6.96;N，8.23.
實測值C，67.02;H，7.25;N，8.23.
60)化合物 181元素分析C38H47F3N4O4計算值C，67.04;H，6.96;N，8.23實測值C，66.63;H，6.98;N，7.94.
61)化合物 182元素分析C37H47FN4O4計算值C，70.45;H，7.51;N，8.88實測值C，70.28;H，7.74;N，8.82.
62)化合物 185元素分析C34H48N4O4計算值C，70.80;H，8.39;N，9.71實測值C，70.44;H，8.45;N，9.51.
63)化合物 186元素分析C37H48N4O4+0.8H2O計算值C，70.85;H，7.97;N，8.93實測值C，71.12;H，8.25;N，8.45.
64)化合物 191元素分析C42H51N5O4+.5CH2Cl2計算值C，69.78;H，7.16;N，9.58實測值C，69.75;H，7.31;N，9.68.
65)化合物 203元素分析C37H47N4O4+1.1H2O計算值C，68.31;H，7.62;N，8.61實測值C，68.32;H，7.57;N，8.53.
66)化合物 204元素分析C37H47ClN4O4計算值C，68.66;H，7.32;N，8.66.
實測值C，68.32，H，7.48;N，8.42.
67)化合物 205元素分析C38H50N4O5+0.7H2O計算值C，69.63;H，7.90;N，8.54.
實測值C，69.72;N，7.91;N，8.54.
68)化合物 206元素分析C39H52N4O6+0.8H2O計算值C，68.15;H，7.86;N，8.15實測值C，68.01;H，8.02;N，8.15.
實施例12A)[S-(R＊，S＊)]3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-芐氧基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基甲酰胺在實施例11B的方法中，當用1-(2-氨乙基)-4-芐氧基哌啶代替N，N，N′-三甲基-1，2-亞乙基二胺時，得到了[S-(R＊，S＊)]-3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-芐氧基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基甲酰胺B)[S-(R＊，S＊)]-3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-芐氧基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基甲酰胺將上述步驟A中得到的酰胺的含有22mg 10% Pd/C的10ml冰醋酸的溶液在19.06kg(42lb)氫氣壓下氫化。當薄層層析(TLC)指示反應完成時，將混合物過濾，加入50ml甲苯后真空濃縮。將殘余物溶在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物在15g硅膠上進行色譜層析，用5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到96mg[S-(R＊，S＊)]3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-芐氧基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺。
元素分析C33H46N4O5+1.3H2O計算值C，65.83;H，8.13;N，9.30實測值C，66.10;H，8.06;N，8.91
在實施例12的方法中，當用合適的胺代替1-(2-氨乙基)-4-芐氧基哌啶時，得到下列化合物123、124、129、131和138，例如1)化合物 129元素分析C34H48N4O5計算值C，68.89;H，8.16;N，9.45實測值C，68.68;H，8.18;N，8.652)化合物 131元素分析C32H44N4O5+1H2O計算值C，65.92;H，7.96;N，9.61實測值C，66.07;H，7.86;N，9.453)化合物138元素分析C33H46N4O5+0.5H2O計算值C，67.43;H，8.06;N，9.53實測值C，67.61;H，8.06;N，9.37二胺中間體在此所述的用于制備氨基酰胺類的二胺化合物可以買到，或者可根據(jù)下列路線制備
實施例13A.N-氰甲基高哌嗪向1.98g高哌嗪的50ml丙酮的溶液中加入4.25g粉狀無水碳酸鈉和1.3ml氯乙腈。24小時后，將反應混合物過濾并將濾餅用100ml丙酮洗滌，真空濃縮合并的濾液，殘余物在硅膠上進行色譜層析，用二氯甲烷作洗脫液。得到2.69g N-氰甲基高哌嗪。
B.N-(2-氨乙基)高哌嗪向1.02g氫化鋰鋁的50ml乙醚的懸浮液中緩慢加入2.65g N-氰甲基高哌嗪的25ml乙醚的溶液。加完后，將混合物加熱回流1小時，然后冷卻至室溫并小心地依次用1ml水、1ml 15%氫氧化鈉溶液和3ml水使之中止反應。將混合物經由硫酸鈉過濾，濾餅用乙醚充分洗滌并將合并的濾液真空濃縮，得到2.60g N-(2-氨乙基)高哌嗪。
實施例14N-(2-甲氨基乙基)高哌嗪A)N-(2-甲酰氨基乙基)高哌嗪向已經冷至0℃的0.718g 60%氫化鈉小心分散于75ml無水乙醇中而制備的溶液中加入7.3ml甲酸乙酯。5分鐘后，加入2.55g N-(2-氨乙基)高哌嗪的25ml無水乙醇的溶液。混合物室溫攪拌過夜，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)，將反應混合物與150ml乙酸乙酯一起攪拌，經由MgSO4過濾并將濾液真空濃縮。殘余物在150g硅膠上進行色譜層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(95/5/0.5)作洗脫液，得到2.78g N-(2-甲酰氨基乙基)高哌嗪。
B)N-(2-甲氨基乙基)高哌嗪氮氣氛下向2.75g N-(2-甲酰氨基乙基)高哌嗪的20ml無水四氫呋喃(THF)的溶液中小心地加入60ml甲硅烷的THF溶液。加完后，將反應混合物加熱回流5小時，然后室溫攪拌過夜。反應混合物通過小心地加入20ml 6N HCl使之中止反應，隨后回流1小時。將反應混合物冷卻，加入50ml水并小心地加入固體KOH至堿性pH。用乙醚萃取得到期望的產物N-(2-甲氨基乙基)高哌嗪。
實施例15
A)N-芐基-N，N′-二甲基-N′-(2-苯乙基)-1，2-亞乙基二胺將0.900g N-芐基-N，N′二甲基-1，2-亞乙基二胺、1.10g粉狀碳酸鈉和0.75ml 2-苯基乙基溴的混合物回流5小時，這期間，再加入0.25ml該溴化物。然后將反應混合物冷卻并過濾，濾液真空濃縮，殘余物在硅膠上進行色譜層析，用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(97/3/0.3)作洗脫液，得到0.875g N-芐基-N，N′-二甲基-N′-(2-苯乙基)-1，2-亞乙基二胺。
B)N，N′-二甲基-N-(2-苯乙基)-1，2-亞乙基二胺向0.870g N-芐基-N，N′-二甲基-N′-(2-苯乙基)-1，2-亞乙基二胺的10ml乙醇和5ml乙酸的溶液中加入0.18g Pd(OH)2/C。混合物在275.8KPa(40 psi)的壓力下氫化3.5小時，然后過濾并真空濃縮。殘余物用1N NaOH調至堿性并用乙酸乙酯(5×25ml)充分萃取。將合并的萃取液經由硫酸鈉過濾并濃縮，得到N，N′-二甲基-N-(2-苯乙基)-1，2-亞乙基二胺。
實施例16
A)將1.28g 1-(2-氨基-乙基)哌啶和1.07g吡啶-3-甲醛的40ml甲苯的溶液在迪安一斯達克榻分水器(Dean Stark trap)下加熱回流。蒸出10ml甲苯后，等分試樣NMR顯示無醛殘留。將反應混合物濃縮并將亞胺直接用于下一步驟。
B)向已經冷至-10℃的0.380g氫化鋰鋁的30ml無水THF的溶液中滴加上述亞胺的20ml無水THF的溶液。約1小時后，冷的反應混合物通過加入5ml 5N NaOH中止反應，然后用100ml乙醚和20ml水稀釋。分出有機層，用鹽水洗滌，經由硫酸鈉過濾并濃縮，得2.17g 1-[2-(3-吡啶基甲氨基)乙基)]哌啶，適用于隨后的反應。
實施例17
在30分鐘內向于冰-乙醇浴中已經冷卻的7.50g N，N′-二甲基-1，2-亞乙基二胺中分批加入1.40g 3-皮考基氯，加完后冷卻攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，殘余物在50ml乙醚和10ml 5N NaOH溶液之間分配。分出有機層，水層用50ml乙醚萃取2次。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。在150g硅膠上進行色譜層析，用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/1)作洗脫劑，得0.930g N，N′-二甲基-N-(3-吡啶甲基)-1，2-亞乙基二胺。
實施例18氨基酸→二胺A)向冰冷卻的2.29g N-CBZ-D-脯氨酸的50ml CH2Cl2的溶液中加入1.35g 1-羥基苯并三唑水合物，隨后加入2.06g二環(huán)己基碳二亞胺。20分鐘后，加入0.85ml吡咯烷并將反應混合物攪拌過夜，然后過濾并將濾液真空濃縮。殘余物在100ml乙酸乙酯和50ml 2N鹽酸之間分配。分出有機層，用50ml 1.0N氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。在150g硅膠上進行色譜層析，用乙酸乙酯的己烷溶液(30-100%)作洗脫劑，得2.04g期望的吡咯烷酰胺。
B)向1.519g酰胺(A中制備的)的20ml無水乙醇的溶液中加入75g 10% Pd/C催化劑?；旌衔?75.8KPa(40 psi)的壓力下氫化約1小時，然后過濾并將濾液濃縮，得到D-脯氨酸吡咯烷酰胺。
C)向0.380g氫化鋰鋁的15ml無水四氫呋喃的懸濁液中小心地加入D-脯氨酸酰胺(上述B中制備的)的10ml四氫呋喃的溶液。將混合物回流2小時，然后冷卻并用2ml 2.5N氫氧化鈉中止反應。將混合物經由一層硫酸鈉過濾，濾餅用2×50ml乙醚洗滌。將合并的濾液真空濃縮，得0.80g期望的2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷。
實施例19[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-甲基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3.8mmol)的50ml二氯甲烷的溶液在冰浴中冷卻并在5分鐘內加入0.70g N-甲基哌嗪的10ml二氯甲烷的溶液。反應攪拌1小時，然后傾入冰水和10%碳酸鉀混合液中。產物用兩份二氯甲烷萃取，每份二氯甲烷層用一份鹽水洗滌。將二氯甲烷層合并，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經閃式色譜法用乙酸乙酯、然后用2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脫純化，得到2.1g白色固體狀標題化合物。
元素分析C30H42N4O4計算值C，69.64;H，7.92;N，10.48實測值C，69.62;H，8.23;N，10.46實施例20-2-[4-[[(4-甲基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3.1mmol)與N-甲基哌嗪按實施例19中的方法反應時，得到1.75g標題化合物。
元素分析C31H40N4O6計算值C，65.94;H，7.14;N，9.92實測值C，65.80;H，7.31;N，10.05實施例21[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-羥乙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3.8mmol)與N-(2-羥乙基)哌嗪(7.6mmol)和二異丙基乙基胺(3.8mmol)按實施例19中的方法反應，得到2.1g標題化合物。
元素分析C32H44N4O5計算值C，68.06;H，7.85;N，9.92實測值C，67.88;H，7.87;N，10.17實施例22[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-羥乙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((3，4-亞甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3.1mmol)與N-(2-羥乙基)哌嗪(6.2mmol)和二異丙基乙基胺(3.1mmol)按實施例19中的方法反應，得到1.50g標題化合物。
元素分析C32H42N4O7·1.5H2O計算值C，61.94;H，6.89;N，9.06實測值C，61.95;H，6.92;N，8.96實施例23[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-環(huán)丙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3.8mmol)的50ml二氯甲烷的溶液中加入N-(環(huán)丙基)哌嗪二鹽酸鹽(5.7mmol)，然后在冰浴冷卻下加入二異丙基乙基胺(15.8mmol)的10ml二氯甲烷的溶液。反應在0℃攪拌1小時，然后傾入冰水中。產物用2份二氯甲烷萃取，每份二氯甲烷層用1份鹽水洗滌。將二氯甲烷層合并，用硫酸鈉干燥，用乙酸乙酯/50%己烷、然后70%乙酸乙酯/30%己烷進行層析純化得到2.1g白色固體狀標題化合物。
元素分析C32H42N4O4計算值C，70.69;H，7.91;N，9.99實測值C，70.62;H，8.04;N，9.95實施例24[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-環(huán)丙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((3，4-亞甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3.1mmol)與N-(環(huán)丙基)哌嗪(4.6mmol)和二異丙基乙基胺(9.3mmol)按實施例23中的方法反應，得到1.80g標題化合物。
元素分析C32H42N4O7計算值C，67.10;H，7.17;N，9.49實測值C，67.03;H，7.31;N，9.47實施例25[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺步驟A[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(0.4mmol)與N-(叔丁氧羰基)哌嗪(0.6mmol)和三乙胺(1.2mmol)按實施例23中的方法反應，所得標題產物粗品直接用于下列步驟B。
步驟B[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[(哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將步驟A中得到的產物溶解在0.5ml苯甲醚中并加入2ml冷的三氟乙酸(TFA)。反應在0℃反應1小時，然后用二氯甲烷稀釋并蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用10%碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜法用5%、然后用10%甲醇/二氯甲烷純化，得到0.212g標題產物。
元素分析C30H40N4O5·1H2O計算值C，66.89;H，7.85;N，10.40實測值C，67.06;H，7.55;N，10.30實施例26[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺步驟A[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺當將按實施例11A中的方法制備的[S-(R＊，S＊)]-4-(((3，3-二乙基-1-((3，4-亞甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰氯(0.41mmol)與N-(芐氧羰基)哌嗪(0.77mmol)和二異丙基乙基胺(1.6mmol)按實施例23中的方法反應時，所得290mg標題化合物。
步驟B[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[(哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺將250mg實施例26中的步驟A中得到的產物的10ml乙醇的溶液在275.8KPa(40p.s.i.)的壓力下用50mg 10% Pd/C氫化16小時。將反應過濾并蒸發(fā)，殘余物通過制備TLC純化，用2% TEA/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脫，得到150mg標題產物。
元素分析C30H38N4O6·3H2O計算值C，59.59;H，7.33;N，9.29實測值C，59.66;H，7.65;N，9.6權利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥學適用的鹽
其中R是C1-6烷基；R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基，Ra和Rb分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基；(9)羥基；R2和R3分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)氨基C2-3烷氧羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(9)氨基C2-3烷氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(10)羥基；(11)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(12)羥甲基，(13)氨基羰氧基C1-3烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(14)氰基，(15)嗎啉代羰基苯基，(16)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，條件是R2和R3可連接到一起形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán)，(17)嗎啉代羰基；R4是(a)
或(b)
其中Rx是羧基C1-6烷基、芐氧羰基C1-3烷基，或叔丁氧羰基C1-3烷基，其中Q是共價鍵或
其中R5和R6分別是C1-3烷基或氫，Y是
或共價鍵；R12是氫或C1-3烷基；R7和R8分別是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羥基C2-6烷基，(e)多羥基C2-6烷基，(f)羧酰胺基C1-6烷基，(g)多酰氧基C2-6烷基，(h)C1-6鏈烷?；?，(i)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是下列定義的X1和X2，(j)C2-6鏈烯基，(k)C6-10環(huán)烯基，(l)雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基包括吡啶基，咪唑基、三唑基、芐基咪唑基和呋喃基，(m)羧基C1-6烷基，(n)C1-6烷酯基C1-3烷基，(o)苯基磺酰基，(p)C1-6烷基磺酰基，(q)芐氧基，(r)嗎啉基C1-3烷基磺?；?，(s)四氫吡喃基，(t)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(u)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(v)氨基羰氧基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(w)7至12個原子的氮雜雙環(huán)，(x)二C1-3烷氨基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6單取代或雙取代，(y)7至12個原子的雙環(huán)烷基，(z)被C1-6烷基任意取代的C3-10環(huán)烷基，(aa)吡唑烷基，(bb)取代的哌啶基或吡咯烷基，其中取代基是氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基芐基、羧酰胺或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(cc)取代的吡各烷基，其中取代基是羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(dd)嘧啶基，(ee)N-氰基-N′-苯基脒基，(ff)膦酰基C1-6烷基，或(gg)α-C1-3烷基芐基或者單取代或雙取代的芐基或者單取代或雙取代的吡啶基甲基，其中取代基是X1和X2，其中X1是(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵代-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷基羰基氨基，(9)CN，(10)CF3，(11)CH3O，(12)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，(13)羧基，或(14)苯基磺?；被驶?；X2是氫、鹵素或C1-6烷基；n是1、2、3、4或5；R9選自氫，C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或苯基，苯基C1-3烷基，吡啶基和吡啶基C1-3烷基；R10和R11分別選自氫，C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基，或如上定義的芳基，或一起形成O=；或者其中R7和R8一起連接形成單取代或雙取代的具有4、5、6或7個原子或7至12個原子的如下列的環(huán)(1)哌啶基或高哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)具有7至12個原子的飽和氮雜雙環(huán)，(9)具有3至9個碳原子的氮雜螺環(huán)，所述環(huán)為飽和環(huán)，(10)四唑基，(11)吡唑烷基，(12)二氫二甲氧基異喹啉基，(13)氮雜環(huán)丁烷基，或(14)7-12個原子的二氮雜雙環(huán)，其中取代基分別選自氫和C1-3烷基、芐氧羰基、羧基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基甲基、羥基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基(其中氨基任意地被C1-6烷基單取代或雙取代)和氧；或-N(R7)R8可以是包括天然氨基酸如賴氨酸在內的氨基酸殘基；或者R8和R9一起連接形成一個單取代或雙取代的具有6至7個原子的并具有兩個雜原子(是與R8和R9連接的氮原子)的飽和單環(huán)，所述環(huán)包括哌嗪基和高哌嗪基；或者R9和R10一起連接形在一個單取代或雙取代的具有5至7個原子的并具有一個雜原子(是與R9連接的氮原子)的飽和單環(huán)，或者其中R9和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R9連接的氮原子)；或者其中R10和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個碳原子的飽和單環(huán)，或者其中R8和R11一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R8連接的氮原子)；而取代基分別選自氫和C1-3烷基。
2.根據(jù)權利要求1的式1的化合物，其中Q是共價鍵，Y是
和R4是
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中R是C1-6烷基;R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;Ra是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)氨基，其中氨基可任意地被C1-6烷基單取代或雙取代，Rb是氫或C1-3烷基，R2和R3分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或者條件是當Rb是氫時，R2和R3可一起連接形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán);R4是
其中Q是共價鍵，Y是
R12是氫或C1-3烷基;R7和R8分別是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羥基C2-6烷基，(e)羧酰胺基C1-6烷基，(f)C1-6鏈烷酰基，(g)苯基或苯基C1-6烷基，(h)C2-6鏈烯基，(i)C6-10環(huán)烯基，(j)雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基選自吡啶基，咪唑基、三唑基、芐基咪唑基和呋喃基，(k)羧基C1-6烷基，(l)C1-6烷基磺?；?，(m)芐氧基，(n)嗎啉基C1-3烷基磺?；?，(o)氨基C1-3烷基磺?；?，其中氨基任意地被C1-6烷基取代，(p)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基取代，(q)氨基羰氧基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基取代，(r)氨基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基取代，(s)吡唑烷基，(t)哌啶基，(u)吡咯烷基，(v)嘧啶基，(w)C3-7環(huán)烷基，(x)α-C1-3烷基芐基或者單取代或雙取代的芐基或者單取代或雙取代的吡啶甲基，其中取代基是X1和X2，其中X1是(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵代-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷基羰基氨基，(9)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基取代;或(10)羧基，X2是氫、鹵素或C1-6烷基;n是1、2、3或4;R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8一起連接形成一個單取代或雙取代的選自下列的環(huán)(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)四唑基，(9)吡唑烷基，或(10)氮雜環(huán)丁烷基，其中取代基分別選自氫和C1-3烷基、芐氧羰基、羧基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基、甲基、羧基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基和氧;或其中R10和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6至7個碳原子的飽和單環(huán);或其中R8和R11一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R8連接的氮原子);而取代基分別選自氫和C1-3烷基。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R是C1-3烷基;R1是C1-3烷基;M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;R2是(a)氫，(b)C1-6烷基或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3一起連接形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán);R7和R8分別選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C2-3烷基，(d)取代的芐基，其中取代基是X1和X2，其中X1是氫而X2是(1)氫，(2)鹵素，或(3)C1-3烷基;n是1、2或3，和R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8一起連接形成選自下列的取代的環(huán)(a)哌啶基，(b)環(huán)丙基，(c)哌嗪基，和(d)嗎啉基;或其中R10和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個碳原子的飽和單環(huán);或其中R8和R11一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R8連接的氮原子);而取代基分別選自氫和C1-3烷基。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R是甲基或乙基;R1是甲基或乙基;M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;R2是(a)氫，(b)C1-3烷基或C1-3烷氧基，和R3是氫，或R2和R3一起連接形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán);n是1或2;R10選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C2-3烷基，(c)氫，R7和R8分別選自(a)氫，(b)環(huán)丙基，(c)C1-3烷基，(d)C1-3烷氧基C2-3烷基，或R7和R8一起連接形成一個選自下列的取代的環(huán)(a)哌啶基，和(b)嗎啉基;或其中的R10和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個碳原子的飽和單環(huán);或其中R8和R11一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R8連接的氮原子);而取代基分別選自氫和C1-3烷基。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其中Q是共價鍵，R4是
Y是
或共價鍵。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R是C1-6烷基;R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;Ra是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基;Rb是氫或C1-6烷基，R2和R3分別是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3一起連接形成亞甲基二氧基或呋喃環(huán);R4是
其中Q是共價鍵，Y是
或共價鍵;R12是氫或C1-3烷基;R7和R8分別是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羥基C2-6烷基，(e)羧酰胺基C1-6烷基，(f)C1-6鏈烷?；?，(g)苯基或苯基C1-6烷基，(h)C2-6鏈烯基，(i)C6-10環(huán)烯基，(j)雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基選自吡啶基，咪唑基、三唑基、芐基咪唑基和呋喃基，(k)羧基C1-6烷基或C1-6烷酯基C1-6烷基，(l)C1-6烷基磺?；?，(m)芐氧基，(n)嗎啉基C1-3烷基磺?；?，(o)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基可任意地被C1-6烷基取代，(p)氨基羰基，其中氨基可任意地被C1-6烷基取代，(q)氨基羰氧基C1-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基取代，(r)氨基C1-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基取代，(s)吡唑烷基，(t)哌啶基，(u)吡咯烷基，(v)嘧啶基，(w)C3-7環(huán)烷基，(x)α-C1-3烷基芐基或者單取代或雙取代的芐基或者單取代或雙取代的吡啶甲基，其中取代基是X1和X2，其中X1是(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵代-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷基羰基氨基，(9)二-C1-3烷氨基;或(10)羧基，X2是氫、鹵素或C1-6烷基;n是1、2、3或4;R9選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8一起連接形成一個單取代或雙取代的選自下列的環(huán)(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)四唑基，(9)吡唑烷基，或(10)氮雜環(huán)丁烷基，其中取代基分別選自氫和C1-3烷基、芐基、芐氧羰基、羧基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基、甲基、羥基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基和氧;或R8和R9一起連接形成一個單取代或雙取代的具有6至7個原子并具有兩個雜原子(與R8和R9連接的氮原子)的飽和單環(huán);所述環(huán)包括哌嗪基和高哌嗪基;或R9和R10一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5至7個原子并具有一個雜原子(是與R9連接的氮原子)的飽和單環(huán);或其中R9和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R9連接的氮原子);或其中R10和R12一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個碳原子的飽和單環(huán);或其中R8和R11一起連接形成一個單取代或雙取代的具有5、6或7個原子的飽和單環(huán)，所述環(huán)具有一個雜原子(是與R8連接的氮原子);而取代基分別選自氫和C1-3烷基。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中R是C1-3烷基，R1是C1-3烷基;M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;R2是(a)氫，(b)C1-6烷基或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3一起連接形成一個亞甲基二氧基或呋喃環(huán);R7和R8分別選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C2-3烷基，(d)C3-7環(huán)烷基，(e)羥基C2-3烷基，(f)C1-4烷酯基甲基，(g)取代的芐基，其中取代基是X1和X2，其中X1是氫而X2是(1)氫，(2)鹵素，或(3)C1-3烷基;n是1、2或3，和R9，R10和R11分別選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8一起連接形成一個取代的下列環(huán)(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)嗎啉基;或R8和R9一起連接形成一個單取代或雙取代的具有6至7個原子并具有兩個雜原子(是與R8和R9連接的氮原子)的飽和單環(huán)。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中R是甲基或乙基;R1是甲基或乙基;M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;R2是(a)氫，(b)C1-3烷基或C1-3烷氧基，和R3是氫，或R2和R3一起連接形成一個亞甲基二氧基或呋喃環(huán);n是1或2;R9和R10分別選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，R7和R8分別選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)環(huán)丙基，(d)C1-3烷氧基C1-3烷基，(e)羥乙基，(f)乙酯基甲基，或R7和R8一起連接形成一個單取代或雙取代的飽和單環(huán)，此飽和單環(huán)為哌啶基或嗎啉基，所述環(huán)任意地被氫或甲基取代;或R8和R9一起連接形成一個單取代或雙取代的飽和單環(huán)，此飽和單環(huán)是哌嗪基。
10.根據(jù)權利要求7的化合物，其中R4是
和R7和R8分別選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)環(huán)丙基，(d)C1-3烷氧基C1-3烷基，(e)羥乙基，(f)乙酯基甲基，或R7和R8一起連接形成一個單取代或雙取代的飽和單環(huán)，此飽和單環(huán)是哌啶基或嗎啉基，所述環(huán)任意地被氫或甲基取代。
11.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中A是1 -CH2CH2N(CH3)2，2 -CH2CO2H，3 -CH2-C(O)N(CH2CH2OH)2，4 -CH2-C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2，5 -CH2C(O)NH-C(CH2OH)3，6 -CH2C(O)N(CH3)2，7 -CH2CH2N(CH3)Ac，8 -CH2C(O)-Pro-OCH2Ph，9 -CH2C(O)-Pro-OH，10 -CH(CH3)CO2CH2Ph，11 -CH(CH3)CO2H，12 -CH(CH3)C(O)N(Et)2，13 -CH(CH3)CH2N(CH3)2，14 -CH2CH2CH2N(CH3)2，15 -CH2CH2N(O)(CH3)2，16 -CH2CH2N(Et)2，17 -CH2CH2(4-嗎啉基 )，18 -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2，19 -CH2C(O)-Pro-NHCH2Ph，20 -CH2C(CH3)2N(CH3)2，21 -CH2CH2N(i-Pr)2，22 -CH2CH2(4-苯甲酯基-1-哌嗪基)，23 -CH2CH2N(n-Bu)2，24 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2，25 -CH2CH2(1-哌嗪基 )，26 -CH2CH2(4-甲基-1-哌嗪基)，27 -CH2CH2(4-乙?；?1-哌嗪基)，28 -CH2CH2N(Ph)2，29 -CH2CH2N(CH2CH＝CH2)2，30 -CH2CH(Ph)N(CH3)2，或31 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph.
12.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中A是1 -CH2CH2N(CH3)2，2 -CH2CH2CH2N(CH3)2，3 -CH2CH2N(Et)2，4 -CH2CH2-(4-嗎啉基)，5 -CH(CH3)CH2N(CH3)2，6 -CH2-C(CH3)2N(CH3)2，7 -CH2CO2H，或8 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph.
13.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中A是1 -N(CH2CH2OH)2，2 4-甲基-1-哌嗪基，3 4-嗎啉基，4 -NHCH2CH2N(CH3)2，5 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，6 -NHCH2CH2CH2N(CH3)2，7 -NHCH2CH2-(4-吡啶基)，8 -NHCH2CO2H，9 -NHCH(CH3)CO2H，10 -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2，11 -N(CH3)CH2CO2H，12 -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2，13 -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2，14 -N(CH3)CH2CH2-(4-嗎啉基)，15 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2，16 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2，17 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2，18 -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2，19 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2，20 -N(n-Pr)2，21 -N(Et)2，22 3-氯苯胺基，23 3-甲氧基苯胺基，24 4-氟苯胺基，25 -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H，26 -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph，27 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph，28 -N(CH3)2，29 -N(CH3)CH2Ph，30 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，31 -NH-O-CH2Ph，32 -N(CH3)(4-羧基苯基)，或33 -N(CH3)(4-苯磺?；?氨基羰基苯基)，
14.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中A是1 -NHCH2CH2N(CH3)2，2 -NH-CH2CO2H，3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，4 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2，5 -NHCH2CH2N(Et)2，6 -NHCH2CH2-(4-嗎啉基)，7 -N(CH3)CH2CH2-(4-嗎啉基)，8 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2，9 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2，10 -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2，11 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2，12 -NHCH2CH2N(i-Pr)2，13 -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)2，14 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2，15 -NH-SO2CH2CH2-(4-嗎啉基)，16 -NH-SO2CH2CH2N(CH3)2，17 -NHCH2CH2-(4-咪唑基)，18 -NHCH2CH2-(1-哌啶基)，19 -N(CH3)CH2CH2-(1-哌啶基)，20 -N(CH3)CH2CH2NHCH3，21 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac，22 -NHCH2CH2-(1-吡咯烷基)，23 -N(CH3)CH2CH2-(1-吡咯烷基)，24 -NHCH2CH2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)，25 -NH-CH2CH2-(1-咪唑基)，26 -NH-CH2CH2-(3-氮雜雙環(huán)-[3.2.2-壬-3-基)，27 -NH-CH2CH2-(3-氮雜螺[5.5]-十一烷-3-基，28 -NH-CH2CH2-(2H-四唑-2-基)，29 -NH-CH2CH2-(1H-四唑-1-基)，30 -NHCH2C(O)-Pro-NHCH2Ph，31 -N(CH3)CH2CH2-(3-氮雜雙環(huán)-[3.2.2]壬-3-基)，32 -N(CH3)CH2CH2-(4-咪唑基)，33 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac，34 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3，35 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3，36 -N(CH3)CH2CH2(3-氮雜雙環(huán)-[3.2.2]-壬-3-基，37 -NHCH2CH2-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基)，38 4-二甲氨基芐氨基39 3-二甲氨基苯氨基40 -N(CH3)CH2CH2-(1，1-二氧-4-硫代-嗎啉基)，41 4-二甲氨基苯氨基，42 -NHCH2CH2-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)，43 -N(CH3)CH2CH2(2-吡啶基)，44 -N(CH3)(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基，45 -NHCH2CH2(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)，46 1，2-二乙基吡唑烷-4-基氨基，47 2-(1-S-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基48 -NHCH2CH2(4-羥基-1-哌啶基)，49 -NHCH2CH2(1-高哌啶基)，50 -N(CH3)CH2CH2(1-高哌啶基)，51 -NHCH2CH2(3-羥基-1-哌啶基)，52 -N(CH3)CH2CH2(3-羥基-1-哌啶基)，53 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，54 -N(CH3)CH2CH2(4-芐氧基-1-哌啶基)，55 -N(n-Pr)2，56 -N(Et)2，57 -N(CH3)CH2CH2(4-羥基-1-哌啶基)，58 -N(CH3)CH2CH2(4-氧-1-哌啶基)，59 -NHCH2CH2(3-羥基-1-吡咯烷基)，60 -N(Et)CH2CH2(1-哌啶基)，61 -N(CH2Ph)CH2CH2(1-哌啶基)，62 4-氟苯氨基-，63 3-氯苯氨基-，64 3-甲氧基苯氨基，65 -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2，66 -N(CH3)CH2CH2(3-羥基-1-吡咯烷基)，67 -N(3-皮考基)CH2CH2(1-哌啶基)，68 -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2，69 -NHCH2CH2(2-S-羥甲基-1-吡咯烷基70 -N(CH3)CH2CH2(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)，71 -N[CH2CH2N(CH3)2]2，72 -N[CH2CH2N(Et)2]2，73 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-皮考基)，74 3，5-二甲基-1-哌嗪基，75 -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)CH2Ph，76 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-皮考基)，77 2-S-(N-芐基-N-甲氨甲基)-1-吡咯烷基，78 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-皮考基)，79 -N(CH3)CH2CH2(1-哌嗪基)，80 1-高哌嗪基，81 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph，82 2-(1-R-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基，83 4-芐基-1-高哌嗪基，84 -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH，85 -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc，86 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-萘甲基)，87 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-萘甲基)，88 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph，89 -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2，90 1-乙基-3-哌啶基氨基，91 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-糠基)，92 -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H，93 -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph，94 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH＝CH2，95 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph，96 -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph，97 -N(CH3)CH2CH2OH，98 -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2，99 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu，100 -N(CH3)(1-乙基-3-哌啶基)，101 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(四氫-2H-吡喃-2-基-甲基)，102 2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基，103 -N(CH3)(4-羧基苯基)，104 -N(CH3)(4-苯磺酰氨基羰基-苯基，105 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-氰基芐基)，106 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲基芐基)，107 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-氰基芐基)，108 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-三氟甲基芐基，109 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-三氟甲基芐基benzyl)，110 -N(CH3)CH2CH2(CH3)(4-氟芐基)，111 -NHCH(CH3)PH(O)OH，112 L-賴氨酸(α-N)，113 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(環(huán)丙基甲基)，114 -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2，115 -N(CH3)2，116 -N(CH3)CH2Ph，117 -N(CH3)(1-芐基-3-哌啶基)，118 -NH-O-CH2Ph，119 -N(3-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2PH，120 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲氧芐基)，121 -N(4-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，122 -N(2-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，123 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2，4-二甲基芐基)，124 -N(CH3)CH2CH2(2，6-二甲基-4-嗎啉基)，125 -NH2，126 -NHCH3，127 4-嗎啉基，128 cis-2，6-二甲基-4-嗎啉基，129 -NH-CH2CH2CH2CH3，130 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(＝N-CN)NHPh，131 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-氟芐基)，132 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-氯芐基)，133 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-甲氧芐基)，134 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3，5-二甲氧芐基)，135 3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2-(1H)異喹啉基，136 -N(CH3)(1-芐基-4-哌啶基)，137 L-賴氨酸(ε-N)，138 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-金剛烷基)，139 -N(CH3)(4-哌啶基)，140 5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，141 -N(CH3)CH2CO2H，142 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3，143 -N(CH3)(1-甲基-4-哌啶基)，144 -N(CH3)(1-丙基-4-哌啶基)，145 -N(CH3)(1-乙基-4-哌啶基)，146 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph，147 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2，148 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(雙環(huán)[2.2.1]-庚-2-基)，149 -N(CH3)CH2CH2NH(2-金剛烷基)，150 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6，6-二甲基雙環(huán)-[3.1.1]庚-2-基，151 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(雙環(huán)[3.2.1]-辛-2-基)，152 -NH(t-Bu)，153 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-環(huán)己烯-1-基)，154 -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH＝CH2，155 2-S-甲酰氨基-1-吡咯烷基，156 2-羥甲基-1-哌啶基，157 3-二甲氨基-1-吡咯烷基，158 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(環(huán)己基甲基)，159 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH＝CH2)C(CH3)2CH＝CH2，160 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-乙基環(huán)己基)，161 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-乙基環(huán)己基)，162 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲基環(huán)己基)，163 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(環(huán)己基)，164 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2H-TFA，165 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2，166 3-二甲氨基-1-氮雜環(huán)丁烷基，167 1-二芐甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基，168 -N(CH)CH2CH2N(CH3)(環(huán)己基甲基)，或169 -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3.
15.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中R是1 -CH3，2 4-氟苯基，3 3-氯苯基，4 苯基，5 芐基，6 H，7 i-Pr，8 i-Bu，9 -CH2CO2Et，10 -CH2CO2H，11 Et，12 Pr，13 2-嘧啶基，14 -CH2CH2OC(O)NHCH3，15 環(huán)丙基，或16 -CH2CH2OH.
16.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中n和A是n A1 1 NH2,2 1 4-嗎啉基,3 1 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,4 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,5 0 -N(Et)2,6 0 -N(CH3)(n-Bu),7 0 4-甲基-1-哌嗪基,8 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,9 0 4-環(huán)丙基-1-哌嗪基,或10 0 1-哌嗪基,11 0 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基,或12 0 4-嗎啉基。
17.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中n，R2，和A是n R2A1 1 H 4-嗎啉基,2 1 H -N(Et)2,3 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,4 1 CH3NH2,5 1 CH3N(Et)2,6 1 CH3N(n-Pr)2,7 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,或8 0 Et -N(CH3)(n-Bu).
18.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中n，R3和A是n R3A1 1 H NH2,2 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,3 1 H -OCH3,4 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,5 0 H -OCH2CH2N(CH3)2,6 0 H -N(Et)2,或7 0 H 4-嗎啉基
19.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中n，R3，R4，和A是n R3R4A1 1 H CO2H 4-嗎啉基,2 1 H -CO2CH2CH2N(CH3)24-嗎啉基,3 1 H -CON(CH3)CH2CH2N(CH3)24-嗎啉基,4 1 H -OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,5 1 H OCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,6 0 H -CON(CH3)2-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,7 0 H -CO2H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,8 0 H -CH2OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,9 1 H OCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,10 0 H OCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,11 0 OCH3H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,12 1 -CH2OCON(Et)2CH34-嗎啉基,13 1 -CON(n-Pr)2CH3-N(Et)2,14 1 CON(n-Pr)2CH34-嗎啉基,15 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,16 0 H OEt -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,17 0 H 2-(4-嗎啉代羰基苯基) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,n R3R4A18 0 H OCH34-甲基-1-哌嗪基,19 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,20 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,21 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,22 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,或23 0 OCH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
20.根據(jù)權利要求1的下式化合物，
其中n，R2，R6，和A是No. R2R6A1 CH3CH3-OCH2CH2N(CH3)2,2 CH3CH3-OCH2CH2N(Et)2,3 CH3CH3-OCH2CH2N(i-Pr)2,4 CH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,5 CH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(Et)2,6 CH3CH3-N(Et)CH2CH2N(CH3)2,或7 H OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
21.根據(jù)權利要求1的化合物，此化合物選自(a)[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸叔丁氧羰基甲酯，(b)[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(雙(2-羥乙基)氨基)-2-氧代乙酯，(c)(2S-(1(S-(S＊)，2R＊，(R)))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-甲基-2-氧代-2-(苯基甲氧基)乙酯，(d)[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-羧乙酯，(e)[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二乙氨基)-1-甲基-2-氧代乙酯，(f)[S-(R＊，S＊)]-1-(((4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酰基)氧基)乙?；?-L-脯氨酸，(g)[S-(R＊，S＊)]1-(((4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲?；?氧基)乙?；?N-芐基-L-脯氨酰胺，(h)[S-(R＊，S＊)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯，(i)[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸1-二甲氨基-2-丙酯，(j)[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸3-二甲氨基-1-丙酯，(k)[S-(R＊，S＊)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧基)苯甲酸2-二乙氨基乙酯，(l)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(1-[4-嗎啉代]乙基)酯，(m)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸4-二甲氨基丁酯，(n)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-二甲氨基-2-甲基-1-丙酯，(o)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二異丙氨基)乙酯，(p)[S-(R＊，S＊)]-4-[2-[[4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲?；鵠氧基]乙基]-1-哌嗪甲酸芐酯，(q)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二丁氨基)乙酯，(r)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸6-(二甲氨基)己酯，(s)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酯，(t)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二苯氨基)乙酯，(u)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二-(2-丙烯基)氨基)乙酯，(v)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二甲氨基)-2-苯基乙酯，(w)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]苯甲酸2-[甲基(苯甲基)氨基]乙酯，(x)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯，(y)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯，(z)[S-(R＊，S＊)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-[雙(1-甲乙基)氨基]乙酯。
22.選自下列的化合物(a)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯氧基-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(b)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯氧基-3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基]丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(c)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[4-(甲基哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(d)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[4-(甲基哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基]丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(e)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[4-環(huán)丙基哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(f)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[4-環(huán)丙基哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基]丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(g)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(h)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[[哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(i)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[((二甲氨基)乙基)乙氨基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(j)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[((2-二乙氨基)乙基)乙氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(k)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-(2-羥乙基))哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(l)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-(2-羥乙基))哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(m)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-(乙氧羰甲基))哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺。
23.根據(jù)權利要求1的化合物，此化合物是(a)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[(4-嗎啉基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(b)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[(4-嗎啉基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺。
24.根據(jù)權利要求1的化合物，此化合物是(a)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[((2-二甲氨基)乙基)甲氨基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(b)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-甲基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(c)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-甲基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基]丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(d)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-環(huán)丙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(e)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[[(4-環(huán)丙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，(f)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[(哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺，或(g)[S-(R＊，S＊)]-2-[4-[(哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺。
25.一種抑制人白細胞彈性蛋白酶的藥物組合物，該組合物包括無毒的治療有效量的權利要求1化合物和藥學適用的載體。
26.一種抑制人白細胞彈性蛋白酶的治療方法，該方法包括給需要此抑制作用的受者施用無毒的治療有效量的權利要求1化合物。
27.權利要求1化合物的制備方法，該方法包括用具有下式結構的化合物
處理具有下式結構的化合物
其中R、R1、R2、R3、R7、R8、Ra、M、Q和Y如權利要求1定義。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的新的取代的氮雜環(huán)丁酮類。該化合物是有效的彈性蛋白酶抑制劑，因而是有用的抗炎劑和抗變性劑。其中R、R
文檔編號C07DGK1090272SQ93119648
公開日1994年8月3日 申請日期1993年10月26日 優(yōu)先權日1992年10月27日
發(fā)明者J·B·多赫蒂, C·P·多恩, P·L·杜雷特, P·E·芬克, M·麥克科斯, S·G·米爾斯, S·K·沙, S·P·沙胡, J·J·海爾, T·J·蘭扎, W·K·哈格曼 申請人:麥克公司