專利名稱：美拉德反應(yīng)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的美拉德(Maillard)反應(yīng)抑制劑。
背景技術(shù)：
美拉德反應(yīng)是發(fā)生在生物體內(nèi)的一種反應(yīng)，其化學(xué)反應(yīng)是在像葡萄糖這樣的還原糖的醛基上與蛋白質(zhì)中的游離氨基發(fā)生的親核反應(yīng)，生成席夫堿，也稱醛亞胺。然后醛亞胺發(fā)生連續(xù)的分子重排，形成更穩(wěn)定的Amadori化合物(非酶促糖化作用)。Amadori化合物與其它蛋白質(zhì)氨基進(jìn)而發(fā)生一系列的反應(yīng)，由此形成一種棕色熒光物質(zhì)，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)間的交聯(lián)。早在1912年，據(jù)Maillard報道，氨基酸和還原糖的混合溶液加熱時變?yōu)樽厣?L.C.Maillard，Compt.Rend.Soc.Biol.，72，599(1912))，從那時起這種反應(yīng)就稱為美拉德反應(yīng)。Maillard當(dāng)時就已經(jīng)提出這種反應(yīng)可以在生物體內(nèi)進(jìn)行。
1968年Rabber等人發(fā)現(xiàn)在糖尿病病人的血液中血紅蛋白的一種很小的組分-血紅蛋白A1C升高(S.Rabber et al，Clin.Chim.Acta.，22，296(1968))，進(jìn)而又發(fā)現(xiàn)血紅蛋白A1C是由葡萄糖和具有Amadori分子重排形式的血紅蛋白β鏈N末端的纈氨酸結(jié)合而形成的(V.J.Stevens，H.Vlassara，A.Abati and A.Cerami，J.Biol.Chem.，252，-2998(1977))，等等諸如此類的報道，生物體內(nèi)非酶促糖化作用的出現(xiàn)終于得到了證實。
最近已經(jīng)證實各種生物蛋白可能都要經(jīng)過美拉德反應(yīng)。例如，據(jù)報道經(jīng)糖化作用的血紅蛋白在糖尿病病人中要增高三倍(E.C.Abrahametal，J.Lab.Clin.Med.，102，187(1983))。
另有報道糖尿病病人血清白蛋白中糖化的含量增高(R.DolhoferandO.H.Wieland，Diabetes，29，417(1980))，也有報道糖尿病病人皮膚膠原的熒光強(qiáng)度增大(VincentM.Monnieretal，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，81，583(1984))。
非酶促糖化作用是在健康人體內(nèi)觀察到的一種現(xiàn)象，然而，棕色熒光物質(zhì)積累實質(zhì)上是一種代謝轉(zhuǎn)化率下降的蛋白質(zhì)，這種現(xiàn)象在衰老過程中和糖尿病血糖值升高狀態(tài)時表現(xiàn)得更為明顯。Patrick等人已報道了這種現(xiàn)象的機(jī)理，美拉德反應(yīng)產(chǎn)物積累的數(shù)量取決于血糖值及其靶蛋白的代謝轉(zhuǎn)化率等等(J.S.Patrick，S.R.ThorpeandJ.W.Baynes，JournalofGerontology，45，1，B18-23(1990))。
對于這種美拉德反應(yīng)產(chǎn)物與糖尿病和老年病各種病因之間的關(guān)系已有討論。例如，據(jù)報道經(jīng)糖化處理的血清蛋白給小白鼠靜脈注射12周可引起典型的糖尿病腎損害(B.A.McVerryetal，TheLancet，5，738(1980))。也有人認(rèn)為神經(jīng)髓磷質(zhì)蛋白的非酶促糖化作用是糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變的原因之一(V.M.Monnieretal，ClinEndocrinol.Metab.，11，431(1982))。
眼球晶狀體中的晶體蛋白是一種特殊蛋白，生物合成后不再發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化。Cerami等人發(fā)現(xiàn)晶體蛋白經(jīng)糖化處理時，形成一種具有二硫鍵的無色交聯(lián)化合物和一種可產(chǎn)生熒光的有色交聯(lián)化合物(V.M.MonnierandA.Cerami，Science，211，491(1981)和V.M.MonnierandA.Cerami，Biochim.Biophys.Acta.，760，97(1983))。當(dāng)晶體蛋白經(jīng)糖化處理時，出現(xiàn)的聚合現(xiàn)象、難溶現(xiàn)象、熒光強(qiáng)度增加和棕色變化與老年眼球晶狀體的變化十分相似(S.H.Chiouetal，J.Biol.Chem.，256，5176(1981))。
構(gòu)成結(jié)締組織的膠原和彈性蛋白是代謝轉(zhuǎn)化很低的蛋白，在腎小球基底膜、皮膚、肌腱等部位已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種蛋白與葡萄糖的結(jié)合產(chǎn)物(V.M.Monnieretal，“MaillardReactioninFood”，Prog.FoodNutr.Sci.，5，315，PergamonPress，London)。Brownlee等人提出糖尿病大鼠血管壁中膠原交聯(lián)增加，從而熒光物質(zhì)積累，同時還指出交聯(lián)的出現(xiàn)是基于非酶促機(jī)理(M.Brownleeetal，Science，232，1629(1989))，也有人認(rèn)為是與硬化的動脈管壁發(fā)生反應(yīng)(H.Rosenburnetal，Biochem.Biophys.，Res.Commun.，91，498(1979))。
綜上所述，目前認(rèn)為美拉德反應(yīng)在與糖尿病和衰老有關(guān)的各種疾病中均起作用。
基于這些觀點，在與糖尿病和衰老有關(guān)的疾病治療方面進(jìn)行了大量研究。例如，EP-A-0316852和EP-A-0222313公開了抑制靶蛋白進(jìn)一步糖苷化作用的合成物，JP-A-64-56614(“JP-A”這里系指“未經(jīng)審查而發(fā)表的日本專利申請”)和EP-A-0531812公開了美拉德反應(yīng)抑制劑。
另一方面含有噻唑烷基、噻唑啉基或噻唑基的各種化合物已有報道。例如，JP-B-30-3225(“JP-B”這里系指“經(jīng)審查的日本專利發(fā)表”)、JP-B-30-8940、JP-B-41-11255和JP-B-41-1256公布了作為抗菌劑的含有噻唑烷基、噻唑啉基或噻唑基的化合物;JP-B-46-15936公布了作為抗病毒劑的含有噻唑烷基的化合物;JP-A-4-66579和WO92/18501公布了作為具有低血脂活性和/或低血糖活性藥物的含噻唑烷基的化合物;EP-A-0476455公布作為用于測定諸如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸這種還原物質(zhì)試劑的含有噻唑基的化合物;Can.J.Chem.37，1597-1607(1978)，J.HeterocyclicChem.，15，401(1978)和Z.Chem.，8(9)，339-40報道了關(guān)于含有噻唑烷基、噻唑啉基和噻唑基化合物的合成方法。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供一種新的美拉德反應(yīng)抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，提供的美拉德反應(yīng)抑制劑作為一種活性成分至少含有一種選自由通式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽 其中R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基;苯環(huán)上可含有1-3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;或者代表可含有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基;
R2代表氨基;在苯環(huán)上可以含有一個取代基的苯磺酰氨基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基及低級烷酰氨基;或者代表-N＝R4(其中R4代表低級亞烷基、含有1或2個低級環(huán)烷基的低級亞烷基、低級環(huán)亞烷基、二苯基-低級亞烷基或者苯基-低級亞烷基);
R3代表氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，可以含有一個羥基的苯基，含有1或2個選自氮和硫雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有一個作為取代基的羥基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中任一個或兩者之上)，-W-(NH)b-CO-OR5(其中W代表低級亞烷基，R5代表氫原子、低級烷基或苯基-低級烷基，和b是0或1)，-Z-CO-Ra｛其中Z代表低級亞烷基，Ra代表-Tyr(ORa1)-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp(ORa2)-ORb4、-Ph-Gly-ORb5(其中Ra1和Ra2各自代表氫原子或苯甲基，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氫原子或低級烷基)、或者代表-N(R6)-R7(其中R6代表低級烷基;羧基-低級烷基;低級烷氧羰基-低級烷基;苯基-低級烷基;低級環(huán)烷基;可以含有1至3個取代基的苯基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、嗎啉代、低級鹵代烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基;R6還代表萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代或者含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基;R7代表氫原子或低級烷基)｝，或者下式的基團(tuán) ｛其中B代表低級亞烷基，R8代表羥基、硝基、氨基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、苯氧基、苯基-低級烷基、低級烷硫基、可以含有鹵素原子的苯硫基、苯基低級烷硫基、可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基、或-O-D-R9[其中D代表低級亞烷基;R9代表苯環(huán)上可以含有1至3個取代基的苯基(該苯基環(huán)可以與苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;代表含有選自氮、硫和氧雜原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有選自羥基和低級烷基的總數(shù)為1-5個的取代基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中的一個或兩個環(huán)上);低級環(huán)烷基或萘醌基]，n是1至3的整數(shù)｝;
X代表-S-或-N(R10)-(其中R10代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基);
代表一個單鍵或雙鍵;
當(dāng) 是一個單鍵時，A代表羰基;當(dāng) 是一個雙鍵時，A代表＝C(R11)-｛其中R11代表可以含有1至3個鹵原子的低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、羧基-低級烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯環(huán)上可以含有1或2個低級烷氧基的苯基氨甲?；?低級烷基、或者R11代表下式基團(tuán) (其中R12代表鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、苯硫基、或在苯環(huán)上可以含有1至3個鹵素原子的苯基-低級烷氧基，和m是1至3的整數(shù))｝;
和上述的R4和R10可以相互結(jié)合形成六元至八元環(huán)(這種情況下其條件是A代表羰基);R3和R11可以相互結(jié)合形成五元至八元環(huán)，其條件為當(dāng)R3代表氫原子和A代表羰基時，R1不代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基。
本發(fā)明化合物及其鹽通過抑制美拉德反應(yīng)，適用于治療和/或預(yù)防各種糖尿病并發(fā)癥，例如冠心病、末梢循環(huán)疾病、腦血管病、糖尿病神經(jīng)病變。腎病、動脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)硬化、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜炎、或者老年化引起的疾病動脈粥樣硬化、老年性白內(nèi)障等。此外，本發(fā)明化合物及其鹽具有降低血糖效應(yīng)，因此可用作抗糖尿病藥物來治療糖尿病。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物及其鹽作為化合物具有多種優(yōu)點，包括作用持久，良好的體內(nèi)吸收特性、低毒性、高安全性、高穩(wěn)定性而且制備方便。
本文所用的每個基團(tuán)詳述如下。
低級烷氧羰基-低級烷基的實例包括烷氧羰基烷基，其中烷氧基部分有1至6個碳原子，烷基部分也有1至6個碳原子，例如，甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、3-甲氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、6-丙氧羰基己基、5-異丙氧羰基戊基、1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙基、2-甲基-3-特下氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基、己氧羰基甲基，等等。
鹵素原子的實例不管是獨立存在還是存在于其它基團(tuán)中都包括氟、氯、溴和碘原子。
低級烷基的實例不管是單獨存在還是存在于其它基團(tuán)中都包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基、戊基、己基等。
低級烷氧基的實例不管是單獨存在還是存在于其它基團(tuán)中，都包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、特丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低級烷硫基包括烷基部分是1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丙硫基、特丁硫基、戊硫基、己硫基等。
苯環(huán)上可以有1至3個選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基取代基的苯基-低級烷基，其實例包括這樣的苯基-低級烷基即其中苯基可以有1至3個取代基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、有1至6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、有1至6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基和有1至6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷硫基;并且其中烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基。例如，苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-苯基丙基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-碘苯甲基、2-(2-氟苯基)乙基、3-(3-氯苯基)丙基、4-(溴苯基)丁基、5-(4-碘苯基)戊基、6-(3-氟苯基)己基、1，1-二甲基-2-(2-氯苯基)乙基、2-甲基-3-(4-氯苯基)丙基、2-(4-氟苯基)丙基、2，5-二氟苯甲基、2，3-二氯苯甲基、2-(2，4-二溴苯基)乙基、2-(2，6-二氟苯基)乙基、3-(3，4-二氯苯基)丙基、4-(3，5-二溴苯基)丁基、5-(3，4-二氟苯基)戊基、6-(3，5-二氯苯基)己基、2，4，5-三氟苯甲基、2-(2，4，6-三氯苯基)乙基、3-(3，4，5-三氟苯基)丙氧基、2-羥基苯甲基、3-羥基苯甲基、4-羥基苯甲基、2-(2-羥基苯基)乙基、3-(3-羥基苯基)丙基、4-(4-羥基苯基)丁基、5-(4-羥基苯基)戊基、6-(3-羥基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(2-羥基苯基)乙基、2-甲基-3-(4-羥基苯基)丙基、2-(4-羥基苯基)丙基、2，5-二羥基苯甲基、2，3-二羥基苯甲基、2-(2，4-二羥基苯基)乙基、2-(2，6-二羥基苯基)乙基、3-(3，4-二羥基苯基)丙基、4-(3，5-二羥基苯基)丁基、5-(3，4-二羥基苯基)戊基、6-(3，5-二羥基苯基)己基、2，4，5-三羥基苯甲基、2-(2，4，6-三羥基苯基)乙基、3-(3，4，5-三羥基苯基)丙氧基、2-硝基苯甲基、3-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、2-(2-硝基苯基)乙基、3-(3-硝基苯基)丙基、4-(4-硝基苯基)丁基、5-(4-硝基苯基)戊基、6-(3-硝基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(2-硝基苯基)乙基、2-甲基-3-(4-硝基苯基)丙基、2-(4-硝基苯基)丙基、2，5-二硝基苯甲基、2，3-二硝基苯甲基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-(2，6-二硝基苯基)乙基、3-(3，4-二硝基苯基)丙基、4-(3，5-二硝基苯基)丁基、5-(3，4-二硝基苯基)戊基、6-(3，5-二硝基苯基)己基、2，4，5-三硝基苯甲基、2-(2，4，6-三硝基苯基)乙基、3-(3，4，5-三硝基苯基)丙氧基、2-甲基苯甲基、3-乙基苯甲基、4-丙基苯甲基、4-丁氧基苯甲基、4-戊基苯甲基、4-己基苯甲基、4-異丙基苯甲基、4-特丁基苯甲基-2-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、3-(4-甲基苯基)丙基、4-(4-丙基苯基)丁基、5-(4-丁基苯基)戊基、6-(4-戊基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)丙基、2，3-二甲基苯甲基、2-(2，4-二甲基苯基)乙基、3-(2，5-二乙基苯基)丙基、4-(2，6-二乙基苯基)丁基、5-(3，4-二甲基苯基)戊基、6-(3，5-二乙基苯基)己基、3，4，5-三甲基苯甲基、2-(2，4，5-三甲基苯基)乙基、3-(2，4，6-三甲基苯基)丙基、2-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-乙氧基苯甲基、4-丙氧基苯甲基、4-異丙氧基苯甲基、4-丁氧基苯甲基、4-特丁氧基苯甲基、4-戊氧基苯甲基、4-己氧基苯甲基、2，3-二甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基、2，5-二乙氧基苯甲基、2，6-二乙氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、3，5-二乙氧基苯甲基、2，3，4-三甲氧基苯甲基、2，3，5-三甲氧基苯甲基、2，3，6-三乙氧基苯甲基、3，4，5-三乙氧基苯甲基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、1-(3-乙氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、3-(4-乙氧基苯基)丙基、3-(4-丙氧基苯基)乙基、4-(4-丁氧基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基、5-(4-戊氧基苯基)戊基、6-(4-己氧基苯基)己基、2-(4-甲氧基苯基)丙基、2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基、3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基、2-2，4，5-三甲氧基苯基)乙基、3-(3，4，5-三乙氧基苯基)丙基、2-甲硫基苯甲基、3-(2-乙硫基)苯甲基、4-(3-丙硫基)苯甲基、2-(2-甲硫基苯基)乙基、3-(3-甲硫基苯基)丙基、4-(4-甲硫基苯基)丁基、5-(4-甲硫基苯基)戊基、6-(3-甲硫基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(2-甲硫基苯基)乙基、2-甲基-3-(4-甲硫基苯基)丙基、2-(4-甲硫基苯基)丙基、2，5-二(4-丁硫基)苯甲基、2，3-二甲硫基苯甲基、2-(2，4-二甲硫基苯基)乙基、2-(2，6-二甲硫基苯基)乙基、4-(3，5-二甲硫基苯基)丁基、5-(3，4-二甲硫基苯基)戊基、6-(3，5-二甲硫基苯基)己基、2，4，5-三(6-己硫基)苯甲基、2-(2，4，6-三甲硫基苯基)乙基、3-(3，4，5-三甲硫基苯基)丙基等。
可以有1至3個選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基的取代基的苯基，其實例包括可以有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-磺苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-丁基苯基、4-異丙基苯基、4-特丁基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-特丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2，3-二甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基、3，4，5-三甲硫基苯基等。
低級烷酰氨基無論是單獨存在還是存在于其它基團(tuán)中，其實例都包括含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷?；陌被鶊F(tuán)，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、特丁基羰基氨基、己酰氨基等。
苯環(huán)上可以含有一個選自鹵素原子、羥基、氨基及低級烷酰氨基取代基的苯磺酰氨基的實例包括苯磺酰氨基、2-氟苯磺酰氨基、3-氟苯磺酰氨基、4-氟苯磺酰氨基、2-氯苯磺酰氨基、3-氯苯磺酰氨基、4-氯苯磺酰氨基、4-溴苯磺酰氨基、4-碘苯磺酰氨基、2-羥基苯磺酰氨基、3-羥基苯磺酰氨基、4-羥基苯磺酰氨基、2-氨基苯磺酰氨基、3-氨基苯磺酰氨基、4-氨基苯磺酰氨基、2-乙酰氨基苯磺酰氨基、3-乙酰氨基苯磺酰氨基、4-乙酰氨基苯磺酰氨基、2-丁酰氨基苯磺酰氨基、3-丁酰氨基苯磺酰氨基、4-丁酰氨基苯磺酰氨基等。
低級亞烷基的實例包括含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團(tuán)，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、特亞丁基、亞戊基、亞己基等。
含有1或2個低級環(huán)烷基的低級亞烷基的實例包括含有具有3至8個碳原子的1或2個環(huán)烷基和具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團(tuán)，例如，2-環(huán)丙基亞乙基、1-環(huán)丁基亞乙基、3-環(huán)戊基亞丙基、4-環(huán)己基亞丁基、1，1-二甲基-2-環(huán)戊基亞乙基、5-環(huán)辛基亞戊基、6-環(huán)己基亞己基、2-甲基-3-環(huán)己基亞丙基、二環(huán)丙基亞甲基、2-二環(huán)丙基亞乙基等。
低級亞環(huán)烷基的實例包括有3至8個碳原子的亞環(huán)烷基基團(tuán)，例如，亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞環(huán)辛基等。
二苯基-低級亞烷基的實例包括二苯基亞烷基基團(tuán)，其中亞烷基部分是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如，2，2-二苯基亞乙基、1，1-二苯基亞乙基、3，3-二苯基亞丙基、4，4-二苯基亞丁基、5，5-二苯基亞戊基、6，6-二苯基亞己基等。
苯基-低級亞烷基的實例包括苯基亞烷基基團(tuán)，其中亞烷基部分是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如苯基亞甲基、2-苯基亞乙基、1-苯基亞乙基、3-苯基亞丙基、4-苯基亞丁基、1，1-二甲基-2-苯基亞乙基、5-苯基亞戊基、6-苯基亞己基、2-甲基-3-苯基亞丙基、2-苯基亞丙基等。
低級鏈烯基的實例包括含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團(tuán)，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等。
苯基-低級烷氧基-低級烷基的實例包括苯基烷氧烷基基團(tuán)，其中烷氧基部分是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，且烷基部分也是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如芐氧基甲基、2-苯基乙氧基甲基、1-苯基乙氧基甲基、3-苯基丙氧基甲基、4-苯基丁氧基甲基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基甲基、5-苯基戊氧基甲基、6-苯基己氧基甲基、2-芐氧基乙基、3-芐氧基丙基、4-芐氧基丁基、1，1-二甲基-2-芐氧基乙基、5-芐氧基戊基、6-芐氧基己基、2-甲基-3-芐氧基丙基等。
可以含有羥基的苯基實例包括2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基等。
含有1或2個選自氮和硫雜原子的不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，且羥基作為取代基可以位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中一個或兩個環(huán)上)，其實例包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基連有不飽和的五元或六元雜環(huán)，雜環(huán)中的雜原子選自氮原子和硫原子，例如，2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、4-(3-吡啶基)丁基、5-(3-吡啶基)戊基、6-(3-哌啶基)己基、1-甲基-2-(3-吡啶基)丙基、2-羥基-3-吡啶基甲基、4-羥基-3-吡啶基甲基、6-羥基-3-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、3-(2-噻吩基)丙基、4-(2-噻吩基)丁基、5-(2-噻吩基)戊基、6-(2-噻吩基)己基、1-甲基-2-(2-噻吩基)丙基、3-羥基-2-噻吩基甲基、5-羥基-2-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-咪唑基甲基、2-(4-咪唑基)乙基、3-(4-咪唑基)丙基、4-(4-咪唑基)丁基、5-(4-咪唑基)戊基、6-(4-咪唑基)己基、1-甲基-2-(4-咪唑基)丙基、2-羥基-4-咪唑基甲基、1-吲哚基甲基、2-吲哚基甲基、2-(3-吲哚基)乙基、3-(3-吲哚基)丙基、4-(3-吲哚基)丁基、5-(3-吲哚基)戊基、6-(3-吲哚基)己基、4-羥基-3-吲哚基甲基、2-羥基-3-吲哚基甲基、6-羥基-3-吲哚基甲基、2-吡咯基甲基、5-吡唑基甲基、2-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻唑基甲基、2-喹啉基甲基、2-苯并咪唑基甲基、3-苯并噻吩基甲基等。
低級亞烷基的實例包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團(tuán)，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1-甲基亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。
苯基-低級烷基的實例包括其中烷基部分是有1-6個碳原子直鏈或支鏈的苯基烷基，例如，苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-苯基丙基等等。
羧基-低級烷基的實例包括其中烷基部分是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的羧基烷基，例如，羧基甲基、2-羧基甲基、1-羧基乙基、3-羥基丙基、4-羧基丁基、1，1-二甲基-2-羧基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基、2-甲基-3-羧基丙基等。
低級環(huán)烷基的實例包括含3至8個碳原子的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
低級烷氧羰基的實例包括，其中烷氧基部分是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、特丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
苯基-低級烷氧基的實例包括其中烷基部分是含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的苯基烷氧基，例如，芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、1-苯基異丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等。
鹵代低級烷基的實例包括含有1至3個鹵素原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，其中烷基部分是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如，氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、1-氯-2-氟乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-溴己基、3-氟-2-甲基丙基等。
低級亞烷基二氧基的實例包括有1至3個碳原子的亞烷基二氧基，例如，亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基等。
可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷二氧基、嗎啉代、鹵代低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基，其實例包括可以含有1至3個取代基的苯基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、羧基、烷氧基部分是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基、烷氧基部分是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的苯基烷氧基、亞烷基二氧基、嗎啉代、烷基部分是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)且含有1至3個鹵素原子的鹵代烷基，其中烷基部分是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的羧基烷基、其中烷氧基部分含有1-6個碳原子的且烷基部分含有1-6個碳原子的烷氧羰基烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和其中烷酰氧基部分含有1-6個碳原子的6-烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基。例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-(2-羥基)苯基、3-(3-羥基)苯基、4-(4-羥基)苯基、5-(4-羥基)苯基、6-(3-羥基)苯基、1，1-二甲基-2-(2-羥基)苯基、2-甲基-3-(4-羥基)苯基、2-(4-羥基)苯基、2，5-二羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2-(2，4-二羥基)苯基、2-(2，6-二羥基)苯基、3-(3，4-二羥基)苯基、4-(3，5-二羥基)苯基、5-(3，4-二羥基)苯基、6-(3，5-二羥基)苯基、2，4，5-二羥基苯基、2-(2，4，6-三羥基)苯基、3-(3，4，5-三羥基)苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-(2-硝基)苯基、3-(3-硝基)苯基、4-(4-硝基)苯基、5-(4-硝基)苯基、6-(3-硝基)苯基、1，1-二甲基-2-(2-硝基)苯基、2-甲基-3-(4-硝基)苯基、2-(4-硝基)苯基、2，5-二硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2-(2，4-二硝基)苯基、2-(2，6-二硝基)苯基、3-(3，4-二硝基)苯基、4-(3，5-二硝基)苯基、5-(3，4-二硝基)苯基、6-(3，5-二硝基)苯基、2，4，5-三硝基苯基、2-(2，4，6-三硝基)苯基、3-(3，4，5-三硝基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-丁基苯基、4-異丙基苯基、4-特丁基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，5-三甲基丙基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-特丁氧基苯基、、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲基氧苯基、3，5-乙氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2，3-二甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2，6-二甲硫基苯基、2，4，6-三甲硫基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2，3-二羧基苯基、3，4-二羧基苯基、2，4-二羧基苯基、2-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2-乙氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、4-異丙氧羰基苯基、4-戊氧羰基苯基、4-丙氧羰基苯基、4-特丁氧羰基苯基、4-己氧羰基苯基、3，4-二甲氧羰基苯基、2，4-二甲氧羰基苯基、2，3-二甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-4-乙氧羰基苯基、3，4-二乙氧羰基苯基、2，4-二乙氧羰基苯基、2，3-二乙氧羰基苯基、2-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、2，4-二芐基苯基、4，6-二芐基苯基、4-(2-苯乙氧基)苯基、4-(3-苯丙氧基)苯基、4-(4-苯丁氧基)苯基、4-(5-苯戊氧基)苯基、4-(6-苯己氧基)苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、2，3-亞丙二氧基苯基、3，4-亞丙二氧基苯基、2-嗎啉代苯基、3-嗎啉代苯基、4-嗎啉代苯基、2-氯甲基苯基、3-溴甲基苯基、4-碘甲基苯基、2-氟甲基苯基、2-二氯甲基苯基、4-二溴甲基苯基、3-二氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-(1，2-二氯乙基)苯基、2-(3-氟丙基)苯基、3-(4-氯丁基)苯基、4-(5-氯戊基)苯基、4-(6-溴己基)苯基、2-(2-氯乙基)-4-二溴甲基苯基、2，3，4-三(氯甲基)苯基、2-羧甲基苯基、3-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基、3，5-二(羧甲基)苯基、4-(2-羧乙基)苯基、3-(4-羧丁基)苯基、4-(6-羧己基)苯基、2-甲氧羰基甲基苯基、3-甲氧羰基甲基苯基、4-甲氧羰基甲基苯基、2，6-二(甲氧羰基甲基)苯基、4-乙氧羰基甲基苯基、3-丁氧羰基甲基苯基、4-(4-乙氧羰基丁基)苯基、3-(6-己氧羰基己基)苯基、3-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基苯基、4-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基苯基、3-(6-丙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基苯基、4-(6-己酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基苯基、4-(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基苯基、2-羧基-4-甲基苯基、3-羧基-6-甲基苯基、4-羧基-6-甲基苯基、2-羧基-4-乙基苯基、2-羧基-4-氯苯基、3-羧基-6-溴苯基、4-羧基-6-氯苯基、2-羧基-4-溴苯基、2-甲氧羰基-5-甲基苯基、3-甲氧羰基-6-甲基苯基、2-甲氧羰基-4-乙基苯基、4-乙氧羰基-6-甲基苯基、2-甲氧羰基-6-氯苯基、3-甲基-5-氟苯基、2-羧基-3-氟-4-甲基苯基、2-羧基-4-甲基-6-甲氧基苯基等。
含有1或2個選自氮、氧和硫雜原子的不飽和五元或六元雜環(huán)一低級烷基的實例包括烷基部分含有1-6個碳原子的不飽和雜環(huán)-低級烷基基團(tuán)，例如，2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、4-(3-吡啶基)丁基、5-(3-吡啶基)戊基、6-(3-吡啶基)己基、1-甲基-2-(3-吡啶基)丙基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、3-(2-噻吩基)丙基、4-(2-噻吩基)丁基、5-(2-噻吩基)戊基、6-(2-噻吩基)己基、1-甲基-2-(2-噻吩基)丙基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-咪唑基甲基、2-(1-咪唑基)乙基、3-(4-咪唑基)丙基、4-(4-咪唑基)丁基、5-(4-咪唑基)戊基、6-(4-咪唑基)己基、1-甲基-2-(1-咪唑基)丙基、2-吡咯基甲基、2-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻唑基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-(2-呋喃基)乙基、3-(3-呋喃基)丙基、4-(2-呋喃基)丁基、5-(3-呋喃基)戊基、6-(2-呋喃基)己基等。
可以含有鹵素原子的苯硫基的實例包括2-氯苯硫基、3-氯苯硫基、4-氯苯硫基、2-溴苯硫基、4-溴苯硫基、3-氟苯硫基、4-氟苯硫基、4-碘苯硫基等。
苯基-低級烷硫基的實例包括其中烷基部分是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的苯基烷硫基，例如，芐硫基、2-苯基乙硫基、1-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、1，1-二甲基-2-苯基乙硫基、5-苯基戊硫基、6-苯基己硫基、2-甲基-3-苯基丙硫基、2-苯基丙硫基等。
可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基的實例包括可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基，例如，苯甲酰氨基、2-氟苯甲酰氨基、3-氟苯甲酰氨基、4-氟苯甲酰氨基、2-氯苯甲酰氨基、3-氯苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、4-碘苯甲酰氨基、2，3-二氯苯甲酰氨基、3，4-二氯苯甲酰氨基、2，4-二氯苯甲酰氨基、3，4，5-三氯苯甲酰氨基等。
苯環(huán)上可以有1至3個選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基的低級烷硫基的取代基的苯基(該苯基環(huán)可以和苯環(huán)或環(huán)己烷稠合)，其實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-(2-羥基)苯基、3-(3-羥基)苯基、4-(4-羥基)苯基、5-(4-羥基)苯基、6-(3-羥基)苯基、1，1-二甲基-2-(2-羥基)苯基、2-甲基-3-(4-羥基)苯基、2-(4-羥基)苯基、2，5-二羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2-(2，4-二羥基)苯基、2-(2，6-二羥基)苯基、3-(3，4-二羥基)苯基、4-(3，5-二羥基)苯基、5-(3，4-二羥基)苯基、6-(3，5-二羥基)苯基、2，4，5-三羥基苯基、2-(2，4，6-三羥基)苯基、3-(3，4，5-三羥基)苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-(2-硝基)苯基、3-(3-硝基)苯基、4-(4-硝基)苯基、5-(4-硝基)苯基、6-(3-硝基)苯基、1，1-二甲基-2-(2-硝基)苯基、2-甲基-3-(4-硝基)苯基、2-(4-硝基)苯基、2，5-二硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2-(2，4-二硝基)苯基、2-(2，6-二硝基)苯基、3-(3，4-二硝基)苯基、4-(3，5-二硝基)苯基、5-(3，4-二硝基)苯基、6-(3，5-二硝基)苯基、2，4，5-三硝基苯基、2-(2，4，6-三硝基)苯基、3-(3，4，5-三硝基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-丁基苯基、4-異丙基苯基、4-特丁基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-特丁氧基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2，3-二甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2，6-二甲硫基苯基、2，4，6-三甲硫基苯基、1-萘基、2-萘基、5，6，7，8-四氫-1-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基等。
具有選自氮、硫和氧雜原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，且選自羥基和低級烷基的1至5個取代基可以位于該雜環(huán)或與該雜環(huán)稠合的苯環(huán)上)，其實例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氫噻吩基、2-四氫呋喃基、3-哌啶基、2-四氫噻喃基、2-四氫吡喃基、3-吲哚基、2-二氫苯并吡喃基、3-二氫苯并吡喃基、5-甲基-2-吡咯基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-吡啶基、3，5-二甲基-2-吡啶基、4，6-二羥基-2-吡啶基、6，8-二羥基-2-二氫苯并吡喃基、6-羥基-2，5，7-三甲基-2-二氫苯并吡喃基等。
在其苯環(huán)上可以有1或2個低級烷氧基的苯基氨甲?；?低級烷基的實例包括在其苯環(huán)上可以有1或2個烷氧基的苯基氨甲?；榛?，其中烷氧基部分有1至6個碳原子且烷基部分也有1至6個碳原子，例如，苯基氨甲?；谆?、苯基氨甲酰基乙基、苯基氨甲酰基丙基、苯基氨甲?；』?、苯基氨甲?；旎?、苯基氨甲?；夯?、2-甲氧基苯基氨甲?；谆?、3-甲氧基苯基氨甲酰基甲基、4-甲氧基苯基氨甲?；谆?、4-乙氧基苯基氨甲酰基甲基、4-丁氧基苯基氨甲?；谆?、4-丙氧基苯基氨甲酰基甲基、2-乙氧基-4-丁氧基苯基氨甲?；谆?、4-戊氧基苯基氨甲?；谆?、4-己氧基苯基氨甲酰基甲基、2，6-二甲氧基苯基氨甲?；谆?、2-(2，4-二甲氧基苯基氨甲?；?乙基等。
本文所用的氨基酸等的縮寫是按照IUPAC和IUB說明書，或者本領(lǐng)域常用的方法來表示，例如Tyr表示酪氨酸，Leu表示亮氨酸，Trp表示色氨酸，Asp表示天門冬氨酸，Ph-Gly表示苯基甘氨酸。
在通式(1)化合物中，當(dāng)R1是氫原子而且A是羰基時，該化合物可以有下列(1A)至(1E)的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)
通式(1)的化合物包括上述異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的所有異構(gòu)體形式。
由通式(1)所表示的化合物部分是已知的，但大多數(shù)是新的化合物。
通式(1)的化合物可用各種方法合成，例如，可用下述反應(yīng)步驟所示的方法來制備。
反應(yīng)步驟1
在上式中，R1、R2、R3和R10與上述的定義相同，R13代表常見的酯殘基。
由R13表示的酯殘基的實例包括1-6個碳原子的低級烷基和苯基-低級烷基。
由通式(2)表示的化合物或其酸加成鹽與通式(3)表示的化合物或其酸加成鹽之間的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，反應(yīng)有無脫氧劑存在均可，溫度在室溫至200℃，最好是60℃至100℃。酸加成鹽的實例包括鹽酸鹽和硫酸鹽，脫氧劑的實例包括醇的堿金屬鹽(如甲醇鈉和乙醇鈉)和堿性化合物(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶和醋酸鈉)。適用于上述反應(yīng)的溶劑有低級醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)，醚類(如二噁烷、四氫呋喃、乙烯乙二醇二甲醚、二乙醚等)，芳烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)，叔胺(如三乙胺、三丙胺等)和極性溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)等等。由通式(3)表示的化合物及其酸加成鹽的用量至少要與通式(2)表示的化合物及其酸加成鹽等摩爾較為適宜，按摩爾計最好是后者的1-3倍。上述反應(yīng)在15～200℃的溫度下可順利進(jìn)行，最好是60-100℃，一般可在1-24小時內(nèi)完成。
反應(yīng)步驟2 在上式中，R1、R2和R3與上述的定義相同，R14代表常用的酯殘基，Y代表鹵素原子或低級烷磺酰氧基。
R14代表的酯殘基實例包括有1-6個碳原子的低級烷基和苯基-低級烷基。
低級磺酰氧基的實例包括烷磺酰氧基類，如甲烷磺酰氧基和乙烷磺酰氧基。
通式(4)的化合物與通式(5)的化合物之間的反應(yīng)在脫氧劑存在下于常用的溶劑中進(jìn)行。至于脫氧劑，在上述反應(yīng)步驟1化合物(2)和化合物(3)的反應(yīng)中采用的脫氧劑均可使用。至于溶劑，常用的各種溶劑以及在上述反應(yīng)步驟1化合物(2)和化合物(3)的反應(yīng)中所用的溶劑均可使用。反應(yīng)溫度可在室溫至150℃左右，最好是50℃至100℃。通過(5)表示的化合物的用量至少要與通式(4)表示的化合物等摩爾較為適宜，按摩爾計最好是后者的1-3倍。脫氧劑的用量至少是通式(4)表示的化合物1-10倍摩爾較為適宜，最好是后者的約1-3倍摩爾。反應(yīng)時間通常在1-36小時左右的范圍內(nèi)。
反應(yīng)步驟3 在上式中，R1，R2和Ra與上述定義相同。R15代表-Z-COOH，R16代表-Z-CO-Ra，其中Z與上述定義相同。
按照反應(yīng)步驟3所示的反應(yīng)，由通式(6)表示的胺化合物通過常規(guī)的酰胺鍵形成反應(yīng)與由通式(Ic)表示的羧酸反應(yīng)。目前已知的酰胺鍵形成反應(yīng)條件可以很容易地用于這一酰胺鍵形成反應(yīng)。這些方法的實例包括(a)混合酸酐法此法包括將羧酸(Ic)與鹵代羧酸烷基酯反應(yīng)，由此生成混合酸酐，然后以此產(chǎn)物與胺(6)反應(yīng);
(b)活性酯法此法包括將羧酸(Ic)轉(zhuǎn)化成活性酯，例如對-硝基苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯成1-羥基苯并三唑酯，然后再與胺(6)反應(yīng);
(c)碳化二亞胺法此法包括在活化劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺、水溶的碳化二亞胺或羰基二咪唑等)存在下將羧酸(Ic)與胺(6)縮合;
(d)其它方法例如，用諸一種方法是用脫水劑(如醋酸酐)將羧酸(Ic)轉(zhuǎn)化成羧酸酐，然后再與胺(6)反應(yīng);另一種方法是酸(Ic)與低級醇或苯基低級醇形成的酯與胺(6)在高溫高壓條件下反應(yīng);或再一方法，它是將鹵化的羧酸(Ic)，即羧酰鹵，與胺(6)反應(yīng)。
在上述混合酸酐方法(a)中所用的混合酸酐可由通常的Schotton-Baumann反應(yīng)制得，它通常與胺(6)反應(yīng)不必分離，因此可以生成通式(Id)的化合物。Schotton-Baumann反應(yīng)需在堿性化合物存在下進(jìn)行。這里所用的堿性化合物的實例包括Schotton-Baumann反應(yīng)中采用的常規(guī)試劑，例如，有機(jī)堿[如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烯-5[DBN]、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)和1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)]和無機(jī)堿(如碳酸鉀、，碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)。這種反應(yīng)通常在-20℃至100℃左右的溫度下進(jìn)行，最好是0℃至50℃左右反應(yīng)時間為5分鐘至10小時，最好是5分鐘至2小時。用這種方法獲得的混合酸酐與胺(6)的反應(yīng)通常在-20℃至150℃左右的溫度下進(jìn)行，最好是10℃至50℃左右。反應(yīng)時間為5分鐘至10小時，最好是5分鐘至5小時?；旌纤狒ㄍǔＴ谌軇┲羞M(jìn)行。關(guān)于溶劑，在合成混合酸酐中使用的任何常規(guī)溶劑均可采用。溶劑的具體實例包括鹵代烴(如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷)芳烴(如苯、甲苯和二甲苯)醚類(如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二甲氧乙烷)、酯類(如醋酸甲酯和醋酸乙酯)疏質(zhì)子極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈和六甲基磷酰三胺)和上述溶劑的混合物。用于混合酸酐法的鹵代羧酸烷基酯的實例包括氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯和甲酸異丁酯。采用這種方法盡管鹵代羧酸烷基酯和羧酸(Ic)各自的用量可以是胺(6)的1至1.5倍摩爾，但是羧酸(Ic)的用量通常是與鹵代羧酸烷基酯和胺(6)等摩爾的。
在上述其它方法(d)中，酰鹵與胺(6)的反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏趬A性化合物存在下進(jìn)行。至于堿性化合物，公知的所有化合物均可應(yīng)用。堿性化合物的實例不僅包括氫氧化鈉、氫氧化鉀氫化鈉和氫化鉀，而且也包括上述Schotton-Baumann反應(yīng)中所用的堿性化合物。溶劑的實例不僅包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基乙二醇-乙醚和甲基乙二醇-乙醚等)、吡啶、丙酮和水，而且還包括上述混合酸酐法中所用的溶劑。胺(6)與酰鹵的比例并沒有嚴(yán)格的限制，其選擇范圍很大。通常是前一化合物的用量至少要與后-化合物等摩爾量，最好是后者的1至5倍摩爾量。這種反應(yīng)需在-20℃至180℃左右的溫度，下進(jìn)行，最好是0℃至150℃左右。一般在5分鐘至30小時即可完成。
此外，上述反應(yīng)步驟3所示的酰胺鍵形成反應(yīng)可通過羧酸(Ic)與胺(6)的反應(yīng)來進(jìn)行，此反應(yīng)需有磷化合物縮合劑存在，例如三苯膦、氯化二苯基氧膦、氯苯基-N-苯基磷酰胺、氯磷酸二乙酯、基氰基磷酸二乙酯、二苯基化磷酸疊氮化物和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
此反應(yīng)是在堿性化合物存在下于溶劑中進(jìn)行，堿性化合物和溶劑各自均與上述酰鹵和胺(6)的反應(yīng)中所用的相同，反應(yīng)溫度通常是-20℃至150℃左右，最好是0℃至100℃左右。此反應(yīng)通常在5分鐘至30小時內(nèi)完成。優(yōu)選的方案是縮合劑和羧酸(Ic)各自的用量至少要與胺(6)等摩爾最好是胺的1至2倍摩爾。最好是上述羧酸(Ic)和胺(6)中的羧基除了進(jìn)行反應(yīng)的之外，均應(yīng)加以保護(hù)。
反應(yīng)步驟4 在上式中，R2和R15與上述定義相同，R18代表低級烷氧羰基-低級烷基或其苯環(huán)上可以有1至3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基。
通式(Ie)表示的化合物和通式(7)表示的化合物之間的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏诿撗鮿┐嬖谙逻M(jìn)行的。至于脫氧劑，在上述反應(yīng)步驟1化合物(2)和化合物(3)的反應(yīng)中所用的任何脫氧劑均可使用。至于溶劑，常規(guī)溶劑均可應(yīng)用，例如，在上述反應(yīng)步驟1的化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)中所用的任何溶劑均可使用。對于通式(Ie)化合物與通式(7)化合物的比例并無特殊限制，可在很大的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。通常后-化合物的用量至少要與前者等摩爾，最好是前者的1至3倍摩爾量。此反應(yīng)可在15℃至200℃左右的溫度下順利進(jìn)行，最好是30℃至80℃左右。通常在1至24小時內(nèi)即可完成。
含有羰基的本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法水解其相應(yīng)的酯而制得。以實例的方式給出下列反應(yīng)。
反應(yīng)步驟5 在上式中，R1，R2和Z與上述定義相同，R19代表由Ra定義的基團(tuán)中具有酯殘基的基團(tuán)，R20代表由Ra定義的基團(tuán)中含有羧基殘基的基團(tuán)。
通式(Ih)的化合物是在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趶?qiáng)堿存在下水解通式(Ig)的化合物生成的。強(qiáng)堿的實例包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。至于溶劑，可廣范地使用常規(guī)溶劑，其實例包括甲醇、乙醇、二噁烷、四氫呋喃和水。強(qiáng)堿的適宜用量是通式(Ig)化合物的1至3倍摩爾。這種水解作用通常在15℃至200℃左右的溫度下可順利進(jìn)行，最好是30℃至60℃左右。一般在1至24小時內(nèi)即可完成。
反應(yīng)應(yīng)步驟6 在上式中，R2和R3與上述定義相同，R21代表低級烷氧羰基-低級烷基或其苯環(huán)上可以具有1至3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基。
通式(Ii)化合物與通式(8)化合物的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诿撗鮿┐嬖诘臈l件下進(jìn)行的。至于脫氧劑，在上述反應(yīng)步驟1的化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)中所用的任何脫氧劑均要使用溶劑可從多種常用溶劑中選擇，例如，在上述反應(yīng)步驟1的化合物(2)與化合物(3)之間的反應(yīng)中所用的任何溶劑均可使用。通式(Ii)化合物與通式(8)化合物的比例并無特殊限制，可在很大的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。后一化合物的適宜用量至少要與前一化合物等摩爾，最好是前者的1-3倍摩爾量。此反應(yīng)在15℃至200℃左右的溫度下可順利進(jìn)行，最好是60℃至100℃左右。一般在1至24小時內(nèi)即可完成。
反應(yīng)步驟7 在上式中，R2、R3、R11和Y與上述的定義相同，＝X′代表＝S或＝NH。
通式(9)化合物與通式(10)化合物之間的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诿撗鮿┐嬖诘臈l件下進(jìn)行的。至于脫氧劑，在上述反應(yīng)步驟1的化合物(2)與化合物(3)之間的反應(yīng)中所用的任何脫氧劑均可使用。溶劑可從多種常用溶劑中選擇。例如，在上述反應(yīng)步驟1的化合物(2)與化合物(3)之間的反應(yīng)中所用的任何溶劑均可使用。通式(9)化合物與通式(10)化合物的比例并無特殊限制，可在很大的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。后一化合物的適宜用量至少要與前一化合物等摩爾，最好是前一化合物的1-3倍摩爾。此反應(yīng)在15℃至200℃左右的溫度下可順利進(jìn)行，最好是60℃至100℃左右。一般在1至24小時左右即可完成。
反應(yīng)步驟8 在上式中，R1和Y與上述的定義相同，R3′除氫原子外與R3定義相同，R22代表低級烷氧羰基-低級烷基、其苯環(huán)上可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基-低級烷基或可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代的苯基，P是整數(shù)1至3。
通式(11)化合物與通式(12)化合物之間的反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中于強(qiáng)堿化合物存在的條件下進(jìn)行的，強(qiáng)堿化合物的實例包括烷基鋰化合物(如丁基鋰和特丁基鋰等。溶劑可從多種常規(guī)溶劑中選擇，其實例包括醚類(如四氫呋喃、二噁烷和二乙醚等)、烴類(如己烷)和六甲基磷酰三胺等。至于通式(11)化合物與通式(12)化合物的比例，后一化合物的適宜用量至少要與前一化合物等摩爾量，最好是前一化合物的1至3倍摩爾量。此反應(yīng)可在-70℃至15℃左右的溫度下順利進(jìn)行，最好是-70℃至-30℃左右。一般在1至24小時左右即可完成。
反應(yīng)步驟9 在上式中，R2、R13、R22、Y和P與上述的定義相同，R23代表低級烷氧羰基-低級烷基。
通式(13)化合物與通式(14)化合物之間的反應(yīng)在與上述反應(yīng)步驟1中的化合物(2)和化合物(3)之間的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。
通式(15)化合物與通式(16)化合物之間的反應(yīng)進(jìn)行的條件與上述反應(yīng)步驟6的化合物(Ii)與化合物(8)的反應(yīng)條件相同。
由通式(17)化合物制得通式(11)化合物的反應(yīng)是在有機(jī)或無機(jī)酸性化合物存在下進(jìn)行的。至于有機(jī)或無機(jī)酸性化合物，可采用鹽酸、硫酸、三氟醋酸、醋酸或甲酸。在這些化合物中，稀釋的強(qiáng)酸(如鹽酸和硫酸)是尤其優(yōu)選的。至于溶劑，在酸性溶液中穩(wěn)定的溶劑均可使用，其實例包括甲醇、乙醇、二噁烷、四氫呋喃和水。酸性化合物的用量一般是通式(17)化合物的1至20倍摩爾。此反應(yīng)通常在30℃至120℃左右的溫度下進(jìn)行5至6分鐘左右。
通式(5)的化合物，在上述反應(yīng)步驟2中用做起始物質(zhì)，其中R3是R6NHCOZ-，Y是烷磺酰氧基，該化合物可用諸如下列方法來制備反應(yīng)步驟10
在上式中，R6、R14和Z與上述的定義相同，R24代表低級烷基，X1代表鹵素原子。
通式(18)化合物與通式(6)化合物之間的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑纯蛇M(jìn)行，溶劑的實例包括水、醚類(如四氫呋喃和二噁烷等)、二甲基甲酰胺和所述溶劑的混合物。此反應(yīng)通常在-10℃至40℃左右的溫度下進(jìn)行，最好是在室溫下進(jìn)行。此反應(yīng)通常在大約5分鐘至1小時內(nèi)完成。
通式(19)化合物與通(20)化合物之間的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏诿撗鮿┐嬖诘臈l件下進(jìn)行，溶劑的實例包括鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等)、芳烴(如苯和甲苯等)、醚類(如二噁烷、四氫呋喃和二乙醚等)和這些溶劑和混合物。至于脫氧劑，在上述反應(yīng)步驟1的化合物(2)與化合物(3)之間的反應(yīng)中所用的任何脫氧劑均可使用。此反應(yīng)通常在-20℃至30℃左右的溫度下進(jìn)行，最好是-5℃至10℃。此反應(yīng)通常在大約10至30分鐘內(nèi)完成。當(dāng)此反應(yīng)中的起始物質(zhì)(18)是旋光活性化合物時，則獲得的相應(yīng)產(chǎn)物也是旋光活性化合物。
通式(1)的化合物包括其與酸或堿性化合物生成的可藥用的加成鹽。用酸或堿與本發(fā)明的化合物反應(yīng)很容易生成這些鹽。用于生成這種鹽的酸包括例如無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等)和有機(jī)酸(如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等)。此外，用于生成這些鹽的堿性化合物包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等。
當(dāng)R11是其苯環(huán)上可以有1或2個低級烷基的苯基氨甲?；?低級烷基時，將相應(yīng)的R11有羧基-低級烷基的化合物與在其苯環(huán)上可以有1或2個低級烷氧基的苯胺反應(yīng)即可獲得，其反應(yīng)方式與反應(yīng)步驟3中的酰胺鍵形成反應(yīng)相同。
用上述各種方法制備的通式(1)化合物及其鹽類可以很容易地從反應(yīng)系統(tǒng)中分離出來而且可用常規(guī)的分離方法來純化，例如，蒸餾法，重結(jié)晶法、柱色譜法、制備性薄層色譜法、溶劑萃取法等等。
本發(fā)明的美拉德反應(yīng)抑制劑通常以藥物制劑的形式來應(yīng)用。這種制劑是用本領(lǐng)域常用的稀釋劑或賦形劑來制備的、例如，填充劑、膨脹劑、粘合劑、濕化劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等。至于藥物制劑，可根據(jù)治療目的選擇不同的類型。典型的制劑實例是片劑、丸劑、粉劑、溶液、混懸液、乳劑、粒劑、膠囊、栓劑、注射液(溶液、混懸液等)、軟膏等。制備片劑時可用下列物質(zhì)作為載體，諸如乳溏、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸等賦形劑;諸如水、乙醇、丙醇、基本糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、片膠、甲基纖維素磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑;諸如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯十二烷基硫酸鈉、硬脂酸甘油-酸酯、淀粉-乳糖等崩解劑;諸如蔗糖、可可脂、氫化油等崩解抑制劑;諸如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等吸收加速劑;諸如甘油、淀粉等保濕劑;諸如淀粉、乳糖、陶土、皂土、膠體硅酸等吸收劑;諸如純凈滑石、硬脂酯鹽、硼酸粉、聚乙烯乙二醇等潤滑劑。此外，必要時，服用的片劑可用一般的方法來包衣制成例如糖衣片、膠衣、腸衣片、雙層包衣片和多層包衣片。制備丸劑時，可用下列物質(zhì)作為載體，諸如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、陶土、滑石等賦形劑;諸如阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠橡膠粉、明膠、乙醇等粘合劑;諸如昆布糖、瓊脂等崩解劑。制備栓劑時，聚乙烯乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠、半合成甘油酯等可用作載體。將本發(fā)明的化合物與上述各種載體混合并用常規(guī)的方法將混合物裝入硬明膠膠囊、硬膠囊等中即可制備膠囊劑。制備注射液時，液體、乳劑或混懸液需滅菌而且最好是與血液等滲。水、乳酸水溶液、乙醇、丙烯乙二醇、乙氧基異硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等可用作稀釋劑來制備注射液。在這種情況下，要制備等滲溶液可在藥物制劑中加入足量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，或者也可在制劑中助溶劑、緩沖劑、減痛劑等。此外，必要時可在藥物制劑中加入發(fā)色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑等和其它的藥物輔劑。在制備糊劑、膏劑和凝膠劑時，可用白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙烯甘油、硅酮、皂土等作為稀釋劑。
本發(fā)明的藥物制劑中本發(fā)明化合物的含量可在很大的范圍內(nèi)選擇，并無限制，但在藥物制劑中其含量以重量計通常為1%至70%。
盡管本發(fā)明藥用制劑的給藥方法并無特殊限制，而且根據(jù)病人的年齡、性別及其它狀況、病情和制劑和類型可選擇各種方法，但本發(fā)明制劑通常是以口服或非腸道方式全身或局部給藥。例如，本發(fā)明化合物可以片劑、丸劑、液體、混懸液、乳劑、粒劑或膠囊的形式口服給藥或注射給藥，或者與其它輔液混合后以混合液靜脈注射、肌肉注射、皮下注射或腹膜內(nèi)注射給藥。此外，本發(fā)明制劑還可以栓劑形式直腸給藥或者作為軟膏應(yīng)用。
本發(fā)明藥用制劑的劑量可根據(jù)病人的年齡、體重、病情、治療效果、給藥方法、治療時間等因素適當(dāng)確定，但給藥劑量通常在每日每公斤體重0.1至100毫克左右的范圍內(nèi)。每日可以給藥一次至數(shù)次。當(dāng)然，劑量大小需根據(jù)上述不同條件而定，因此根據(jù)情況劑量可以高于或低于上述范圍。
起始化合物的制備以下述的參考實施例來說明，用于本發(fā)明的化合物的制備如下述實施例所示，這些化合物的藥學(xué)實驗結(jié)果和制備實施例也介紹如下。
參考實施例12-苯亞甲基亞聯(lián)氨基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮的制備在150ml甲醇中溶解2.30g金屬鈉制成甲醇鈉的甲醇溶液，加入5.70g的苯亞甲基氨基胍，將混合液在室溫下攪拌1小時后向其中加入11.35g的亞氨二醋酸二乙酯，然后加熱回流17小時。反應(yīng)混合液冷卻后加入水和氯仿使混合液分配在水層和有機(jī)溶液層，然后用氯仿萃取水層三次，有機(jī)溶液便含有萃取物。用無水硫酸鎂干燥后，將混合物減壓濃縮，將剩余部分裝入硅膠色譜柱用氯仿和甲醇混合溶劑(100∶1(v/v))進(jìn)行洗脫，這樣即可得到2.61g的2-苯亞甲基亞聯(lián)氨基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。
m.p.149-153℃.
NMR(CDCl3)δ ppm3.77(s，3H)，4.01(s，2H)，4.23(s，2H)，7.32-7.68(m，5H)，8.26(s，1H).
參考實施例22-苯亞甲基亞聯(lián)氨基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮的制備將96毫克的氫化鈉懸于20毫升用冰冷存的二甲基甲酰胺中，向其中緩慢滴入上述參考實施例1中獲得的2-苯亞甲基亞聯(lián)氨基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮，80℃攪拌1小時，將反應(yīng)混合液冷卻、加入水和氯仿使混合物分配在水層和有機(jī)層，然后用氯仿萃取水層三次，有機(jī)層中含有萃取物。用無水硫酸鎂干燥后將混合物減壓濃縮，將剩余部分從氯仿/正己烷中至結(jié)晶，這樣便獲得320毫克2-苯亞甲基亞聯(lián)氨基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。
NMR(CDCl3)δ ppm1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，3.71(s，3H)，4.17(q，J＝5.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，4.41(s，2H)，4.71(s，2H)，7.25-7.60(m，5H)，8.13(s，1H).
參考實施例37-乙氧羰基甲基-1，4，5，7-四氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-5-烯-3，8-二酮的制備
取230毫克在上述參考實施例2中獲得的2-苯亞甲基亞聯(lián)氨基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮，加入10毫升0.5當(dāng)量鹽酸，將混合液汽餾40分鐘，冷卻后將反應(yīng)混合液減壓濃縮，將剩余物裝入硅膠色譜柱，然后用氯仿和乙基醋酸的混合溶劑(1∶2(v/v))洗脫，這樣便獲得60毫克的7-乙氧羰基甲基-1，4，5，7-四氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-5-烯-3，8-二酮。
m.p.188-193℃.
NMR(DMSO-d6)δ ppm1.20(t，J＝6.81Hz，3H)，3.98(s，2H)，4.04(q，J＝6.91Hz，2H)，4.20(s，2H)，10.24(s，1H).
實施例15-(4-芐氧芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備將1.69克金屬鈉溶于60毫升甲醇中制備成甲醇鈉甲醇溶液，向其中加入3.00克硫酸異亞丙基氨基胍，將混合液室溫下攪拌1小時后，向其中加入11.83克O-芐-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽，加熱回流6小時，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫后濾去不溶物，將濾過液減壓濃縮，將剩余部分用硅膠色譜純化(洗脫劑氯肪)，再從乙醇中重結(jié)晶，這樣便獲得2.15克上述目標(biāo)化合物，白色結(jié)晶。
m.p.172-173℃
m.p.172-173℃.
NMR(DMSO-d6)δ ppm1.82，1.92(s，s，6H)，2.8-3.0(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，5.04(s，2H)，6.90(d，2H)，7.10(d，2H)，7.25-7.50(m，5H).
實施例22-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-甲基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法便可獲得上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
m.p.126-128℃.
NMR(DMSO-d6)δ ppm1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，1.891.94(s，s，6H)，3.96(q，1H，J＝6.8Hz)，7.51(s，1H)，10.42(brs，1H).
實施例35-芐基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
m.p.148-149℃NMR(DMSO-d6)δ ppm1.84，1.93(s，s，6H)，2.8-3.1(m，2H)，4.13-4.38(m，1H)，7.26(s，5H).
實施例45-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
m.p.218-219℃NMR(DMSO-d6)δ ppm1.85，1.93(s，s，6H)，2.7-3.0(m，2H)，
4.08-4.38(m，1H)，6.68(d，2H)，7.01(d，2H)，7.31(s，1H)，9.38(brs，1H).
實施例55-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用O-2，6-二氯芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(CDCl3)δppm1.99(s，3H)，2.05(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝9.57，14.19Hz)，3.27(dd，1H，J＝3.30，13.85Hz)，4.17(dd，1H，J＝3.63，9.56Hz)，5.26(d，2H)，6.98-7.38(m，7H).
實施例65-[4-(4-氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用O-4-氯芐基-L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.82，1.92(2s，6H)，2.85(dd，1H，Jgem＝13.86Hz，J＝4.62Hz)，2.95(dd，1H，J＝4.95Hz)，4.20(dd，1H)，5.04(s，2H)，6.86-7.13(m，4H)，7.39-7.49(m，5H)，10.50(brs，1H).
實施例75-(4-羥基苯基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用D-苯甘氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.92，1.94(2s，6H)，4.85(s，1H)，
6.69-7.17(m，4H)，7.98(s，1H)，9.57(bs，1H).
實施例82-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-苯硫基芐基)咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-苯硫基苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.99，2.12(2s，6H)，3.09(m，2H)，4.66(m，1H)，7.20-7.37(m，9H).
實施例95-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備將0.37克按照J(rèn)P-B-46-15936所述方法合成的5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷基-4-酮和0.26克4-氨基苯甲酸乙酯溶于10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向此溶液中加入0.27克鹽酸1-羥基苯并三唑，再加入0.34克鹽酸1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亞胺，將混合液室溫下攪拌16小時，然后將反應(yīng)混合液傾入100毫升2當(dāng)量鹽酸和100毫升醋酸乙酯的混合液中，收集分層的有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)后，剩余部分用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。獲得0.37克上述目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.31(t，3H，J＝7.26Hz)，1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，2.93(dd，1H，J＝9.23，16.82Hz)，3.20(dd，1H，J＝3.96，16.5Hz)，4.24-4.36(m，3H)，7.69(d，2H，J＝8.90Hz)，7.92(d，2H，J＝8.91Hz)，10.46(s，1H)，11.71(brs，1H).
實施例102-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-丙基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用丙胺代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm0.83(t，3H，J＝7.26Hz)，1.36-1.44(m，2H)，1.94(brs，6H)，2.56(dd，1H，J＝10.23，16.17Hz)，2.86-3.05(m，3H)，4.21(dd，1H，J＝3.63，9.9Hz)，7.99(t，1H，J＝5.61Hz)，11.59(brs，1H).
實施例112-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基-2，3-二氫喹啉-2(1H)-酮來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.95(s，3H)，1.94(s，3H)，2.51-3.32(m，4H)，4.23-4.27(m，1H)，4.41-4.51(m，1H)，6.86-7.22(m，4H)，8.43(m，1H)，
10.34(d，1H，J＝2.31Hz)，11.66(brs，1H).
實施例125-(N-環(huán)己基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用環(huán)己胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.10-1.74(m，10H)，1.94(s，6H)，2.53(dd，1H)，2.87(dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝3.96Hz)，3.49(m，1H)，4.20(dd，1H，J＝10.06Hz)，7.90(d，1H，J＝7.92Hz)，11.62(brs，1H).
實施例135-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用甘氨酸乙酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.20(t，3H)，
1.94(s，6H)，2.68(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝6.26Hz)，2.97(dd，1H，J＝3.63Hz)，3.83(dd，2H)，4.09(q，2H)，4.21(dd，1H)，8.50(t，1H，J＝5.94Hz)，11.66(s，1H).
實施例145-[N-(4-羧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備將2.73克上述實施例9中生成的5-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮溶于30毫升的二噁烷中，加入6.46毫升2當(dāng)量的氫氧化鈉，將混合液加熱至50℃。1小時后將溶劑蒸發(fā)，將剩余部分溶解于100毫升水中并用2當(dāng)量鹽酸將其pH調(diào)至2，過濾回收由此形成的結(jié)晶，獲得2.02克上述目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.92(dd，1H，J＝9.23，16.82Hz)，3.19(dd，1H，J＝3.96，16.83Hz)，4.34(dd，1H，J＝4.04，9.23Hz)，
7.67(d，2H，J＝8.90Hz)，7.89(d，2H，J＝8.58Hz)，10.43(s，1H).
實施例155-羧甲基-3-乙氧羰基甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備將1.15克5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-噻唑烷-4-酮溶解于30毫升二甲基甲酰胺，在用冰冷存條件下按份數(shù)加入0.24克60%的氫化鈉，30分鐘后加入0.74克氯代醋酸乙酯，將混合液室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)混合物傾入200毫升冰水中并用200毫升醋酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。剩余用硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)。獲得0.36克上述目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)δppm1.29(t，3H，J＝6.92Hz)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.97(dd，1H，J＝9.9，17.48Hz)，3.35(dd，1H，J＝3.63，17.82Hz)，4.23(q，2H，J＝7.26Hz)，4.31(dd，1H，J＝3.63，9.9Hz)，4.66(s，2H).
實施例162-異亞丙基亞聯(lián)氨基-3-苯基噻唑烷-4-酮的制備將0.19克丙酮4-苯基-3-硫代半卡巴腙溶于7毫升乙醇中，再加入0.13克氯代醋酸乙酯和0.09克醋酸鈉。加熱回流15小時后將混合液冷卻，由此沉淀的結(jié)晶經(jīng)過濾回收。獲得0.13克上述目標(biāo)化合物，白色產(chǎn)物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.74(s，3H)，1.93(s，3H)，4.03(s，2H)，7.32-7.53(m，5H).
實施例172-異亞丙基亞聯(lián)氨基-4-甲基噻唑的制備0.79克丙酮硫代半卡巴腙溶于20毫升乙醇中，向其中順序加入0.69克氯代丙酮和0.59克醋酸鈉。加熱回流3小時后混合液可以冷卻，然后濾去不溶物，濾液減壓濃縮，其剩余部分用硅膠色譜純化(洗脫劑∶二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，獲得0.18克上述目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)δppm1.91(s，3H)，2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，6.13(s，1H).
實施例182-異亞丙基亞聯(lián)氨基-4-苯基噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-溴乙酰苯來代替氯代丙酮。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，7.21(s，1H)，7.25-7.42(m，3H)，7.84-7.87(m，2H)，10.95(brs，1H).
實施例194-(4-氯苯基)-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-溴-4′-氯代乙酰苯來代替氯代丙酮。
NMR(CDCl3)δppm1.76(s，3H)，2.01(s，3H)，6.81(s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.66-7.73(m，2H)，8.99(brs，1H).
實施例202-異亞丙基亞聯(lián)氨基-4-(4-苯硫基苯基)噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-溴-4′-苯硫基乙酰苯來代替氯代丙酮。
NMR(CDCl3)δppm1.83(s，3H)，2.03(s，3H)，6.83(s，1H)，7.22-7.36(m，7H)，7.68-7.72(m，2H)，8.67(brs，1H).
實施例214-(3，4-二羥基苯基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氯-3′，4′-二羥基乙酰苯來代替氯代丙酮。
NMR(DMSO-d6)δppm1.92(s，3H)，1.94(s，3H)，6.73(d，1H，J＝8.25Hz)，6.85(s，1H)，7.12(d，1H，J＝7.82Hz)，7.23(s，1H)，10.52(brs，1H).
實施例224-[4-(4-氯芐氧基)苯基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-(4-氯芐氧基)苯酰甲基溴來代替氯代丙酮。
NMR(DMSO-d6)δppm1.89(s，3H)，1.93(s，3H)，5.12(s，2H)，6.99-7.05(m，3H)，7.43-7.58(m，4H)，7.75-7.89(m，2H)，10.58(s，1H).
實施例232-異亞丙基亞聯(lián)氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氯代環(huán)己酮來代替氯代丙酮。
NMR(CDCl3)δppm1.73-1.84(m，4H)，1.87(s，3H)，2.02(s，3H)，2.53-2.61(m，4H).
實施例243-芐基-5-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備將0.26克上述實施例4制備的5-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮溶解于5毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.18克芐基溴和0.07克碳酸鉀，將混合液置80℃油浴中加熱8小時，將反應(yīng)混合液傾入50毫升冰水中，用100毫升醋酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并將溶劑減壓蒸發(fā)，剩余部分用硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，這樣便獲得了0.11克上述目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)δppm1.95(s，3H)，1.96(s，3H)，2.77(dd，1H，J＝7.92Hz，13.86Hz)，3.12(dd，1H，J＝3.96Hz，14.18Hz)，4.23(dd，1H，J＝3.63Hz，7.92Hz)，4.70(d，2H，J＝2.64Hz)，6.61-6.64(m，2H)，6.96-6.99(m，2H)，7.22-7.28(m，5H).
實施例255-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基次聯(lián)氨基-3-(4-甲氧芐基)咪唑烷-4-酮的制備
按照與上述實施例24相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用對-甲氧基芐基氯代代替芐溴。
NMR(CDCl3)δppm1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝7.92Hz，13.86Hz)，3.09(dd，1H，J＝3.95Hz，14.18Hz)，4.21(dd，1H，J＝3.63Hz，7.92Hz)，4.61(d，2H，J＝2.97Hz)，6.59(d，2H，J＝8.58Hz)，6.79(d，2H，J＝8.57Hz)，6.95(d，2H，J＝8.25Hz)，7.23(d，2H，J＝8.57Hz).
實施例265-(4-芐氧基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備將1.28克3-(4-芐氧基苯基)-2-氯丙酸乙酯溶解于20毫升乙醇中，加入0.63克丙酮硫代半卡巴腙和0.40克醋酸鈉后將混合液加熱回流20小時，然后將反應(yīng)混合液減壓濃縮，加入50毫升水后用100毫升醋酸乙酯萃取混合液，用無水硫酸鈉干燥萃取液并將溶劑減壓蒸發(fā)，剩余部分再用硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)。這樣便可獲得0.4克上述目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)δppm1.99(s，3H)，2.02(s，3H)，2.94(dd，1H，J＝10.23，14.19Hz)，3.48(dd，1H，J＝3.63，14.19Hz)，4.21(dd，1H，J＝3.63，10.23Hz)，5.04(s，2H)，6.90-7.41(m，9H).
實施例272-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-甲硫基芐基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例26相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氯-3-(4-甲硫基苯基)丙酸乙酯來代替3-(4-芐氧基苯基)-2-氯丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δppm1.99(s，3H)，2.02(s，3H)，2.47(s，3H)，2.95(dd，1H，J＝10.23，14.19Hz)，3.49(dd，1H，J＝3.96，14.19Hz)，4.22(dd，1H，J＝3.63，10.23Hz)，10.04(brs，1H)，7.15-7.21(m，4H).
實施例289-芐氧甲基-1，4，5，7-四氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烷-5-烯-3，8-二酮的制備1，4，5，7-四氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烷-5-烯-3，8-二酮是用與參考實施例3所述的相同方法制得的，取其0.21克懸浮于4毫升四氫呋喃與1毫升六甲基磷酰三胺的混合液中，然后在干冰/丙酮浴冷卻條件下逐滴加入2.86毫升1.6摩爾的丁基鋰己烷溶液并在同樣溫度下攪拌2小時。向此反應(yīng)混合液中滴入由0.28毫升芐基氯甲基醚和1ml六甲基磷酰三胺組成的溶液。然后將此反應(yīng)混合液置-30℃至-40℃冷卻1小時，進(jìn)而用冰冷卻90分鐘，同時攪拌。向反應(yīng)混合液中加入20毫升1當(dāng)量鹽酸，用80毫升醋酸乙酯萃取，萃取物用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，剩余部分用制備性硅膠薄層層析來純化(展開劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)。這樣獲得了0.05克上述目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm3.65-3.80(m，4H)，4.07-4.08(m，1H)，4.52(s，2H)，7.23-7.39(m，5H)，10.15(d，1H)，11.13(brs.，1H).
實施例292-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-硝基芐基)-咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-硝基苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.82，1.92(s，s，6H)，3.06(dd，1H，Jgem＝13.70，J＝4.83Hz)，3.154(dd，1H)，4.32(t，1H)，7.48(d，2H)，8.14(d，2H)，7.63(brs，1H)，10.62(brs，1H).
實施例305-[4-(環(huán)己基甲氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑啉-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用O-環(huán)己基甲基-L-酪氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm2.83(dd，1H，Jgem＝14.02Hz，J＝4.78Hz)，2.93(dd，1H)，
3.71(d，2H，J＝5.94Hz)，4.18(t，1H)，6.78(d，2H)，7.08(d，2H)，7.39(brs，1H)，10.50(brs，1H).
實施例315-(4-芐基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑啉-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-芐基苯基丙氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.99，2.13(2s，6H)，3.03(m，2H)，3.83(dd，2H)，4.65(t，1H)，6.99-7.30(m，10H)，12.15(brs，1H).
實施例325-[4-(4-氯芐酰氨基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備在40毫升乙醇中和在20毫克10%碳化鈀存在的條件下，用Pearl裝置將200毫克上述實施例29中生成的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-硝基芐基)咪唑烷-4-酮在室溫和3kg/cm2壓力下催化還原。3小時后濾去催化劑并將溶劑減壓蒸發(fā)，然后將剩余部分溶解于10毫升氯仿中，再加入0.1毫升三甲胺，將得到的混合液用冰冷卻并滴入0.1毫升4-氯芐?；?，室溫下攪拌2小時后，將混合液按順序用1%鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂將其干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，剩余部分用制備薄層層析來純化(展開劑∶氯仿∶甲醇＝8∶2)。這樣便獲得了50毫克上述目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.82，1.92(s，s，6H)，2.93，2.98(dd，dd，2H)，4.23(m，1H)，7.15-7.98(m，4H)，7.53-7.64(m，4H)，10.24(brs，1H).
實施例332-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.95(2s，6H)，2.87(dd，1H，Jgem＝16.5Hz，J＝9.57Hz)，3.16(dd，1H，J＝3.95Hz)，4.33(dd，1H)，7.0-7.6(m，5H)，10.11(brs，1H)，11.70(brs，1H).
實施例345-(N-異丙基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用異丙胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.03，1.05(2s，6H)，1.94(s，6H)，2.86(dd，1H，Jgem＝16.2Hz，J＝3.63Hz)，3.15(dd，1H)，3.81(m，1H)，
4.20(dd，1H，J＝9.9Hz)，7.90(d，1H)，11.64(s，1H).
實施例355-(N-芐基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用芐胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.941.95(2s，6H)，2.67(dd，1H，Jgem＝16.2Hz，J＝9.6Hz)，2.97(dd，1H，J＝4.0Hz)，4.25(m，3H)，7.27(m，5H)，8.54(t，1H，J＝5.9Hz)，11.65(brs，1H).
實施例365-[4-(4-氯苯硫基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備將含有0.68克2-氯-3-[4-(4-氯苯硫基)苯基]丙酸甲酯、0.32克丙酮硫代半卡巴腙、0.20克醋酸鈉和20毫升乙醇的混合物加熱回流24小時。使其冷卻后濾去不溶物，將溶液減壓蒸發(fā)，其剩余部分用硅膠色譜純化(洗脫劑∶己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)。這樣便獲得了0.25克上述目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)δppm1.99(s，3H)，2.07(s，3H)，3.00(dd，1H，J＝10.23，14.19Hz)，3.52(dd，1H，J＝3.63，14.19Hz)，4.22(dd，1H，J＝3.63，10.23Hz)，7.18-7.35(m，4H).
實施例372-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-5-甲基甲苯酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.94(2s，6H)，2.31(s，3H)，2.96(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz)，3.18(dd，1H，J＝3.63Hz)，3.83(s，3H)，
4.31(dd，1H)，7.39-7.96(m，3H，ph-)，10.44(brs，1H)，11.70(brs，1H).
實施例385-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.95(2s，6H)，2.30(s，3H)，3.00(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝8.91Hz)，3.19(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.32(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.78(d，1H)，8.25(s，1H)，11.07(brs，1H).
實施例395-(N-羧甲基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用實施例13中獲得的5-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，6H)，2.61(dd，2H，Jgem＝9.90Hz，J＝3.30Hz)，4.07(dd，1H)，4.20，4.25(2dd，2H)，8.24(t，1H).
實施例402-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用對-甲苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.94(2s，6H)，2.24(s，3H)，
2.83(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.57Hz)，3.13(dd，1H，J＝3.63Hz)，4.32(dd，1H)，7.09，7.44(2d，4H)，10.00(brs，1H)，11.67(brs，1H).
實施例412-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例26相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氯-3-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸甲酯來代替3-(4-芐氧基苯基)-2-氯丙酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.91(s，6H)，2.91(dd，1H，J＝14.19Hz，J＝9.57Hz)，4.46(dd，1H，J＝4.29Hz，J＝9.24Hz)，5.12(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.58Hz)，7.18(d，2H，J＝8.58Hz)，7.40-7.45(m，1H)，7.84-7.89(m，1H)，8.53-8.56(m，1H)，
8.66(d，1H，J＝1.65Hz)，11.68(s，1H).
實施例422-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(2-苯基乙氧基)芐基]咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用O-2-苯乙基酪氨酸甲酯來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(CDCl3)δppm1.93(s，3H)，2.01(s，3H)，2.72(dd，1H，J＝8.91Hz，J＝14.19Hz)，3.05(t，2H，J＝6.93Hz)，3.16(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝14.19Hz)，4.10(dd，1H，J＝7.26Hz，J＝11.22Hz)，4.11(t，2H，J＝6.93Hz)，6.81(d，2H，J＝8.58Hz)，7.10(d，2H，J＝8.58Hz)，7.18-7.32(m，5H).
實施例435-(3-吲哚甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-色氨酸甲酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.80(s，3H)，1.90(s，3H)，3.00-3.16(m，2H)，4.23(t，1H，J＝4.29Hz)，6.91-7.06(m，2H)，7.11(s，1H)，7.31(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.01Hz)，7.56(d，1H，J＝7.92Hz)，10.48(brs，1H)，10.82(brs，1H).
實施例442-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(2-噻吩甲氧基)芐基]咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用O-2-噻吩甲基-L-酪氨酸乙酯來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.82，1.92(2s，6H)，
2.85(dd，1H，Jgem＝13.86Hz，J＝4.62Hz)，2.95(dd，1H，J＝4.95Hz)，4.19(t，1H)，5.22(s，2H)，6.87-7.55(m，7H)，7.54(d，1H)，10.52(brs，1H).
實施例455-(5-羥基-3-吲哚甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法，獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用DL-5-羥基色氨酸甲酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.82(s，3H)，1.91(s，3H)，2.93(dd，1H，J＝5.27Hz，14.84Hz)，3.04(dd，1H，J＝4.62Hz，14.85Hz)，4.19(t，1H，J＝4.95Hz)，6.57(dd，1H，J＝2.31Hz，8.58Hz)，6.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.02(d，1H，J＝2.31Hz)，
7.27(s，1H)，8.58(brs，1H)，10.51(brs，1H).
實施例465-(3，4-二羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用DL-3-(3，4-二羥基苯基)丙氨酸乙酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.83(s，3H)，1.91(s，3H)，2.71(dd，1H，J＝4.95Hz，13.86Hz)，2.83(dd，1H，J＝4.95Hz，13.85Hz)，4.12(t，1H，J＝4.29Hz)，6.44(dd，1H，J＝1.98Hz，7.92Hz)，6.57-6.59(m，2H)，7.24(brs，1H)，7.47(brs，1H).
實施例475-[N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3，4-二氟苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.95(2s，6H)，2.89(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.15(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.33(dd，1H)，7.23-7.79(m，3H)，10.37(brs，1H)，11.72(brs，1H).
實施例485-[N-(4-芐氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-芐氧基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm2.08，2.09(2s，6H)，2.97(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz)，3.27(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.46(dd，1H)，5.21(s，2H)，
7.09-7.63(m，9H)，10.12(brs，1H)，11.82(brs，1H).
實施例495-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-氯苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.94(2s，6H)，2.87(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz)，3.15(dd，1H，J＝3.95Hz)，4.32(dd，1H)，7.36，7.58(2d，4H)，10.25(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例502-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用對-甲氧基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.931.94(2s，6H)，2.82(dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.57Hz)，3.11(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.72(s，3H)，4.31(dd，1H)，6.87，7.86(2d，4H)，9.97(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例512-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-甲硫基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.95(2s，6H)，2.44(s，3H)，2.85(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz)，3.14(dd，1H，J＝3.95Hz)，
4.31(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.52(d，2H)，10.11(brs，1H)，11.68(brs，1H).
實施例525-[N-(4-溴苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-溴苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.94(2s，6H)，2.87(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.15(dd，1H，J＝3.95Hz)，4.33(m，1H)，7.46-7.56(m，4H)，10.25(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例532-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3，4，5-三氯苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3，4，5-三氯苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.95(2s，6H)，2.94(dd，1H，Jgem＝16.83Hz，J＝8.90Hz)，3.16(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.33(dd，1H)，7.82(s，2H)，10.54(brs，1H)，11.71(brs，1H).
實施例542-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3，4-亞甲二氧基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.95(2s，6H)，2.83(dd，1H，Jgem＝16.33Hz，J＝9.40Hz)，3.12(dd，1H，J＝3.80Hz)，4.31(dd，1H)，5.97(s，2H)，
6.82-6.97(m，3H)，7.28(s，1H)，10.17(s，1H).
實施例552-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-萘基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用1-萘胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.95(s，6H)，3.03(dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.57Hz)，4.39(dd，1H，J＝3.63Hz)，7.46-8.12(m，7H)，10.10(brs，1H)，11.71(brs，1H).
實施例565-[N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3，5-二氯苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.95(2s，6H)，
2.92(dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝8.91Hz)，3.16(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.33(dd，1H)，7.28(t，1H)，7.61(s，1H)，7.62(s，1H)，10.47(s，1H)，11.72(brs，1H).
實施例572-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用N-甲基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(CDCl6)δppm1.98，2.02(2s，6H)，2.55(dd，1H，Jgem＝17.16Hz，J＝10.56Hz)，2.99(dd，1H，J＝3.30Hz)，3.29(s，3H)，4.29(dd，1H)，7.16-7.45(m，5H).
實施例582-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3-吡啶甲基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基甲基吡啶來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(2s，6H)，2.68(dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.57Hz)，2.98(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.26(dd，1H)，4.31(d，2H，J＝5.94Hz)，7.32-8.48(m，4H)，8.61(t，1H)，11.66(brs，1H).
實施例592-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3-咪唑-1-基)丙基氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用1-(3-氨基丙基)咪唑來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.76-1.99(m，8H)，2.60(dd，1H，J＝9.57Hz，J＝14.84Hz)，2.90(dd，1H，J＝3.96Hz，J＝15.84Hz)，
3.00-3.48(m，2H)，3.96(t，2H，J＝6.93Hz)，4.24(dd，1H，J＝3.96Hz，J＝9.24Hz)，6.88(s，1H)，7.16(s，1H)，7.61(s，1H)，8.10(t，1H，J＝5.28Hz)，11.65(brs，1H).
實施例602-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-嗎啉代-氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用N-氨基嗎啉來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，1.94(2s，6H)，2.72(m，4H)，2.82(m，1H)，2.85(m，1H)，3.60(m，4H)，4.19(m，1H)，8.77，
9.10(2s，1H)，11.64(brs，1H).
實施例612-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-噻吩基甲基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-噻吩基甲胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(2s，6H)，2.62(dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.90Hz)，2.94(dd，1H，J＝3.63Hz)，4.24(dd，1H)，4.43(m，2H)，6.93-7.40(m，3H)，8.64(t，1H)，11.64(brs，1H).
實施例622-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-嗎啉代苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-嗎啉代苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93，
1.94(2s，6H)，2.81(dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.57Hz)，3.03(m，4H)，3.11(dd，1H，J＝3.63Hz)，3.72(m，4H)，4.30(dd，1H)，6.88，7.42(2d，4H，苯基)，9.90(s，1H)，11.67(brs，1H).
實施例632-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(3-吡啶基)噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-溴乙酰吡啶來代替氯代丙酮。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.96(2s，6H)，7.40-9.03(m，4H，吡啶基)，10.74(brs，1H).
實施例644-(4-羧基苯基)-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑的制備
按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-溴乙酰苯甲酸來代替氯代丙酮。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.96(2s，6H)，7.43(s，1H)，7.96(d，4H，苯基).
實施例652-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-苯基乙基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用α-甲基芐胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.32，1.35(2s，3H)，1.93，1.94(2s，6H)，2.56-2.68(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，4.18-4.22(m，1H)，4.88-4.93(m，1H)，7.20-7.31(m，5H，苯基)，
8.46-8.49(m，1H)，11.62(brs，1H).
實施例665-(4-芐氧基芐基)-2-亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備取5.3克上述實施例1中制備的5-(4-芐氧基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，向其中加入54毫升0.5當(dāng)量鹽酸，將得到的混合液汽餾15分鐘，然后將反應(yīng)混合液冷卻，由此產(chǎn)生的白色沉淀結(jié)晶過濾回收，得到4.6克上述目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm2.92-3.07(m，2H)，4.51-4.60(brt，1H)，5.05(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.57Hz)，7.10-7.17(m，2H)，7.29-7.47(m，5H)，9.66(brs，1H).
實施例672-亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例66相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例33中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm2.84-2.94(m，1H)，3.14-3.30(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，7.05(t，1H，J＝7.25Hz)，7.30(t，2H，J＝7.92Hz)，7.55(d，2H，J＝8.25Hz)，10.13(s，1H)，11.77(d，1H，J＝13.85Hz).
實施例682-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.95(s，6H)，2.28(s，3H)，2.92(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24hz)，3.25(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.84(s，3H)，4.34(dd，1H)，7.35-8.09(m，3H，phenyl)，9.60(brs，1H)，11.70(brs，1H).
實施例692-異亞丙基聯(lián)氨基-4-三氟甲基噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用1-溴-3，3，3-三氟丙酮來代替氯代丙酮。
NMR(CDCl3)δppm1.87(s，3H)，2.05(s，3H)，7.07(t，1H)，8.54(brs，1H).
實施例704-乙氧羰基甲基-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-氯乙酰乙酸乙酯來代替氯代丙酮。
NMR(CDCl3)δppm1.26(t，3H)，1.86(s，3H)，2.04(s，3H)，3.59(2s，2H)，4.18(q，2H)6.45(s，1H).
實施例714-羧甲基-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑的制備
按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例70中制備的4-乙氧羰基甲基-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.88(s，3H)，1.92(s，3H)，3.46(s，2H)，6.49(s，1H)，11.34(brs，1H).
實施例722-環(huán)戊亞基亞聯(lián)氨基-5-(4-芐氧基芐基)咪唑烷-4-酮的制備將100毫克在實施例66中制備的鹽酸5-(4-芐氧基芐基)-2-亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮溶解于10毫升甲醇中，再向其中加入82毫克環(huán)戊酮。室溫下攪拌1小時后將反應(yīng)混合液減壓濃縮并將剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝60∶1)。獲得了87毫克上述目標(biāo)化合物，白色結(jié)晶。
NMR(DMSO-d6)δppm1.65-1.68(m，4H)，2.26-2.32(m，4H)，2.85(dd，1H，J＝4.29Hz，J＝13.86Hz)，2.94(dd，1H，J＝4.94Hz，J＝14.18Hz)，
4.17(brt，1H)，5.03(s，2H)，6.88(d，2H，J＝8.25Hz)，7.10(d，2H，J＝8.58Hz)，7.29-7.45(m，5H)，7.60(brs，1H)，10.55(brs，1H).
實施例732-二環(huán)丙基亞甲亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例72相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例67中制備的鹽酸2-亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm0.61-1.09(m，10H)，2.86(dd，1H，J＝9.90Hz，J＝16.83Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.50Hz)，4.29(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝9.57Hz)，7.05(t，1H，J＝7.26Hz)，7.30(t，2H，J＝7.59Hz)，7.56(d，2H，J＝7.59Hz)，10.10(s，1H)，11.67(brs，1H).
實施例742-環(huán)己基亞甲亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例72相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例67中制備的鹽酸2-亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑-4-酮和環(huán)己烷甲醛作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.07-1.76(m，10H)，2.18-2.26(m，1H)，2.85(dd，1H，J＝9.90，16.83Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.30Hz，J＝16.17Hz)，4.34(dd，1H，J＝3.30Hz，J＝9.23Hz)，7.00-7.61(m，6H)，10.11(s，1H)，11.78(brs，1H).
實施例755-(4-芐氧羰基氨基丁基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮(化合物A)和2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-甲氧羰基氨基丁基)咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
化合物A
Rf值0.54(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(DMSO-d6)δppm1.25-1.71(m，6H)，1.88(s，3H)，1.93(s，3H)，2.94-2.99(m，2H)，3.89(t，1H，J＝4.95Hz)，5.00(s，2H)，7.22(m，6H)，7.47(s，1H)，10.67(brs，1H).
化合物BRf值0.48(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(DMSO-d6)δppm1.25-1.70(m，6H)，1.87(s，3H)，1.93(s，3H)，2.91-2.95(m，2H)，3.50(s，1H)，3.89(t，1H，J＝4.95Hz)，7.08(brs，1H)，7.45(brs，1H)，10.67(brs，1H).
實施例762-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm0.87(s，3H)，0.89(s，3H)，1.86-1.94(m，1H)，1.88(s，3H)，1.93(s，3H)，3.88(t，1H，J＝4.61Hz)，7.52(s，1H)，10.63(brs，1H).
實施例775-異丙基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用鹽酸L-纈氨酸甲酯來代替鹽酸O-芐基-L-酪氨酸甲酯。
NMR(DMSO-d6)δppm0.83(d，3H，J＝6.59Hz)，0.93(d，3H，J＝6.93Hz)，
1.89-2.06(m，1H)，1.88(s，3H)，1.94(s，3H)，3.81(d，1H，J＝2.97Hz)，7.41(brs，1H)，10.80(brs，1H).
實施例782-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[2-(N-苯基氨基甲酰基)乙基]咪唑烷-4-酮的制備(步驟Ⅰ)將10克α-Nα-特丁氧羰基-L-谷氨酸甲酯[Muraki and Mizoguchi，Chem.Phare.Bull.，19，1708(1971)]、4.28克苯胺和6.21克N-羥基苯并三唑溶解于50毫升二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下向其中加入水溶性碳化二亞胺，將得到的混合液在室溫下攪拌18小時，然后將反應(yīng)混合液傾入醋酸乙酯與水的混合液中(每份250毫升)使其分配在水和有機(jī)層中，將有機(jī)層順序用1%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)后，將剩余固體物于醋酸乙酯和正己烷混合物中重結(jié)晶，得到1.48克Nα-特丁氧羰基-L-(γ-苯基)谷氨酰胺甲酯。
NMR(CDCl3)δppm1.46(s，9H)，1.94(m，1H)，2.32(m，1H)，2.46(m，2H)，
3.74(s，3H)，4.38(m，1H)，5.36(brs，1H)，7.07-7.60(m，5H)，8.52(brs，1H).
(步驟Ⅱ)將11.42克在以上步驟Ⅰ制備成的化合物加入35毫升4.5當(dāng)量氯化氫的醋酸乙酯溶液，室溫下攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合液減壓濃縮，得到8.9克鹽酸L-(γ-苯基)谷氨酰胺甲酯。
NMR(DMSO-d6)δppm2.13(m，2H)，2.59(m，2H)，3.74(s，3H)，4.06(m，1H)，7.00-7.62(m，5H)，8.63(brs，3H).
(步驟Ⅲ)按照與上述實施例1相似的方法，獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在以上反應(yīng)步驟Ⅱ中得到的鹽酸L-(γ-苯基)谷氨酰胺甲酯作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.88(s，3H)，1.93(s，3H)，1.87-2.06(m，2H)，2.26-2.48(m，2H)，4.09(dd，1H，J＝5.28Hz，J＝10.56Hz)，7.01(t，1H，J＝7.26Hz)，7.27(t，2H，J＝7.59Hz)，7.59(d，2H，J＝7.59Hz)，9.92(s，1H)，10.77(brs，1H).
實施例795-芐氧羰基甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮(化合物C)和2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮(化合物D)的制備按照與上述實施例1相似的方法，獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用鹽酸α-L-天門冬氨酸甲酯和鹽酸β-L-天門冬氨酸芐酯來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
化合物CRf值0.60(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(DMSO-d6)δppm1.88(s，3H)，1.93(s，3H)，
2.76(d，2H，J＝5.61Hz)，4.19(t，1H，J＝5.28Hz)，5.09(s，2H)，7.31-7.41(m，6H)，10.65(brs，1H).
化合物DRf值0.51(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)δppm2.02(s，3H)，2.12(s，3H)，2.54(dd，2H，J＝10.56Hz，J＝17.49Hz)，3.03(dd，1H，J＝2.97Hz，J＝17.49Hz)，3.74(s，3H)，4.28(dd，1H，J＝2.64Hz，J＝10.56Hz).
實施例805-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例79中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.88(s，3H)，1.92(s，3H)，
2.61(dd，2H，J＝0.99Hz，J＝4.95Hz)，4.13(t，1H，J＝5.28Hz)，7.29(brs，1H)，11.55(brs，1H).
實施例812-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例80中制備的5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮和苯胺作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.88(s，3H)，1.91(s，3H)，2.63(dd，2H，J＝6.92，15.50Hz)，2.81(dd，1H，J＝4.95，15.83Hz)，4.24(t，1H，J＝5.28Hz)，7.03(t，2H，J＝7.26Hz)，7.29(t，2H，J＝7.59Hz)，7.58(d，2H，J＝7.59Hz)，10.01(s，1H)，10.74(brs，1H).
實施例825-(N-環(huán)丙基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例80中制備的5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮和環(huán)丙胺作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm0.50-0.82(m，4H)，2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，2.37(dd，1H，J＝10.23Hz，J＝15.51Hz)，2.59-2.73(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝2.97Hz，J＝15.84Hz)，4.29(dd，1H，J＝2.97Hz，J＝9.90Hz).
實施例835-(4-芐氧基芐基)-2-(4-溴苯磺?；?亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備將173毫克在上述實施例66中制備的5-(4-芐氧基芐基)-2-亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮溶解于10毫升四氫呋喃和5毫升水的混合溶劑中，用冰冷卻，向其中順序加入42毫克碳酸氫鈉和180毫克4-溴苯磺酰氯，將得到的混合液在同樣溫度下攪拌30分鐘，室溫下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合液減壓濃縮，剩余物加入水和二氯甲烷中分配，用無水硫酸鎂將有機(jī)層干燥，并將其再一次減壓濃縮，將剩余部分裝入硅膠柱色譜，用氯仿和甲醇混合溶劑(50∶1(v/v))洗脫。得到82毫克上述目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm2.87(dd，1H，J＝4.61Hz，J＝14.18Hz)，2.93(dd，1H，J＝4.95Hz，J＝14.19Hz)，4.06(brt，1H)，5.05(s，2H)，5.91(s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.58Hz)，6.99(d，2H，J＝8.25Hz)，7.33-7.49(m，5H)，7.74-7.85(m，4H)，8.93(s，1H).
實施例842-(4-乙酰氨基苯磺?；鶃喡?lián)氨基)-5-(4-芐氧基芐基)咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例83相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-乙酰氨基苯磺酰氯來代替4-溴苯磺酰氯。
NMR(DMSO-d6)δppm2.05(s，3H)，2.78(dd，1H，J＝4.94Hz，J＝14.18Hz)，2.93(dd，1H，J＝4.94Hz，J＝14.18Hz)，
4.05(t，1H，J＝4.95Hz)，5.02(s，2H)，5.76(s，1H)，6.81(d，2H，J＝8.58Hz)，7.02(d，2H，J＝8.58Hz)，7.31-7.45(m，5H)，7.73(d，2H，J＝9.24Hz)，7.86(d，2H，J＝8.91Hz)，8.78(s，1H)，10.39(s，1H).
實施例852-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-苯基乙基)氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例80中制備的5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮和α-甲基芐胺作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.34(d，3H，J＝6.93Hz)，1.88(s，3H)，1.91(s，3H)，2.36-2.49(m，1H)，2.51-2.68(m，1H)，
4.15(brt，1H)，4.88-4.91(m，1H)，7.08(d，1H，J＝27.71Hz)，7.18-7.31(m，5H)，8.38(d，1H，J＝7.59Hz)，10.73(brs，1H).
實施例865-(4-咪唑甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例1相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-組氨酸甲酯鹽二鹽酸來代替O-芐基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6)δppm1.87(s，3H)，1.92(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝6.93Hz，J＝14.85Hz)，2.97(dd，1H，J＝4.29Hz，J＝14.84Hz)，4.14(dd，1H，J＝4.62Hz，J＝6.93Hz)，6.80(s，1H)，7.26(s，1H)，7.54(s，1H)，10.70(brs，1H).
實施例872-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.99(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.62Hz)，3.84(s，3H)，4.32(dd，1H)，7.19-8.09(m，4H，phenyl)，10.56(brs，1H)，11.71(brs，1H).
實施例885-[N-(2-羧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例87中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，3.04(dd，1H，Jgem＝16.67Hz，J＝8.91Hz)，3.22(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.34(dd，1H)，7.14-8.39(m，4H，phenyl)，11.14(brs，1H)，11.90(brs，1H).
實施例895-[N-(5-羧基-2-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例68中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(5-甲氧羰基-2-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.95(s，6H)，2.27(s，3H)，2.91(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.63Hz)，4.34(dd，1H)，7.32-8.09(m，3H)，
9.59(brs，1H)，12.00(brs，1H).
實施例905-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3，4-二甲氧基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.83(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.57Hz)，3.12(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.31(dd，1H)，6.86-7.29(m，3H)，9.98(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例913-乙氧羰基甲基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例15中制備的化合物和苯胺作原料。
NMR(DMSO-d6)δppm1.20(t，3H)，1.92(s，3H)，1.95(s，3H)，2.87(dd，1H，J＝9.90Hz)，4.15(q，2H)，4.46(d，2H，J＝2.97Hz)，4.54(dd，1H，J＝3.63Hz)，7.03-7.57(m，5H，苯基)，10.16(brs，1H).
實施例922-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(3-噻吩基)噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-溴乙酰硫基苯來代替氯代丙酮。
NMR(CDCl3)δppm1.85(s，3H)，2.04(s，3H)，6.72(s，1H)，7.00-7.33(m，3H，噻吩基)，8.66(brs，1H).
實施例934-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例71中制備的4-羧甲基-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑和3，4-二甲氧基苯胺作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.88(s，3H)，1.92(s，3H)，3.52(brs，2H)，3.71(s，6H)，6.51(brs，1H)，6.86-7.33(m，3H)，9.92(brs，1H)，10.46(brs，1H).
實施例942-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(2-噻唑基)噻唑的制備按照與上述實施例17相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-溴乙?；邕騺泶媛却?br> NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，7.39(s，1H)，
7.69(d，1H，J＝3.13Hz)，7.85(d，1H)，10.88(brs，1H).
實施例952-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例80中制備的5-羧甲基-2-異亞丙基聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮和2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯作為起始物質(zhì)。
NMR(CDCl3)δppm2.02(s，3H)，2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，2.66(dd，1H，J＝10.89Hz，J＝16.49Hz)，3.21(dd，1H，J＝2.31Hz，J＝16.50Hz)，3.92(s，3H)，4.44(dd，1H，J＝2.31Hz，J＝10.89Hz)，6.87(s，1H)，7.26(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝1.97Hz，J＝8.57Hz)，7.84(brs，1H)，8.51(d，1H，J＝8.58Hz)，
11.07(brs，1H).
實施例965-[N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-亮氨酸乙酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm0.82-0.91(m，6H)，1.15-1.22(m，3H)，1.44-1.91(m，3H)，1.94(brs，6H)，2.63(ddd，1H，J＝2.31Hz，J＝10.22Hz，J＝16.16Hz)，2.95(dd，1H，J＝3.30Hz，J＝16.16Hz)，4.03-4.12(m，2H)，4.13-4.24(m，2H)，8.43(dd，1H，J＝5.27Hz，J＝7.58Hz)，11.65(brs，1H).
實施例975-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備
按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基苯甲乙酸酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.32(t，3H)，1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.90(dd，1H，Jgem＝1.65Hz，J＝9.24Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.25-4.37(m，3H)，7.15-8.25(m，4H，phenyl)，10.36(brs，1H)，11.70(brs，1H).
實施例985-｛N-[1-乙氧羰基-2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用O-芐基-L-酪氨酸乙酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.11(t，3H，J＝6.93Hz)，1.93(brs，6H)，2.51-2.62(m，1H)，2.65-2.98(m，3H)，
4.03(q，2H，J＝7.26Hz)，4.14(dd，0.5H，J＝3.63Hz，J＝9.89Hz)，4.18(dd，0.5H，J＝3.63hz，J＝9.89Hz)，4.31-4.40(m，1H)，5.06(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.57Hz)，7.13(d，2H，J＝7.26Hz)，7.14-7.44(m，5H)，8.52(d，1H，J＝7.92Hz)，11.65(brs，1H).
實施例995-｛N-[1-羧基-2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用5-｛N-[1-乙氧羰基-2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(brs，6H)，2.53-2.65(m，1H)，2.75-3.01(m，3H)，4.15(ddd，1H，J＝2.96Hz，J＝10.22Hz，
J＝22.43Hz)，4.30-4.34(m，1H)，5.05(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.58Hz)，7.12(d，2H，J＝8.58Hz)，7.29-7.44(m，5H)，8.27(d，1H，J＝7.92Hz).
實施例1002-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-｛N-[1-甲氧羰基-2-(3-吲哚基)乙基]氨基甲酰甲基｝噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用L-色氨酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(CDCl3)δppm1.93(s，1H)，1.98(d，3H，J＝3.63Hz)，2.51-2.60(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.21-3.24(m，2H)，4.13-4.17(m，1H)，4.84-4.90(m，1H)，
6.79-7.10(m，2H)，7.23-7.35(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)，8.89(d，1H，J＝12.20Hz).
實施例1015-[N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例96中制備的5-[N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm0.81-0.89(m，6H)，1.46-1.51(m，2H)，1.57-1.68(m，1H)，1.94(brs，6H)，2.49-2.66(m，1H)，2.95(dd，1H，J＝3.30Hz，J＝16.49Hz)，4.17-4.23(m，2H)，8.27(dd，1H，J＝5.28Hz，J＝7.91Hz).
實施例1025-｛N-[1-羧基-2-(3-吲哚基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例100中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-｛N-[1-甲氧羰基-2-(3-吲哚基)乙基]氨基甲酰甲基｝噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(brs，6H)，2.53-2.67(m，1H)，2.89-3.24(m，3H)，4.18(ddd，1H，J＝3.30Hz，J＝10.22Hz)，J＝22.43Hz)，4.44-4.51(m，1H)，6.95-7.15(m，3H)，7.33(d，1H，J＝7.92Hz)，7.53(d，1H，J＝7.58Hz)，8.38(d，1H，J＝7.59Hz)，10.85(s，1H)，11.76(brs，1H).
實施例1035-[N-(3-羧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在上述實施例97中獲得的5-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.90(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.34(dd，1H)，7.40-8.22(m，4H，苯基)，10.32(brs，1H).
實施例1042-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基苯基乙酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(2s，6H)，2.81(dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.90Hz)，3.16(dd，1H，J＝3.63Hz)，3.60(s，3H)，3.68(s，2H)，
4.29(dd，1H)，7.16-7.37(m，4H，苯基)，9.60(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例1055-[N-(2-羧甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用以上實施例104中獲得的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始物質(zhì)。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，6H)，2.83(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.89Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.63Hz)，3.54(s，2H)，4.31(dd，1H)，7.07-8.20(m，6H)，10.33(brs，1H).
實施例1062-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5(R)-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備
(步驟1)取1克按照J(rèn)ournaloftheOrganicChemistry，47，4928，(1982)中介紹的方法合成的2(S)-羥基琥珀酰胺甲酯和0.69克苯胺溶解于四氫呋喃和水的混合液(每份溶質(zhì)10毫升溶劑)中，向其中加入2.59克水溶性碳化二亞按鹽酸鹽，然后加入10%鹽酸將混合液的pH值保持在4至5之間，使混合液在室溫下反應(yīng)10分鐘，繼而，用30毫升醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合液并將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉將其干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)后，得到1.5克2(S)-羥基-N-苯基琥珀酰胺甲酯，油狀物質(zhì)。
NMR(CDCl3)δppm2.8-2.9(m，2H)，3.83(s，3H)，4.58(dd，1H，J＝6.93Hz，J＝3.96Hz)，7.08-7.51(m，5H，phenyl)，7.87(brs，1H).
(步驟2)將以上步驟1制備的化合物溶解于30毫升二氯甲烷中，在用冰冷卻條件下向其中加入1.41毫升三乙胺和0.78毫升甲磺酰氯，獲得的混合液在冰冷卻條件下攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)混合液順序用0.1當(dāng)量鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，溶劑經(jīng)減壓蒸發(fā)后得到1.82克2(S)-甲磺酰氧基-N-苯基琥珀酰胺甲酯，油狀物質(zhì)。
NMR(CDCL3)δppm3.03-3.06(m，2H)，3.17(s，3H)，3.85(s，3H)，5.46-5.51(m，1H)，7.13-7.52(m，5H，苯基)，7.58(brs，1H).
(步驟3)將以上步驟2制備的化合物溶解于20毫升乙醇中，向其中加入1.06克丙酮硫代半卡巴腙和0.66克無水醋酸鈉。將由此得到的混合液加熱回流3小時，然后將反應(yīng)混合液冷卻，過濾回收由此形成的固體物質(zhì)，用水洗滌，于甲醇中重結(jié)晶，得到0.56克上述目標(biāo)化合物，白色結(jié)晶。
25D＝+2.61°(c＝1.53，四氫呋喃)NMR(DMSO-d6)的數(shù)據(jù)與上述實施例33的化合物數(shù)據(jù)相同。
實施例1072-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5(S)-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例106相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2(R)-羥基琥珀酰胺甲酯來代替2(S)-羥基琥珀酰胺甲酯。
25D＝-2.58°(c＝1.50，四氫呋喃)NMR(DMSO-d6)的數(shù)據(jù)與上述實施例33的化合物數(shù)據(jù)相同。
實施例1085-[N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.98(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝8.90Hz)，3.20(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.84(s，3H)，4.31(dd，1H)，7.65-8.06(m，3H，苯基)，10.50(brs，1H)，11.71(brs，1H).
實施例1095-[N-(2-羧基-4-氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例108中制備的5-[N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，2.98(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.08Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.32(dd，1H)，7.49-8.40(m，3H，phenyl)，12.49(brs，1H).
實施例1102-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2，3-二甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2，3-二甲基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，6H)，2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.85(dd，1H，J＝9.90Hz，J＝16.17Hz)，3.18(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.17Hz)，4.32(dd，1H，J＝3.95Hz，J＝9.56Hz)，6.99-7.14(m，3H)，
9.53(s，1H)，11.67(s，1H).
實施例1115-[N-(2-呋喃甲基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-呋喃甲胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(2s，6H)，2.62(dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.57Hz)，2.94(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.21-4.34(m，3H)，6.25-7.58(m，3H)，8.50(t，1H，J＝5.28Hz)，11.71(brs，1H).
實施例1125-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2，6-二甲基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.95(s，6H)，2.13(s，6H)，
2.85(dd，1H，J＝9.57Hz，J＝16.17Hz)，3.18(dd，1H，J＝3.96Hz，J＝16.17Hz)，4.33(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝9.56Hz)，7.06(s，3H)，9.44(s，1H)，11.68(brs，1H).
實施例1132-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.96(dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝8.91Hz)，3.82(s，3H)，3.92(s，3H)，4.32(dd，1H，J＝3.95Hz)，7.15-8.62(m，3H，苯基)，9.53(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例1145-[N-(5-羧基-2-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例113中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.95(dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝9.24Hz)，3.28(dd，1H，J＝3.63Hz)，4.31(dd，1H)，7.11-8.57(m，3H，苯基)，9.50(brs，1H).
實施例1155-[N-(4，5-二甲氧基-2-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸乙酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.33(t，3H，J＝6.93Hz)，
1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝9.24Hz，J＝16.83Hz)，3.20(dd，1H，J＝3.96Hz，J＝16.83Hz)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，4.27-4.35(m，3H)，7.39(s，1H)，7.98(s，1H)，10.73(s，1H)，11.71(brs，1H).
實施例1165-[N-(2-羧基-4，5-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用實施例115中制備的5-[N-(4，5-二甲氧基-2-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，
3.02(dd，1H，J＝8.91，16.50Hz)，3.19(dd，1H，J＝3.96，16.83Hz)，3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.33(dd，1H，J＝3.63，8.90Hz)，7.44(s，1H)，8.18(s，1H)，11.54(brs，1H).
實施例1175-[N-(2-芐氧羰基-1(S)-甲氧羰基乙基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用α-甲基，β-芐基天門冬氨酸酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.92(s，3H)，1.93(s，3H)，2.57-2.99(m，2H)，3.61(s，3H)，4.18-4.35(m，1H)，4.69(dd，1H，J＝6.93Hz，J＝13.53Hz)，5.11(s，2H)，7.36(brs，5H)，
8.65(dd，1H，J＝3.30Hz，J＝7.59Hz)，11.67(brs，1H).
實施例1185-[N-(α-乙氧羰基芐基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用DL-苯基甘氨酸乙酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.10-1.14(m，3H)，1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.66-2.76(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，4.04-4.13(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.38(t，1H，J＝5.27Hz)，7.38(s，5H)，8.91(t，1H，J＝6.27Hz)，11.65(brs，1H).
實施例1195-[N-(α-羧基芐基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備
按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例118中制備的5-[N-(α-乙氧羰基芐基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.69(dd，1H，J＝10.23Hz，J＝16.50Hz)，3.07(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.83Hz)，4.22(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝10.22Hz)，5.34(d，1H，J＝7.59Hz)，7.32-7.39(m，5H)，8.84(d，1H，J＝7.26Hz).
實施例1205-[N-(2-羥基-5-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，
2.97(dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝9.24Hz)，3.28(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.80(s，3H)，4.32(dd，1H)，6.94-8.54(m，3H，苯基)，9.47(brs，1H)，10.83(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例1215-[N-(5-羧基-2-羥基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用實施例120中制備的5-[N-(2-羥基-5-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.98(dd，1H，J＝16.49Hz，J＝8.91Hz)，3.27(dd，1H，J＝16.49Hz，J＝3.96Hz)，
4.32(dd，1H，J＝8.91Hz，J＝3.96Hz)，6.99-8.74(m，3H)，9.48(brs，1H)，10.86(brs，1H)，11.52(brs，1H).
實施例1225-[N-(4-氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-氟苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.85(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz)，3.14(dd，J＝3.96Hz)，4.32(dd，1H)，7.11-7.60(m，4H，苯基)，10.17(brs，1H)，11.69(brs，1H).
實施例1235-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法，但需用在實施例80制備的5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮和2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯作為起始化合物，制得2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮，將這一產(chǎn)物用與實施例14相同的方法處理，制得以上目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，2.29(s，3H)，2.77-2.81(m，2H)，4.25(t，1H，J＝5.61Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.98Hz，J＝8.57Hz)，7.78(d，1H，J＝1.98Hz)，8.31(d，1H，J＝8.25Hz)，11.13(s，1H).
實施例1245-[N-(4-羥基-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-5-羥基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.88(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.13(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.81(s，3H)，4.28(dd，1H)，6.96-7.74(m，3H，苯基)，9.69(brs，1H)，10.15(brs，1H)，11.68(brs，1H).
實施例1255-[N-(2-羧基-4-羥基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與上述實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用實施例124制備的5-[N-(4-羥基-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，6H)，2.93(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.23Hz)，3.14(m，1H)，
4.29-4.31(m，1H)，6.97-8.09(m，3H，苯基)，9.60(brs，1H)，10.67(brs，1H)，11.68(brs，1H).
實施例1265-[N-[4-[(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用根據(jù)T.Yoshioka，T.Fujita，T.Kanai，Y.Aizawa，T.Kurumada，K.Hasegawa，H.Horikoshi，J.Med.Chem.，32，421(1989)所介紹的方法制備的6-乙酰氧基-2-[(4-氨基苯氧基)甲基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.33(s，3H)，1.8-2.1(m，17H)，2.30(s，3H)，2.62(t，2H，J＝6.60Hz)，2.82(dd，1H，J＝9.57Hz，J＝16.49Hz)，3.12(dd，1H，J＝3.96Hz，J＝16.49Hz)，3.97(q，2H)，
4.31(dd，1H，J＝3.96Hz，J＝9.57Hz)，6.92(d，2H，J＝8.90Hz)，7.45(d，2H，J＝9.24Hz)，9.97(s，1H)，11.69(brs，1H).
實施例1275-[N-[4-[(6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備將0.6克在實施例126中制備的5-[N-[4-[(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮溶解于10毫升甲醇中，加1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液后將混合液室溫下攪拌2小時，然后用醋酸乙酯與0.1當(dāng)量鹽酸的混合液來萃取反應(yīng)混合液，收集有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，溶劑經(jīng)減壓蒸發(fā)后便可得到0.49克以上目標(biāo)化合物，淡黃色非晶體粉末。
NMR(DMSO-d6)δppm1.29(s，3H)，1.8-2.1(m，17H)，2.56(t，2H)，2.82(dd，1H，J＝9.57Hz，J＝16.49Hz)，3.12(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.49Hz)，3.92(q，2H)，
4.31(dd，1H，J＝3.63Hz，J＝9.57Hz)，6.91(d，2H，J＝9.24Hz)，7.45(d，2H，J＝8.91Hz)，9.96(s，1H)，11.70(brs，1H).
實施例1282-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-(三氟甲基)苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94，1.95(s，s，6H)，2.92(dd，1H，J＝9.23，16.83Hz)，3.18(dd，1H，J＝3.96，16.83Hz)，4.34(dd，1H，J＝3.96，9.23Hz)，7.41(d，1H，J＝7.59Hz)，7.56(t，1H，J＝7.92Hz)，7.72(d，1H，J＝8.25Hz)，8.07(s，1H)，10.47(s，1H)，11.72(brs，1H).
實施例1292-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-甲氧基-2-甲基苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，6H)，2.15(s，3H)，2.81(dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.57Hz)，3.15(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.72(s，3H)，4.30(dd，1H)，6.70-7.20(m，3H，苯基)，9.38(brs，1H)，11.68(brs，1H).
實施例1305-[N-(4-氟-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，
1.94(s，3H)，2.95(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.18(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.84(s，3H)，4.31(dd，1H)，7.45-7.98(m，3H，苯基)，10.39(brs，1H)，11.70(brs，1H).
實施例1315-[N-(2-羧基-4-氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例130中制備的5-[N-(4-氟-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，3.01(dd，1H，Jgem＝16.83Hz，J＝8.90Hz)，3.20(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.32(dd，1H)，7.44-8.34(m，3H，苯基)，
10.91(brs，1H)，11.60(brs，1H).
實施例1325-[N-(3-氟-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-6-氟苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.86(dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝9.24Hz)，3.14(dd，1H，J＝3.63Hz)，3.79(s，3H)，4.28(dd，1H)，7.08-7.57(m，3H，苯基)，10.21(brs，1H)，11.68(brs，1H).
實施例1335-[N-(2-羧基-3-氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例132中制備的5-[N-(3-氟-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(2s，6H)，2.88(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz)，3.17(dd，1H，J＝3.63Hz)，4.29(dd，1H)，7.04-7.59(m，3H，苯基)，10.26(brs，1H)，11.75(brs，1H).
實施例1342-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-5-甲基-苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，2.35(s，3H)，3.01(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝8.91Hz)，3.20(dd，1H，J＝3.96Hz)，
3.84(s，3H)，4.31(dd，1H)，7.02-8.04(m，3H，苯基).
實施例1355-[N-(2-羧基-5-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例134制備的5-[N-(2-甲氧羰基-5-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.35(s，3H)，3.05(dd，Jgem＝16.50Hz，J＝8.58Hz)，3.20(m，1H)，4.32(dd，1H，J＝3.96Hz)，6.97-8.28(m，3H，苯基)，11.18(brs，1H)，11.73(brs，1H)，13.42(brs，1H).
實施例1362-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-[(3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.96(dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝8.91Hz)，3.19(dd，1H，J＝3.96Hz)，3.91(s，3H)，4.35(dd，1H)，7.87(brs，1H)，8.26(brs，1H)，8.42(brs，1H)，10.71(brs，1H)，11.72(brs，1H).
實施例1375-[N-[3-羧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例136中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-[(3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.96(dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝8.91Hz)，3.20(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.35(dd，1H)，7.85(brs，1H)，8.26(brs，1H)，8.37(brs，1H)，10.68(brs，1H)，11.76(brs，1H).
實施例1382-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用4-(三氟甲基)苯胺來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，2.93(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，
3.20(dd，1H，J＝3.96Hz)，4.35(dd，1H)，7.66-7.79(m，4H，苯基)，10.49(brs，1H)，11.71(brs，1H).
實施例1392-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例9相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯來代替4-氨基苯甲酸乙酯。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.91(dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.16(dd，1H，J＝16.50Hz，J＝3.63Hz)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，4.30(dd，1H，J＝9.24Hz，J＝3.63Hz)，7.17-7.84(m，3H，苯基)，10.24(brs，1H)，11.70(brs，1H).
實施例1405-[N-(2-羧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮的制備按照與實施例14相似的方法獲得了上述目標(biāo)化合物，不同的只是用在實施例139中制備的2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基-2-羧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作為起始化合物。
NMR(DMSO-d6)δppm1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.96(dd，1H，J＝16.50Hz，J＝9.24Hz)，3.17(dd，1H，J＝16.50Hz，J＝3.63Hz)，3.77(s，3H)，4.31(dd，1H，J＝9.24Hz，J＝3.63Hz)，7.17-8.21(m，3H，苯基)，10.76(brs，1H)，11.72(brs，1H)，13.60(brs，1H).
藥理學(xué)試驗由通式(1)表示的本發(fā)明化合物抑制美拉德反應(yīng)的效果可用下列篩選系統(tǒng)來驗證。
將溶菌酶和果糖溶解于0.2摩爾的磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中，各自濃度分別為10毫克/毫升和100毫摩爾。經(jīng)37℃孵育3天后取一定量的混合液用SDS-PAGE進(jìn)行電游，電游完成后用0.2%的考馬斯亮藍(lán)R-250將凝膠染色便可測定由此形成的二聚物的量。
每一個檢測化合物均需在孵育開始之前加入，可檢測不同濃度時抑制二聚物形成的效果，這樣便可獲得IC50值。氨基胍是已知的糖化作用抑制劑，用作陽性對照，計算出檢測化合物與氨基胍的抑制作用比值(氨基胍的IC50/檢測化合物的IC50)。
檢測化合物如下1.5-(4-芐氧基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮2.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-甲基咪唑烷-4-酮3.5-芐基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮4.5-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮5.5-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮6.5-[4-(4-氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮7.5-(4-羥基苯基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮8.5-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-3-(4-甲氧基芐基)咪唑烷-4-酮9.3-芐基-5-(4-羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮10.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-苯硫基芐基)咪唑烷-4-酮11.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(甲硫基芐基)噻唑烷-4-酮12.5-(4-芐氧基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮13.5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮14.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-丙基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮15.5-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮16.5-[N-(4-羧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮17.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮18.5-(N-環(huán)己基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮19.5-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮20.5-羧甲基-3-乙氧羰基甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮21.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-3-苯基噻唑烷-4-酮22.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-苯基噻唑23.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-甲基噻唑24.4-(4-氯苯基)-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑25.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(4-苯硫基苯基)噻唑26.4-(3，4-二羥基苯基)-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑27.4-[4-(4-氯芐氧基)苯基]-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑28.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑
29.9-芐氧基甲基-1，4，5，7-四氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯-3，8-二酮30.5-(N-芐基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮31.5-(N-異丙基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮32.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮33.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-硝基芐基)咪唑烷-4-酮34.5-[4-(4-氯苯硫基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮35.5-[4-(環(huán)己基甲氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮36.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(2-噻吩基甲氧基)芐基]咪唑烷-4-酮37.5-(4-芐基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮38.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(2-苯基乙氧基)芐基]咪唑烷-4-酮39.5-[4-(4-氯芐酰氨基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮40.5-(3-吲哚基甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮41.5-(5-羥基-3-吲哚基甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮
42.5-(3，4-二羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮43.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮44.5-芐氧羰基甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮45.5-羧甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮46.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)咪唑烷-4-酮47.5-(N-羧甲基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮48.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]噻唑烷-4-酮49.5-[N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮50.5-[N-(4-芐氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮51.5-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮52.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮53.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮54.5-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮55.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮56.5-[N-(4-溴苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮57.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3，4，5-三氯苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮58.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮59.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-萘基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮60.5-[N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮61.3-乙氧羰基甲基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮62.5-(4-芐氧羰基氨基丁基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮63.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-甲氧羰基氨基丁基)咪唑烷-4-酮64.5-(N-環(huán)丙基氨基甲酰甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮65.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮66.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3-吡啶甲基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮67.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-4-酮
68.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(3-咪唑-1-基)丙基氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮69.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-嗎啉基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮70.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-噻吩基甲基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮71.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-嗎啉基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮72.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-苯基乙基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮73.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-苯基乙基)氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮74.5-(4-芐氧芐基)-2-亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮鹽酸鹽75.5-(4-芐氧基芐基)-2-(4-溴苯磺?；鶃喡?lián)氨基)咪唑烷-4-酮76.2-(4-乙酰氨基苯磺酰亞聯(lián)氨基)-5-(4-芐氧基芐基)咪唑烷-4-酮77.2-環(huán)戊亞基亞聯(lián)氨基-5-(4-芐氧基芐基)咪唑烷-4-酮78.5-(4-咪唑甲基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮79.5-異丙基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮80.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[2-(N-苯基氨基甲酰甲基)乙基]咪唑烷-4-酮81.2-亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮
82.2-二環(huán)丙基亞甲基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮83.2-環(huán)己基亞甲基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮84.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲基-5-甲氧基羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮85.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮86.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-4-三氟甲基噻唑87.4-乙氧羰基甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑88.4-羧甲基-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑89.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(3-吡啶基)噻唑90.5-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮91.5-[N-(5-羧基-2-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮92.5-[N-(2-羧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮93.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮94.4-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮95.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(2-噻唑基)噻唑96.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮97.5-[N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮98.4-(4-羧基苯基)-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑99.2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(3-噻吩基)噻唑100.5-｛N-[1-乙氧羰基-2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮101.5-｛N-[1-羧基-2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮102.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-｛N-[1-甲氧羰基-2-(3-吲哚基)乙基]氨基甲酰甲基｝噻唑烷-4-酮103.5-[N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮104.5-｛N-[1-羧基-2-(3-吲哚基)乙基]氨基甲酰甲基｝-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮105.5-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮106.5-[N-(3-羧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮107.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲氧羰基甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮108.5-[N-(2-羧甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮109.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5(R)-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮110.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5(S)-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮111.5-[N-(2-羧基-4-氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮112.5-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮113.5-[N-(5-羧基-2-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮114.5-[N-(2-羧基-4，5-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮115.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮116.2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮117.5-[N-(2-羧基-4-氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮118.5-[N-(3-氟-2-甲氧羰基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮119.5-[N-(2-羧基-3-氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮120.5-[N-(2-羧基-5-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮下面表1中列出了檢測結(jié)果。
表1檢測化合物氨基胍的IC50/檢測化合物的IC5013.622.831.644.858.068.371.181.891.3105.4111.2121.1132.5143.1151.2161.9173.5181.5194.8203.0210.8223.1233.0242.8
表1(續(xù))檢測化合物氨基胍的IC50/檢測化合物的IC502511.4264.4271.8284.4290.6303.5312.5325.5332.4340.6350.8363.5371.7384.2391.7402.6414.54278.9435.4445.2454.8465.7470.34811.0
表1(續(xù))檢測化合物氨基胍的IC50/檢測化合物的IC50497.4500.3515.35210.2530.8549.2550.8561.2571.3581.8590.6601.1610.91625.7635.3644.5656.8664.6672.6683.5695.0703.6715.8727.0
表1(續(xù))檢測化合物氨基胍的IC50/檢測化合物的IC50731.3740.6751.5761.4772.2784.0791.5803.1810.8822.3831.8847.9850.25863.4873.3880.94891.6904.2913.7922.0932.69433.7953.9962.3
表1(續(xù))檢測化合物氨基胍的IC50/檢測化合物的IC50974.2981.1991.51004.31011.71021.71031.01040.71053.21062.81073.11084.51095.81105.61118.81126.41138.51145.411512.01167.31177.01186.111910.51205.3
制劑實施例1將下列成分按常規(guī)方法混合制成片劑，得100片，每片含有活性成分50毫克5-(4-芐氧基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮5克月桂基硫酸鈉0.2克硬脂酸鎂0.2克微晶纖維素4.6克制劑實施例25-[4-(4-氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮5克聚乙二醇(分子量4，000)0.3克氯化鈉0.9克聚氧乙烯山梨醇單油酸酯0.4克偏亞硫酸氫鈉0.1克對羥基苯甲酸甲酯0.18克對羥基苯甲酸丙酯0.02克注射蒸餾水10.0毫升將以上的對羥基苯甲酸酯、偏亞硫酸氫鈉和氯化鈉溶解于大約一半的80℃蒸餾水中，同時攪拌，將由此獲得的混合液冷卻至40℃，然后向溶液中順序加入本發(fā)明活性化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，并使其溶解，然后再向溶液中加入注射用蒸發(fā)水，調(diào)整至最終體積，用適當(dāng)?shù)臑V紙過濾，滅菌后便制得注射劑。
權(quán)利要求
1.由通式表示的化合物或其可藥用的鹽 其中R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基；苯環(huán)上可含有1-3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基；或者代表可含有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基；R2代表氨基；在苯環(huán)上可以含有一個取代基的苯磺酰氨基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基及低級烷酰氨基；或者代表-N=R4(其中R4代表低級亞烷基、含有1或2個低級環(huán)烷基的低級亞烷基、低級環(huán)亞烷基、二苯基-低級亞烷基或者苯基-低級亞烷基)；R3代表氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，可以含有一個羥基的苯基，含有1或2個選自氮和硫雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有一個作為取代基的羥基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中任一個或兩者之上)，-W-(NH)b-CO-OR5(其中W代表低級亞烷基，R5代表氫原子、低級烷基或苯基-低級烷基，和b是0或1)，-Z-CO-Ra{其中Z代表低級亞烷基，Ra代表-Tyr(ORa1)-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp(ORa2)-ORb4、-Ph-Gly-ORb5(其中Ra1和Ra2各自代表氫原子或苯甲基，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氫原子或低級烷基)、或者代表-N(R6)-R7(其中R6代表低級烷基；羧基-低級烷基；低級烷氧羰基-低級烷基；苯基-低級烷基；低級環(huán)烷基；可以含有1至3個取代基的苯基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、嗎啉代、低級鹵代烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基；R6還代表萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代或者含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基；R7代表氫原子或低級烷基)}，或者下式的基團(tuán) {其中B代表低級亞烷基，R8代表羥基、硝基、氨基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、苯氧基、苯基-低級烷基、低級烷硫基、可以含有鹵素原子的苯硫基、苯基低級烷硫基、可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基、或-O-D-R9[其中D代表低級亞烷基；R9代表苯環(huán)上可以含有1至3個取代基的苯基(該苯基環(huán)可以與苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基；代表含有選自氮、硫和氧雜原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有選自羥基和低級烷基的總數(shù)為1-5個的取代基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中的一個或兩個環(huán)上)，低級環(huán)烷基或萘醌基]，n是1至3的整數(shù)}；X代表-S-或-N(R10)-(其中R10代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基)； 代表一個單鍵或雙鍵；當(dāng) 是一個單鍵時，A代表羰基；當(dāng) 是一個雙鍵時，A代表=C(R11)-{其中R11代表可以含有1至3個鹵原子的低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、羧基-低級烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯環(huán)上可以含有1或2個低級烷氧基的苯基氨甲?；?低級烷基、或者R11代表下式基團(tuán) (其中R12代表鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、苯硫基、或在苯環(huán)上可以含有1至3個鹵素原子的苯基-低級烷氧基，和m是1至3的整數(shù))}；和上述的R4和R10可以相互結(jié)合形成六元至八元環(huán)，在這種情況下其條件為A代表羰基而且R3不代表氫原子；前提是當(dāng)R3代表氫原子而且A代表羰基時，R1不代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基；當(dāng)R3代表低級烷基、低級烯基或-W-CO-OR5時，X不代表-S-；和當(dāng)R11代表基團(tuán) 時，R2不代表氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中X代表-S-;R2代表氨基或-N＝R4;R3代表氫原子，苯基-低級烷氧基-低級烷基，可具有羥基的苯基，-W-(NH)b-CO-OR5(其中W代表低級亞烷基，R5代表氫原子、低級烷基或苯基-低級烷基，和b是1)，-Z-CO-Ra｛其中Z代表低級亞烷基，Ra代表-Tyr(ORa1)-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp(ORa2)-ORb4、-Ph-Gly-ORb5(其中Ra1和Ra2各自代表氫原子或芐基，和Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氫原子或低級烷基)、或-N(R6)-R7(其中R6代表低級烷基;羧基-低級烷基;低級烷氧羰基-低級烷基;苯基-低級烷基;低級環(huán)烷基;可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自氫原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、嗎啉代、鹵代低級鹵代烷基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基;萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代或者含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基;R7代表氫原子或低級烷基)｝，或者下式的基團(tuán) ｛其中B代表低級亞烷基，R8代表羥基、硝基、氨基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、苯氧基、苯基-低級烷基、低級烷硫基、可以含有鹵素原子的苯硫基、苯基低級烷硫基、可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基、或-O-D-R9[其中D代表低級亞烷基;R9代表苯環(huán)上可以含有1至3個取代基的苯基(該苯基環(huán)可以與苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;代表含有選自氮、硫和氧雜原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有選自羥基和低級烷基的總數(shù)為1-5個的取代基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中的一個或兩個環(huán)上)，低級環(huán)烷基或萘醌基]，n是1至3的整數(shù)｝;R11代表可以含有1至3個鹵素原子的低級烷基、吡啶基、噻唑基、在其苯環(huán)上可以含有1或2個低級烷氧基的苯基氨基甲酰基-低級烷基、或者下式的基團(tuán) (其中R12代表鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、在其苯環(huán)上可以含有1至3個鹵素原子的苯硫基或苯基-低級烷氧基，和m是整數(shù)1至3)。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽其中 代表單鍵;A代表羰基;和R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基、或者可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基的低級烷硫基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表氫原子和R2代表-N＝R4。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中R4代表低級亞烷基。
6.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中R3代表-Z-CO-R 。
7.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中R3代表氫原子、苯基-低級烷氧基-低級烷基、可以含有羥基的苯基、-W-(NH)b-CO-OR5、或下式基團(tuán)
8.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用的鹽，其中Ra代表-Tyr(ORa1)-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp(ORa2)-ORb4或-Ph-Gly-ORb5(其中Ra1和Ra2各自代表氫原子或芐基，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氫原子或低級烷基);R4代表低級亞烷基。
9.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用的鹽，其中Ra代表-N(R6)-R7(其中R6代表低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、苯基-低級烷基、低級環(huán)烷基;可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、嗎啉代、鹵代低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基;R6還代表萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代，或者含有1或2個選自氮、氧和硫雜原子的不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷基;R7代表氫原子或低級烷基);R4代表低級亞烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其可藥用的鹽，其中R6代表可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷二氧基、嗎啉代、鹵代低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基;和R7代表氫原子。
11.權(quán)利要求9的化合物或其或藥用的鹽，其中R6代表低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、苯基-低級烷基、低級環(huán)烷基、萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代，或者含有1或2個選自氮、氧和硫雜原子的不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷基。
12.權(quán)利要求10的化合物或其可藥用的鹽，其中R6代表可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、低級烷基和羧基。
13.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中 代表雙鍵;A代表＝C(R11);R1代表氫原子;R2代表-N＝R4;和R3代表氫原子。
14.權(quán)利要求13的化合物或其可藥用的鹽，其中R4代表低級亞烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中X代表-N(R10)-; 代表單鍵;A代表羰基。
16.權(quán)利要求15的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表氫原子;R2代表-N＝R4;R10代表氫原子;和R3代表-Z-CO-Ra或下式基團(tuán)
17.權(quán)利要求15的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表氫原子;R2代表-N-R4;R10代表氫原子、和R3代表氫原子、低級烷基、低級烯基、苯基-低級烷氧基-低級烷基、可以含有羥基的苯基、不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷基(所述雜環(huán)可以與苯環(huán)稠合，而且在該雜環(huán)和與其稠合的苯環(huán)上羥基作為取代基可以位于其中一個或兩個環(huán)上)或-W-(NH)b-CO-OR5。
18.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中 代表單鍵;A代表羰基;R1代表氫原子;R2代表-N＝R4;和R10代表氫原子。
19.權(quán)利要求18的化合物或其或藥用的鹽，其中R3代表-Z-CO-Ra或下式基團(tuán) 和R4代表低級亞烷基。
20.權(quán)利要求18的化合物或其可藥的鹽，其中R3代表氫原子、低級烷基、低級烯基、苯基-低級烷氧基-低級烷基、可以含有羥基的苯基、不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷基(所述雜環(huán)可以與苯環(huán)稠合，而且在該雜環(huán)和與其稠合的苯環(huán)上羥基作為取代基可以位于其中一個或兩個環(huán)上)、或-W-(NH)b-CO-OR5。
21.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中 代表單鍵;A代表羰基;R3代表-Z-CO-Ra。
22.選自下列的化合物及其可藥用的鹽2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮，5-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，5-[N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，5-[N-(2-羧基-4-氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，5-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，和5-[N-(4-氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮。
23.選自下列的化合物及其可藥用的鹽2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮，和5-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮。
24.選自下列的化合物及其可藥用的鹽2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮，5-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]噻唑烷-4-酮，5-[N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，5-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酰甲基)噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-嗎啉代苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(1-苯基乙基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮，和2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲基-5-甲氧基-羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮。
25.選自下列的化合物及其可藥用的鹽5-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，5-[4-(4-氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-苯硫基-芐基)咪唑烷-4-酮，5-(3，4-二羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，5-(4-芐氧羰基氨基丁基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(4-甲氧羰基氨基丁基)咪唑烷-4-酮，5-芐氧羰基甲基-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-甲氧羰基甲基-咪唑烷-4-酮，和2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)咪唑烷-4-酮。
26.選自下列的化合物及其可藥用的鹽5-[4-(2，6-二氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，5-[4-(4-氯芐氧基)芐基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，2-異亞丙基聯(lián)氨基-4-(4-苯硫基苯基)噻唑，5-[N-(2-羧基-4-甲基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[4-(3-吡啶基甲氧基)芐基]噻唑烷-4-酮，5-(3，4-二羥基芐基)-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基咪唑烷-4-酮，5-[N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基亞聯(lián)氨基噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮，2-異亞丙基亞聯(lián)氨基-5-[N-(2-甲基-5-甲氧基-羰基苯基)氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮，和4-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰甲基]-2-異亞丙基聯(lián)氨基噻唑。
27.治療生物體內(nèi)由美拉德反應(yīng)引起的疾病的方法，該方法包括施用至少一種化合物或其可藥用的鹽，所述化合物選自下列通式表示的化合物 其中R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基;苯環(huán)上可含有1-3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;或者代表可含有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基;R2代表氨基;在苯環(huán)上可以含有一個取代基的苯磺酰氨基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基及低級烷酰氨基;或者代表-N＝R4(其中R4代表低級亞烷基、含有1或2個低級環(huán)烷基的低級亞烷基、低級環(huán)亞烷基、二苯基-低級亞烷基或者苯基-低級亞烷基);R3代表氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，可以含有一個羥基的苯基，含有1或2個選自氮和硫雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有一個作為取代基的羥基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中任一個或兩者之上)，-W-(NH)b-CO-OR5(其中W代表低級亞烷基，R5代表氫原子、低級烷基或苯基-低級烷基，和b是0或1)，-Z-CO-Ra{其中Z代表低級亞烷基，Ra代表-Tyr(ORa1)-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp(ORa2)-ORb4、-Ph-Gly-ORb5(其中Ra1和Ra2各自代表氫原子或苯甲基，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氫原子或低級烷基)、或者代表-N(R6)-R7(其中R6代表低級烷基;羧基-低級烷基;低級烷氧羰基-低級烷基;苯基-低級烷基;低級環(huán)烷基;可以含有1至3個取代基的苯基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、嗎啉代、低級鹵代烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基;R6還代表萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代或者含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基;R7代表氫原子或低級烷基)｝，或者下式的基團(tuán) ｛其中B代表低級烷烴基，R8代表羥基、硝基、氨基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、苯氧基、苯基-低級烷基、低級烷硫基、可以含有鹵素原子的苯硫基、苯基低級烷硫基、可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基、或-O-D-R9[其中D代表低級亞烷基;R9代表苯環(huán)上可以含有1至3個取代基的苯基(該苯基環(huán)可以與苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;代表含有選自氮、硫和氧雜原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有選自羥基和低級烷基的總數(shù)為1-5個的取代基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中的一個或兩個環(huán)上)，低級環(huán)烷基或萘醌基]，n是1至3的整數(shù)｝;X代表-S-或-N(R10)-(其中R10代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基); 代表一個單鍵或雙鍵;當(dāng) 是一個單鍵時，A代表羰基;當(dāng) 是一個雙鍵時，A代表＝C(R11)-｛其中R11代表可以含有1至3個鹵原子的低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、羧基-低級烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯環(huán)上可以含有1或2個低級烷氧基的苯基氨甲?；?低級烷基、或者R11代表下式基團(tuán) (其中R12代表鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、苯硫基、或在苯環(huán)上可以含有1至3個鹵素原子的苯基-低級烷氧基，和m是1至3的整數(shù))｝;和上述的R4和R10可以相互結(jié)合形成六元至八元環(huán)(這種情況下其條件是A代表羰基);R3和R11可以相互結(jié)合形成五元至八元環(huán)，其條件為當(dāng)R3代表氫原子和A代表羰基時，R1不代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的由生物體內(nèi)美拉德反應(yīng)引起的疾病是糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化或老年性白內(nèi)障。
29.權(quán)利要求27的方法，其中 代表單鍵;A代表羰基;和R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基、或可以含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基。
30.治療生物體內(nèi)由美拉德反應(yīng)引起的疾病的方法，該方法包括施用至少一種化合物或其可藥用的鹽，所述化合物選自由下列通式表示的化合物 其中R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基，在苯環(huán)上可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基-低級烷基，或可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基;R2代表-N＝R4(其中R4代表低級亞烷基、二苯基亞甲基或苯基-低級亞烷基);R3代表氫原子、低級烷基、-CH2-CO-OR5(其中R5代表氫原子或低級烷基)、可以含有羥基的苯基、含有選自氮和硫雜原子的不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷基、-CH2-CO-NHR6(其中R6代表低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、苯基-低級烷基、低級環(huán)烷基、可以含有1或2個選自羧基和低級烷氧羰基的取代基的苯基、或3，4-二羥基羰苯乙烯基)、苯基-低級烷氧基-低級烷基，或下式基團(tuán) ｛其中B代表低級亞烷基;R8代表羥基、硝基、氨基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、苯氧基、苯基-低級烷基、低級烷硫基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基，在苯環(huán)上可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基-低級烷氧基(所述苯基-低級烷氧基的苯環(huán)可以和一個苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合)，含有選自氮、硫和氧雜原子的不飽和五元或六元雜環(huán)-低級烷氧基(該雜環(huán)可以與苯環(huán)稠合，并且選自羥基和低級烷基的1至5個取代基可以位于該雜環(huán)和與該雜環(huán)稠合的苯環(huán)上)，或者-O-D-R9(其中D代表低級亞烷基，R9代表低級烷基或萘醌基)，n是整數(shù)1至3｝;X代表-S-或-N(R10)-(其中R10代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基); 代表單鍵或雙鍵;當(dāng) 是單鍵時，A代表羰基;或者當(dāng) 是雙鍵時，A代表＝C(R11)-｛其中R11代表低級烷基或下式基團(tuán) (其中R12代表鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、在其苯環(huán)上可以有1至3個鹵素原子的苯硫基或者苯基-低級烷氧基，和m是整數(shù)1至3)｝;和以上的R4和R10可以相互連接形成六元至八元環(huán)(在這種情況其條件為A代表羰基);R3和R11可以相互連接形成五元至八元環(huán);其條件是當(dāng)R3代表氫原子而且A代表羰基時，R1不代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基。
31.制備下列通式表示的化合物或其可藥用鹽的方法 其中R1代表氫原子、低級烷氧羰基-低級烷基;苯環(huán)上可含有1-3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;或者代表可含有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基;R2代表氨基;在苯環(huán)上可以含有一個取代基的苯磺酰氨基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基及低級烷酰氨基;或者代表-N＝R4(其中R4代表低級亞烷基、含有1或2個低級環(huán)烷基的低級亞烷基、低級環(huán)亞烷基、二苯基-低級亞烷基或者苯基-低級亞烷基);R3代表氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，可以含有一個羥基的苯基，含有1或2個選自氮和硫雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有一個作為取代基的羥基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中任一個或兩者之上)，-W-(NH)b-CO-OR5(其中W代表低級亞烷基，R5代表氫原子、低級烷基或苯基-低級烷基，和b是0或1)，-Z-CO-Ra｛其中Z代表低級亞烷基，Ra代表-Tyr(ORa1)-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp(ORa2)-ORb4、-Ph-Gly-ORb5(其中Ra1和Ra2各自代表氫原子或苯甲基，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氫原子或低級烷基)、或者代表-N(R6)-R7(其中R6代表低級烷基;羧基-低級烷基;低級烷氧羰基-低級烷基;苯基-低級烷基;低級環(huán)烷基;可以含有1至3個取代基的苯基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基羧基、低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、嗎啉代、低級鹵代烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基和6-低級烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氫吡喃基甲氧基;R6還代表萘基、3，4-二羥基羰苯乙烯基(carbostyryl)、嗎啉代或者含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)-低級烷基;R7代表氫原子或低級烷基)｝，或者下式的基團(tuán) ｛其中B代表低級亞烷基，R8代表羥基、硝基、氨基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、苯氧基、苯基-低級烷基、低級烷硫基、可以含有鹵素原子的苯硫基、苯基低級烷硫基、可以含有1至3個鹵素原子的苯甲酰氨基、或-O-D-R9[其中D代表低級亞烷基;R9代表苯環(huán)上可以含有1至3個取代基的苯基(該苯基環(huán)可以與苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)稠合)，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷硫基;代表含有選自氮、硫和氧雜原子的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基(該雜環(huán)可以和苯環(huán)稠合，并且可以有選自羥基和低級烷基的總數(shù)為1-5個的取代基位于該雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)中的一個或兩個環(huán)上)，低級環(huán)烷基或萘醌基]，n是1至3的整數(shù)｝;X代表-S-或-N(R10)-(其中R10代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基); 代表一個單鍵或雙鍵;當(dāng) 是一個單鍵時，A代表羰基;當(dāng) 是一個雙鍵時，A代表＝C(R11)-｛其中R11代表可以含有1至3個鹵原子的低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、羧基-低級烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯環(huán)上可以含有1或2個低級烷氧基的苯基氨甲酰基-低級烷基、或者R11代表下式基團(tuán) (其中R12代表鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、苯硫基、或在苯環(huán)上可以含有1至3個鹵素原子的苯基-低級烷氧基，和m是1至3的整數(shù))｝;和上述的R4和R10可以相互連接形成六元至八元環(huán)，在這種情況下其條件為A代表羰基而且R3不代表氫原子;其條件是當(dāng)R3代表氫原子而且A代表羰基時，R1不代表氫原子或低級烷氧羰基-低級烷基;當(dāng)R3代表低級烷基、低級烯基或-W-CO-OR5時，X不代表-S-;和當(dāng)R11代表下式基團(tuán) 時，R2不代表氨基;所述方法包括(ⅰ)將下列通式(2)表示的化合物或其酸加成鹽與下列通式(3)表示的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)， (2) (3)其中R1、R2、R3和R10與上述定義相同，和R13代表酯殘基;(ⅱ)將下列通式(4)表示的化合物與下列通式(5)表示的化合物反應(yīng)， 其中R1、R2和R3與上述的定義的相同，R14代表常用的酯殘基，和Y代表鹵素原子或低級烷磺?；?(ⅲ)將下列通式(6)表示的化合物與下列通式(1c)表示的化合物反應(yīng)， 其中R1、R2和Ra與上述的定義相同，R15代表-Z-COOH，和R16代表-Z-CO-Ra，其中Z與上述的定義相同;(ⅳ)將下列通式(1e)表示的化合物與下列通式(7)表示的化合物反應(yīng)， 其中R2和R15與上述的定義相同，和R18代表低級烷氧羰基-低級烷基、或苯環(huán)上可以含有1至3個取代基的苯基-低級烷基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、硝基、低級烷基、低級烷氧基和低級烷硫基;(ⅴ)水解下列通式(1g)表示的化合物， 其中R1、R2和Z與上述的定義相同，和R19代表由Ra定義的基團(tuán)中的一個酯殘基;(ⅵ)將下列通式(1i)表示的化合物與下列通式(8)表示的化合物反應(yīng)， 其中R2和R3與上述的定義相同，和R21代表低級烷氧羰基-低級烷基、苯環(huán)上可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基-低級烷基、或可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代的苯基;(ⅶ)將下列通式(9)表示的化合物與下列通式(10)表示的化合物反應(yīng)， 其中R2、R3、R11和Y與上述的定義相同，和X′代表＝S或＝NH;或(ⅷ)將下列通式(11)表示的化合物與下列通式(12)表示的化合物反應(yīng)， 其中R1和Y與上述的定義相同，R3的定義除氫原子外與R3相同，R22代表低級烷氧羰基-低級烷基、在苯環(huán)上可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基-低級烷基、或可以含有1至3個選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基的苯基，和p是整數(shù)1至3。
全文摘要
本發(fā)明公開了由上式表示的化合物及其制備方法和用所述化合物治療生物體內(nèi)由美拉德反應(yīng)引起的疾病的方法。其中所有的符號的定義同說明書。
文檔編號C07D277/50GK1106982SQ94190159
公開日1995年8月16日 申請日期1994年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者安村貢一, 宮島啟介, 長濱貴男, 石川伸太郎, 仲川祐子, 杉山和久 申請人:大制藥株式會社