本發(fā)明涉及一種四唑啉酮化合物的制造方法。
背景技術(shù)：
在WO2013/162072中記載了1-(2-溴甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮等1-(2-鹵代甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮作為農(nóng)藥的制造中間體有用。另外，作為1-(2-溴甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮的制造方法，記載了將混合1-(2-甲氧基甲基-3-溴苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、甲基硼酸和鈀而得到的1-(2-甲氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮與溴化氫及乙酸混合的制造方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供在工業(yè)上有利地制造1-(2-鹵代甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮的方法。
本發(fā)明如以下所示。
〔1〕一種式(1)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物反應(yīng)而得到式(3)所示的化合物的工序，
〔式(2)中，X1表示溴原子或碘原子，R1表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基?！?/p>
R-Mg-X (A)
〔式(A)中，R表示碳數(shù)1～4的烷基或碳數(shù)6～12的芳基，X表示氯原子、溴原子或碘原子。〕
〔式(3)中，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3及R4表示與上述相同的含義?！常灰约?/p>
使式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物反應(yīng)而得到式(1)所示的化合物的工序，
〔式(4)中，R6表示碳數(shù)1～12的烷基、苯基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基或碳數(shù)2～6的烯基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子?！?/p>
〔式(1)中，R1、R2、R3及R4表示與上述相同的含義，R5表示氫原子、碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基?！?。
〔2〕一種式(1)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(7)所示的化合物與鹵化劑反應(yīng)而得到式(8)所示的化合物的工序，
〔式(7)中，X1表示溴原子或碘原子，R1表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基?！?/p>
〔式(8)中，X5表示氯原子或溴原子，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義?！?；
使式(8)所示的化合物與疊氮化物反應(yīng)而得到式(11)所示的化合物的工序，
〔式(11)中，R1、R2、R3、R4及X1具有與上述相同的含義?！?；
使式(11)所示的化合物與甲基化劑反應(yīng)而得到式(2)所示的化合物的工序，
〔式(2)中，R1、R2、R3、R4及X1具有與上述相同的含義。〕；
使式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物反應(yīng)而得到式(3)所示的化合物的工序，
R-Mg-X (A)
〔式(A)中，R表示碳數(shù)1～4的烷基或碳數(shù)6～12的芳基，X表示氯原子、溴原子或碘原子。〕
〔式(3)中，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義?！常灰约?/p>
使式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物反應(yīng)而得到式(1)所示的化合物的工序，
〔式(4)中，R6表示碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子?！?/p>
〔式(1)中，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義，R5表示氫原子、碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基?！场?/p>
〔3〕一種式(5)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物反應(yīng)而得到式(3)所示的化合物的工序，
〔式(2)中，X1表示溴原子或碘原子，R1表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基。〕
R-Mg-X (A)
〔式(A)中，R表示碳數(shù)1～4的烷基或碳數(shù)6～12的芳基，X表示氯原子、溴原子或碘原子?！?/p>
〔式(3)中，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義?！?；
使式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物反應(yīng)而得到式(1)所示的化合物的工序，
〔式(4)中，R6表示碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子?！?/p>
〔式(1)中，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義，R5表示氫原子、碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基?！?；以及
使式(1)所示的化合物與氯化氫、溴化氫或碘化氫反應(yīng)而得到式(5)所示的化合物的工序，
〔式(5)中，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義，X4表示氯原子、溴原子或碘原子?！场?/p>
〔4〕一種式(5)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(7)所示的化合物與鹵化劑反應(yīng)而得到式(8)所示的化合物的工序，
〔式(7)中，X1表示溴原子或碘原子，R1表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基。〕
〔式(8)中，X5表示氯原子或溴原子，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義?！?；
使式(8)所示的化合物與疊氮化物反應(yīng)而得到式(11)所示的化合物的工序，
〔式(11)中，R1、R2、R3、R4及X1具有與上述相同的含義?！常?/p>
使式(11)所示的化合物與甲基化劑反應(yīng)而得到式(2)所示的化合物的工序，
〔式(2)中，R1、R2、R3、R4及X1具有與上述相同的含義?！常?/p>
使式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物反應(yīng)而得到式(3)所示的化合物的工序，
R-Mg-X (A)
〔式(A)中，R表示碳數(shù)1～4的烷基或碳數(shù)6～12的芳基，X表示氯原子、溴原子或碘原子?！?/p>
〔式(3)中，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義?！?；
使式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物反應(yīng)而得到式(1)所示的化合物的工序，
〔式(4)中，R6表示碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子。〕
〔式(1)中，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義，R5表示氫原子、碳數(shù)1～12的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的烯基或苯基?！常灰约?/p>
使式(1)所示的化合物與氯化氫、溴化氫或碘化氫反應(yīng)而得到式(5)所示的化合物的工序，
〔式(5)中，R1、R2、R3及R4具有與上述相同的含義，X4表示氯原子、溴原子或碘原子?！场?/p>
〔5〕一種式(13)所示的四唑啉酮化合物，
〔式(13)中，R10表示氫原子或甲基，X1表示溴原子或碘原子，R1表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基。〕。
〔6〕一種式(3)所示的四唑啉酮化合物，
〔式(3)中，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，R1表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，R2、R3及R4分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基?！?。
具體實(shí)施方式
作為R1、R2、R3及R4中的碳數(shù)1～6的烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基等，優(yōu)選碳數(shù)1～3的烷基。
作為R1、R2、R3、R4、R5及R6中的碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，優(yōu)選碳數(shù)3～4的環(huán)烷基。
作為R中的碳數(shù)1～4的烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及叔丁基等，優(yōu)選碳數(shù)1～3的烷基。
作為R中的碳數(shù)6～12的芳基，可列舉苯基及萘基等，優(yōu)選苯基。
作為R5及R6中的碳數(shù)1～12的烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基等，優(yōu)選碳數(shù)1～6的烷基。
作為R5及R6中的碳數(shù)2～6的烯基，可列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基及1-甲基-2-丙烯基等，優(yōu)選碳數(shù)2～3的烯基。
R1優(yōu)選甲基，R2、R3及R4優(yōu)選氫原子。
R5優(yōu)選氫原子及碳數(shù)1～12的烷基，更優(yōu)選氫原子及碳數(shù)1～6的烷基，特別優(yōu)選氫原子、甲基及乙基。
R6優(yōu)選碳數(shù)1～12的烷基，更優(yōu)選碳數(shù)1～4的烷基，特別優(yōu)選甲基。
特別優(yōu)選R1為甲基、R2、R3及R4為氫原子且R5為氫原子或甲基的形態(tài)。
X1優(yōu)選溴原子，X4優(yōu)選氯原子及溴原子。
另外，優(yōu)選R1為甲基、R2、R3及R4為氫原子且X1為溴原子這樣的形態(tài)。
R優(yōu)選異丙基，X優(yōu)選氯原子或溴原子。
下面，對(duì)各工序進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
式(1)所示的化合物可以通過(guò)使式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物反應(yīng)而得到式(3)所示的化合物的工序、及使式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)反應(yīng)的工序來(lái)制造。
式(A)所示的化合物的具體例為：甲基氯化鎂、乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂、丁基氯化鎂、叔丁基氯化鎂等烷基氯化鎂；甲基溴化鎂、乙基溴化鎂、異丙基溴化鎂、丁基溴化鎂、叔丁基溴化鎂等烷基溴化鎂；異丙基碘化鎂等烷基碘化鎂；苯基氯化鎂等芳基氯化鎂；苯基溴化鎂等芳基溴化鎂；以及苯基碘化鎂等芳基碘化鎂。在式(A)所示的化合物中，優(yōu)選R為碳數(shù)1～4的烷基的化合物，更優(yōu)選烷基氯化鎂，特別優(yōu)選異丙基氯化鎂。
式(A)所示的化合物可以使用市售的產(chǎn)品，也能夠由與鎂對(duì)應(yīng)的烷基鹵化物或芳基鹵化物來(lái)制備、而可以使用在體系內(nèi)制備的化合物。
式(A)所示的化合物的使用量相對(duì)于式(2)所示的化合物1摩爾通常為1～10摩爾、優(yōu)選為1～3摩爾。
式(A)所示的化合物可以為與溴化鋰、氯化鋰等無(wú)機(jī)鹽形成了絡(luò)合物的化合物。
式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中將兩者混合來(lái)進(jìn)行。作為溶劑，可列舉：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二噁烷、二乙基醚等醚類；庚烷、己烷、甲基環(huán)己烷、甲苯、二甲苯等烴類；二甲基亞砜、二氯甲烷及氯仿等，優(yōu)選為四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃等醚類。
式(2)所示的化合物與式(A)所示的化合物可以一次性地進(jìn)行混合，也可以邊緩緩加入式(A)所示的化合物邊進(jìn)行混合。
反應(yīng)通常在氮?dú)?、氬氣等不活潑氣體氣氛下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-80～150℃，優(yōu)選為-20～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
式(3)所示的化合物通常不進(jìn)行分離操作和純化操作而用于后續(xù)工序。
作為式(3)所示的化合物，可列舉例如：[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-甲基苯基-1-基]氯化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-甲基苯基-1-基]溴化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-甲基苯基-1-基]碘化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-乙基苯基-1-基]氯化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-乙基苯基-1-基]溴化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-乙基苯基-1-基]碘化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-環(huán)丙基苯基-1-基]氯化鎂、[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-環(huán)丙基苯基-1-基]溴化鎂及[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-環(huán)丙基苯基-1-基]碘化鎂。
下面，對(duì)使式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物反應(yīng)的工序進(jìn)行說(shuō)明。
作為式(4)所示的化合物，可列舉：氯甲基甲醚、溴甲基甲醚、碘甲基甲醚、氯甲基乙醚、溴甲基乙醚、碘甲基乙醚、己基甲基氯化物、十二烷基甲基氯化物等烷氧基甲基衍生物；以及氯甲基苯醚、溴甲基苯醚等芳氧基甲基衍生物。優(yōu)選烷氧基甲基衍生物，更優(yōu)選氯甲基甲醚及氯甲基乙醚。
式(4)所示的化合物可以使用市售的產(chǎn)品，也能夠通過(guò)將式(6)所示的醇與甲醛在氯化氫等鹵化氫的存在下混合來(lái)制備、而使用在體系內(nèi)制備的化合物。
〔式(6)中，R6具有與上述相同的含義?！?/p>
甲醛可以使用通過(guò)對(duì)多聚甲醛加熱等而生成的甲醛。
甲醛或式(4)所示的化合物的使用量相對(duì)于式(3)所示的化合物1摩爾通常為1～100摩爾、優(yōu)選1～10摩爾的比例。
式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中、在氮?dú)饣驓鍤獾炔换顫姎怏w氣氛下將兩者混合來(lái)進(jìn)行。作為溶劑，可列舉：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二噁烷、二乙基醚等醚類；庚烷、己烷、甲基環(huán)己烷、甲苯、二甲苯等烴類；二甲基亞砜、二氯甲烷及氯仿等。優(yōu)選為四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃等醚類。
式(3)所示的化合物與甲醛或式(4)所示的化合物可以一次性地進(jìn)行混合，也可以邊緩緩加入甲醛或式(4)所示的化合物邊進(jìn)行混合。
反應(yīng)溫度通常為-80～150℃，優(yōu)選為-20～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
式(1)所示的化合物可以通過(guò)在反應(yīng)混合物中添加酸、堿或鹽的水溶液、溶劑等的通常的后處理來(lái)進(jìn)行分離。
作為酸，可列舉氯化氫、硫酸等。作為堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。作為鹽，可列舉硫酸氫鈉、氯化銨等。作為溶劑，可列舉乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚等。
在使用酸、堿或鹽的水溶液與溶劑的混合物的情況下，酸或堿的濃度通常為1～6當(dāng)量，鹽的濃度通常為1～6摩爾/L。溶劑的使用量相對(duì)于式(5)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
所分離的式(1)所示的化合物可以通過(guò)清洗、柱層析等進(jìn)行純化。
作為式(1)所示的化合物，可列舉例如1-(2-甲氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-乙氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-丙氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-異丙氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-己基氧基甲基-3-甲基苯基)-4一甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-十二烷基氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-苯氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-甲氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-乙氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-丙氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-異丙氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-己基氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-十二烷基氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-苯氧基甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-甲氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-乙氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-丙氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-異丙氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-己基氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-十二烷基氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮及1-(2-苯氧基甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮。
下面，對(duì)式(2)所示的化合物的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
〔式中、Y-表示鹵素離子、硝酸根離子、硫酸根離子等抗衡陰離子，R1、R2、R3、R4、X1及X5具有與上述相同的含義?！?/p>
式(2)所示的化合物由式(12)所示的化合物或式(9)所示的化合物來(lái)制造。式(12)所示的化合物及式(9)所示的化合物通常使用市售品。
式(15)所示的化合物通過(guò)使式(12)所示的化合物與重氮化劑反應(yīng)來(lái)制造。
作為重氮化劑，可列舉亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等亞硝酸鹽。重氮化劑的使用量相對(duì)于式(12)所示的化合物1摩爾通常為0.1～50重量份的比例。
式(12)所示的化合物與重氮化劑的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中、在酸的存在下將兩者混合來(lái)進(jìn)行。
作為酸，可列舉鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、三氟乙酸及它們的混合物。酸的使用量相對(duì)于式(12)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
作為溶劑，可列舉：庚烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、甲苯、二甲苯等烴類；二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚等醚類；四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮類；乙腈、丙腈等腈類；水；以及它們的混合物。
溶劑的使用量相對(duì)于式(12)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
反應(yīng)可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～150℃，優(yōu)選為-5～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為0.1～24小時(shí)。
所得的式(15)所示的化合物可以進(jìn)行分離操作、純化操作，但通常不進(jìn)行分離或純化而用于式(7)所示的化合物的制造。
式(7)所示的化合物通過(guò)使式(15)所示的化合物與鹵素或鹵素化合物反應(yīng)來(lái)制造。
作為鹵素，可列舉溴、碘等，作為鹵素化合物，可列舉：N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺等N-鹵代酰亞胺；溴化銅、碘化銅等鹵化銅；溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀等金屬鹵化物；四丁基溴化銨、四丁基碘化銨等鹵化銨；溴仿、甲基碘、二碘甲烷、乙基碘、異丙基碘、叔丁基碘等鹵代烷基；溴化氫、碘化氫等鹵化氫；碘代三甲基硅烷等碘代烷基硅烷；碘代乙酸等鹵代乙酸等。其中，優(yōu)選使用溴化銅。鹵素或鹵素化合物的使用量相對(duì)于式(15)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份。
反應(yīng)可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～150℃，優(yōu)選為-5～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
式(7)所示的化合物可以通過(guò)在反應(yīng)混合物中添加酸、堿或鹽的水溶液、溶劑等的后處理來(lái)進(jìn)行分離。
作為酸，可列舉氯化氫、硫酸等。作為堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。作為鹽，可列舉硫酸氫鈉、氯化銨、亞硝酸鈉等。作為溶劑，可列舉乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚等。
在使用酸、堿或鹽的水溶液與溶劑的混合物的情況下，酸或堿的濃度通常為1～6當(dāng)量，鹽的濃度通常為1～6摩爾/L。溶劑的使用量相對(duì)于式(5)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
所分離的式(7)所示的化合物可以通過(guò)清洗、柱層析等進(jìn)行純化。
式(8)所示的化合物可以通過(guò)使式(7)所示的化合物與鹵化劑反應(yīng)來(lái)制造。
式(7)所示的化合物與鹵化劑的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中將兩者混合來(lái)進(jìn)行。作為溶劑，可列舉：庚烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、甲苯、二甲苯等烴類；二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚等醚類；四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮類；乙腈、丙腈等腈類；以及它們的混合物。
溶劑的使用量相對(duì)于式(7)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
可以將式(7)所示的化合物與鹵化劑一次性地進(jìn)行混合，也可以邊緩緩加入鹵化劑邊進(jìn)行混合。
作為鹵化劑，可列舉：三氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亞硫酰氯、三溴氧化磷、三溴化磷、五溴化磷、三碘化磷、草酰氯、草酰溴、三碳酰氯、二碳酰氯、碳酰氯及磺酰氯等。鹵化劑可以使用市售品。
鹵化劑的使用量相對(duì)于式(7)所示的化合物1摩爾通常為1～100摩爾，優(yōu)選為1～10摩爾的比例。
在混合時(shí)可以添加催化劑，作為催化劑，通常使用N，N-二甲基甲酰胺。催化劑的使用量通常以相對(duì)于式(7)所示的化合物1摩爾為0.001～1摩爾的比例使用。
反應(yīng)可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～150℃，優(yōu)選為0～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
通過(guò)將反應(yīng)混合物濃縮，從而可以分離式(8)所示的化合物，并且可以根據(jù)需要通過(guò)清洗、重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化。
式(11)所示的化合物可以通過(guò)使式(8)所示的化合物與疊氮化物反應(yīng)來(lái)制造。
式(8)所示的化合物與疊氮化物的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中將兩者混合來(lái)進(jìn)行。作為溶劑，可列舉：庚烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、甲苯、二甲苯等烴類；二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚等醚類；四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯等鹵代烴類；N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類；二甲基亞砜等亞砜類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮類；乙腈、丙腈等腈類；以及它們的混合物，優(yōu)選為四氫呋喃等醚類。
溶劑的使用量相對(duì)于式(8)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
式(8)所示的化合物與疊氮化物可以一次性地進(jìn)行混合，也可以邊緩緩加入疊氮化物邊進(jìn)行混合。
作為疊氮化物，可列舉：疊氮化鈉、疊氮化鋇及疊氮化鋰等無(wú)機(jī)疊氮化物類；三甲基甲硅烷基疊氮化物及二苯基磷酰疊氮化物等有機(jī)疊氮化物類。
疊氮化物通常使用市售品。
疊氮化物的使用量相對(duì)于式(8)所示的化合物1摩爾通常為1～100摩爾、優(yōu)選1～10摩爾的比例。
優(yōu)選在混合時(shí)添加氯化鋁、氯化鋅等路易斯酸，這些路易斯酸通常以相對(duì)于式(8)所示的化合物1摩爾為0.05～5摩爾的比例使用。
反應(yīng)可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～150℃，優(yōu)選為0～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
式(11)所示的化合物可以通過(guò)在反應(yīng)混合物中添加酸、堿或鹽的水溶液、溶劑等的后處理來(lái)進(jìn)行分離。
作為酸，可列舉氯化氫、硫酸等。作為堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。作為鹽，可列舉硫酸氫鈉、氯化銨、亞硝酸鈉等。作為溶劑，可列舉乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚等。
在使用酸、堿或鹽的水溶液與溶劑的混合物的情況下，酸或堿的濃度通常為1～6當(dāng)量，鹽的濃度通常為1～6摩爾/L。溶劑的使用量相對(duì)于式(5)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
所分離的式(11)所示的化合物可以通過(guò)清洗、柱層析等進(jìn)行純化。
式(11)所示的化合物也可以通過(guò)使式(10)所示的化合物與疊氮化物反應(yīng)來(lái)制造。其制造方法以由式(8)所示的化合物制造式(11)所示的化合物的方法為基準(zhǔn)。
式(10)所示的化合物可以通過(guò)使式(9)所示的化合物與碳酰氯類(碳酰氯、二碳酰氯或三碳酰氯)按照常規(guī)方法進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造。具體的方法記載于例如WO2013/162072的參考制造法B中。
式(2)所示的化合物可以通過(guò)使式(11)所示的化合物與甲基化劑反應(yīng)來(lái)制造。
式(11)所示的化合物與甲基化劑的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中將兩者混合來(lái)進(jìn)行。作為溶劑，可列舉：庚烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、甲苯、二甲苯等烴類；二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚等醚類；四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯等鹵代烴類；N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類；二甲基亞砜等亞砜類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮類；乙腈、丙腈等腈類；水；以及它們的混合物。優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
溶劑的使用量相對(duì)于式(11)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
式(11)所示的化合物與甲基化劑可以一次性地進(jìn)行混合，也可以邊緩緩加入甲基化劑邊進(jìn)行混合。
作為甲基化劑，可列舉：甲基溴、甲基碘等鹵代甲基類；對(duì)甲苯磺酸甲酯等芳基磺酸甲酯類；甲磺酸甲酯等烷基磺酸甲酯類；以及硫酸二甲酯。
甲基化劑可以使用市售品。
甲基化劑的使用量相對(duì)于式(11)所示的化合物1摩爾通常為1～100摩爾、優(yōu)選為1～10摩爾的比例。
優(yōu)選在混合時(shí)添加堿。作為堿，可列舉：三乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺、二甲基吡啶、三甲基吡啶、二氮雜雙環(huán)十一烯、二氮雜雙環(huán)壬烯等有機(jī)堿；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫等堿金屬碳酸氫鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等堿金屬氫氧化物；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽等；可優(yōu)選列舉碳酸鉀、氫化鈉。堿通常以相對(duì)于式(11)所示的化合物1摩爾為0.05～5摩爾的比例使用。
反應(yīng)可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～150℃，優(yōu)選為0～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
式(2)所示的化合物可以通過(guò)在混合物中添加酸、堿或鹽的水溶液、溶劑等的后處理來(lái)進(jìn)行分離。
作為酸，可列舉氯化氫、硫酸等。作為堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。作為鹽，可列舉硫酸氫鈉、氯化銨、亞硝酸鈉等。作為溶劑，可列舉乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚等。
在使用酸、堿或鹽的水溶液與溶劑的混合物的情況下，酸或堿的濃度通常為1～6當(dāng)量，鹽的濃度通常為1～6摩爾/L。溶劑的使用量相對(duì)于式(5)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
所分離的式(2)所示的化合物可以通過(guò)清洗、柱層析等進(jìn)行純化。
作為式(2)所示的化合物，可列舉1-(2-溴-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-溴苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-溴-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮及1-(2-溴-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮等。
下面，對(duì)式(5)所示的化合物的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
可以通過(guò)使式(1)所示的化合物與鹵化氫(氯化氫、溴化氫或碘化氫)反應(yīng)來(lái)制造式(5)所示的化合物。
式(1)所示的化合物與鹵化氫的反應(yīng)通常通過(guò)在溶劑中將兩者混合來(lái)進(jìn)行。作為溶劑，可列舉：庚烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、甲苯、二甲苯等烴類；四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯等鹵代烴類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮類；乙腈、丙腈等腈類；甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸類；水；以及它們的混合物。
溶劑的使用量相對(duì)于式(1)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
鹵化氫可以以氣體的狀態(tài)使用，另外，也可以以溶解于有機(jī)溶劑、水的狀態(tài)使用。優(yōu)選以水溶液或乙酸溶液的狀態(tài)使用，更優(yōu)選以乙酸溶液的狀態(tài)使用。
式(5)所示的化合物與鹵化氫可以一次性地進(jìn)行混合，也可以邊緩緩加入鹵化氫邊進(jìn)行混合。
鹵化氫的使用量相對(duì)于式(1)所示的化合物1摩爾通常為1～100摩爾、優(yōu)選1～10摩爾的比例。
反應(yīng)可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～150℃，優(yōu)選為0～100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～72小時(shí)，優(yōu)選為1～24小時(shí)。
式(5)所示的化合物可以通過(guò)在反應(yīng)混合物中添加酸、堿或鹽的水溶液、溶劑等的后處理來(lái)進(jìn)行分離。
作為酸，可列舉氯化氫、硫酸等。作為堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。作為鹽，可列舉硫酸氫鈉、氯化銨等。作為溶劑，可列舉乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚等。
在使用酸、堿或鹽的水溶液與溶劑的混合物的情況下，酸或堿的濃度通常為1～6當(dāng)量，鹽的濃度通常為1～6摩爾/L。溶劑的使用量相對(duì)于式(5)所示的化合物1重量份通常為0.1～50重量份的比例。
所分離的式(5)所示的化合物可以通過(guò)清洗、柱層析等進(jìn)行純化。
作為式(5)所示的化合物，可列舉例如1-(2-氯甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-溴甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-碘甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-氯甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-溴甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-碘甲基-3-乙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-氯甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮、1-(2-溴甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮及1-(2-碘甲基-3-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮。
實(shí)施例
以下，利用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。
實(shí)施例1
在冰冷下向后述的實(shí)施例7中得到的1-(2-溴-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮0.54g與四氫呋喃1mL的混合物中滴加異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物四氫呋喃溶液(濃度1.3mol/L)1.69mL，并且在冰冷下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物的一部分中添加鹽酸，利用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行濃縮。通過(guò)濃縮液的1H-NMR測(cè)定，確認(rèn)到1-(3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮的生成，由此在反應(yīng)混合物中確認(rèn)到[2-(4，5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-四唑-1-基)-6-甲基苯基-1-基]氯化鎂的生成。
在反應(yīng)混合物中加入氯甲基甲醚0.18mL和四氫呋喃1mL，在70℃攪拌2小時(shí)后，加入飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下進(jìn)行濃縮，得到1-(2-甲氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮0.37g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.48(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72(3H，s)，4.42(2H，s)，7.21(1H，t，J＝5.1Hz)，7.35(2H，d，J＝4.8Hz)
實(shí)施例2
在冰冷下向后述的實(shí)施例7中得到的1-(2-溴-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮0.54g與四氫呋喃6mL的混合物中滴加異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(濃度2.0mol/L)2.0mL，在冰冷下攪拌1.5小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行取樣，并用鹽酸處理后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并進(jìn)行濃縮，利用NMR確認(rèn)到1-(3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮后，
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45(3H，s)，4.73(3H，s)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.40(1H，t，J＝7.8Hz)，8.76-8.73(2H，m)
向反應(yīng)混合物中吹入對(duì)多聚甲醛1.17g加熱而產(chǎn)生的甲醛氣體，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮后，利用硅膠柱進(jìn)行純化，得到1-(2-羥基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮0.12g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.56(3H，s)，3.75(3H，s)，4.48(2H，d，J＝6.6Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.34-7.38(2H，m)
實(shí)施例3
在冰冷下向后述的實(shí)施例7中得到的1-(2-溴-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮10.0g與四氫呋喃30mL的混合物中滴加異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(濃度2.0mol/L)22.3mL，在冰冷下攪拌2.5小時(shí)。向混合物中添加氯甲基甲醚5.98g，在70℃攪拌3小時(shí)。向混合物中添加硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下進(jìn)行濃縮，并將所得的殘?jiān)眉和榍逑?，由此得?-(2-甲氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑一5-酮4.5g。
實(shí)施例4
將實(shí)施例1中得到的1-(2-甲氧基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮0.25g及25％溴化氫-乙酸溶液3mL的混合物在65℃攪拌1小時(shí)。向混合物中添加飽和食鹽水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，得到1-(2-溴甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮0.23g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.51(3H，s)，3.75(3H，s)，4.51(2H，s)，7.22-7.24(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)
實(shí)施例5
將實(shí)施例2中得到的1-(2-羥基甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮56mg、乙酸0.5mL及25％溴化氫-乙酸溶液100mg的混合物在45℃攪拌3小時(shí)后，加入25％溴化氫-乙酸溶液200mg，并攪拌5小時(shí)。向混合物中加入水，用甲基叔丁基醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮后，利用硅膠柱對(duì)所得的殘?jiān)M(jìn)行純化，得到1-(2-溴甲基-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮48mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.51(3H，s)，3.75(3H，s)，4.51(2H，s)，7.22-7.24(1H，m)，7.36-7.38(2H，m)
實(shí)施例6
將后述的參考例1中得到的2-溴-3-甲基苯甲酸15.0g、草酰氯9.62g、N，N-二甲基甲酰胺50mg及四氫呋喃60g的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，在減壓下濃縮，利用硅膠薄層層析(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯＝5/1、2-溴-3-甲基苯甲酰氯的Rf值：0.85)，確認(rèn)到2-溴-3-甲基苯甲酰氯的生成。
將氯化鋁11.16g在冰冷下加入到四氫呋喃60g中，攪拌30分鐘。向其中添加疊氮化鈉16.46g，加熱回流30分鐘后，加入全部量的上述2-溴-3-甲基苯甲酰氯，加熱回流8小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液邊攪拌邊加入到亞硝酸鈉17.47g、水100mL及冰250g的混合物中。利用10％鹽酸使混合物變?yōu)樗嵝院?，利用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層依次用水及10％硫酸氫鈉水溶液進(jìn)行清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，得到1-(2-溴-3-甲基苯基)-1，4-二氫四唑-5-酮16.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.51(3H，s)，7.27-7.47(3H，m)
實(shí)施例7
將實(shí)施例6中得到的1-(2-溴-3-甲基苯基)-1，4-二氫四唑-5-酮14.00g、碳酸鉀8.34g、硫酸二甲酯7.62g及N，N-二甲基甲酰胺118mL的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向混合物中添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水進(jìn)行清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮，得到1-(2-溴-3-甲基苯基)-4-甲基-1，4-二氫四唑-5-酮9.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.51(3H，s)，3.73(3H，s)，7.22-7.41(3H，m)
參考例1
在冰冷下向2-氨基-3-甲基苯甲酸1.00g、乙酸8mL、50％氫溴酸4mL及水16mL的混合物中添加亞硝酸鈉0.46g及水3mL。在冰冷下攪拌10分鐘后，利用硅膠薄層層析(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯＝1/1、2-氨基-3-甲基苯甲酸的Rf值：0.67)，確認(rèn)到2-氨基-3-甲基苯甲酸消失，添加溴化銅1.42g及水5mL，在50℃加熱3小時(shí)。向混合物中添加水，進(jìn)行過(guò)濾，由此得到2-溴-3-甲基苯甲酸1.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.49(3H，s)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)，7.70(1H，t，J＝3.9Hz)
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
根據(jù)本發(fā)明，可以制造式(1)所示的化合物。另外，由式(1)所示的化合物可以制造式(5)所示的化合物。