本發(fā)明涉及化學(xué)農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

害蟲(chóng)的防治一直以來(lái)是農(nóng)藥科學(xué)研究的核心領(lǐng)域，殺蟲(chóng)劑的廣泛使用使得多數(shù)害蟲(chóng)得到了有效治理。但隨著殺蟲(chóng)劑應(yīng)用規(guī)模的不斷擴(kuò)大，傳統(tǒng)農(nóng)藥品種的抗藥性問(wèn)題日益凸顯，加上新的病蟲(chóng)害的不斷出現(xiàn)，使得新農(nóng)藥的繼續(xù)研究和開(kāi)發(fā)成為必然選擇。

吡唑環(huán)在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)方面應(yīng)用廣泛，吡唑類化合物具有優(yōu)異的殺蟲(chóng)、殺螨等活性，吡唑雜環(huán)被廣泛地引入到農(nóng)藥化合物分子中，如吡唑酰胺殺蟲(chóng)殺螨劑吡螨胺和唑蟲(chóng)酰胺，對(duì)螨蟲(chóng)、蚜蟲(chóng)等具有優(yōu)良的殺滅活性(biochim.biophys.acta1998,1364,236-244)。

吡唑肟醚類化合物亦是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，其典型性化合物有唑螨酯，在農(nóng)藥領(lǐng)域的殺蟲(chóng)方面發(fā)揮著重要作用。

近年來(lái)，有一些研究報(bào)道了吡唑肟醚類衍生物呈現(xiàn)出良好的殺蟲(chóng)與殺螨作用。如dai等合成的含1，3，4-噻二唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)的吡唑肟化合物a和b對(duì)蚜蟲(chóng)、螨蟲(chóng)及小菜蛾等表現(xiàn)出優(yōu)異的殺蟲(chóng)、殺螨活性，在測(cè)試劑量為100μg/ml時(shí)，化合物a和b對(duì)蚜蟲(chóng)的殺滅活性均為100％；化合物a和b對(duì)螨蟲(chóng)的殺滅活性分別為100％和90％；化合物a和b對(duì)小菜蛾的殺死率分別為60％和100％(bioorg.med.chem.lett.2016,26,3818-3821)；fu等報(bào)道的含吡啶結(jié)構(gòu)的吡唑肟類化合物c和d對(duì)蚜蟲(chóng)、螨蟲(chóng)表現(xiàn)出較好的防治效果，化合物c在測(cè)試濃度為10mg/l時(shí)，對(duì)螨蟲(chóng)的殺死率達(dá)95％，化合物d在測(cè)試濃度為50mg/l時(shí)，對(duì)蚜蟲(chóng)的殺死率為89％(pestmanage.sci.2014,70,1207-1214)。

因此，為了進(jìn)一步從吡唑肟醚類化合物中尋找具有優(yōu)良生物活性的化合物，采用活性基團(tuán)拼接方法，合理地將取代吡唑基團(tuán)與吡唑肟骨架銜接在一起，本發(fā)明公開(kāi)了一類具有農(nóng)用殺蟲(chóng)應(yīng)用價(jià)值的含吡唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟醚類衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供針對(duì)各種害蟲(chóng)具有優(yōu)良防治效果，且高效、安全、環(huán)境友好的一類四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物，以滿足作物保護(hù)對(duì)高效殺蟲(chóng)劑需求。

本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供上述化合物在制備殺蟲(chóng)劑方面的用途。

本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的第一方面提供一種含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物，其具有通式i結(jié)構(gòu)，

r:4-ch3,4-och3,4-ocf3,-h,2-f,2-br,3-br,4-br,4-i,2,3-f2

通式ⅰ

優(yōu)選地，含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物具有如下結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的第二方面提供上述含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物的用途，用于制備農(nóng)用殺蟲(chóng)劑。

本發(fā)明的第三方面提供上述含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

將化合物ⅲ溶于有機(jī)溶劑中，加入縛酸劑，再在加入中間體ⅱ，最后加熱反應(yīng)一段時(shí)間，將反應(yīng)液冷卻至室溫后抽濾，母液減壓濃縮，所得殘余物分離純化得目標(biāo)化合物，

其中,r:4-ch3,4-och3,4-ocf3,-h,2-f,2-br；3-br,4-br,4-i；2,3-f2。

優(yōu)選地，所述縛酸劑選自二異丙基乙胺，碳酸鉀，碳酸銫，三乙胺，4-二甲氨基吡啶(dmap)；所述有機(jī)溶劑選自乙腈，n,n-二甲基乙酰胺(dma)，dmf，丙酮，1，4-二氧六環(huán)，dmso。加熱反應(yīng)溫度為50℃-160℃，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)-24小時(shí)。

優(yōu)選地，含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物的制備方法，包括如下步驟：

其中，中間體ⅱ四氮唑聯(lián)苯甲基氯可參照文獻(xiàn)(j.med.chem.1998,41,2390-2410；chin.chem.lett.2014,25,1014-1016)的方法合成得到；中間體吡唑甲醛肟ⅲa～ⅲj的合成參照文獻(xiàn)報(bào)道的常規(guī)方法(bioorg.med.chem.lett.2016,26,4504–4507)。

通式i化合物對(duì)昆蟲(chóng)具有優(yōu)良的防治活性，因而本發(fā)明的化合物可用作制備殺蟲(chóng)劑，進(jìn)而保護(hù)農(nóng)業(yè)、園藝等植物。所述的昆蟲(chóng)包括鱗翅目害蟲(chóng)如棉鈴蟲(chóng)、甜菜夜蛾、小菜蛾、菜青蟲(chóng)、稻縱卷葉螟和二化螟等；同翅目害蟲(chóng)如葉蟬、飛虱、蚓蟲(chóng)、粉虱、木虱科的介殼蟲(chóng)等；雙翅目害蟲(chóng)如家蠅、潛葉蠅、蚊類等；直翅目的蝗蟲(chóng)等，鞘翅目的天牛、金龜子、象甲、豆象等害蟲(chóng)等；半翅目的蝽等。當(dāng)然，本發(fā)明的化合物可防治的有害生物不限于上述舉例的范圍。

當(dāng)由通式i表示的本發(fā)明的化合物用作農(nóng)業(yè)、園藝等領(lǐng)域的殺蟲(chóng)劑時(shí)，可單獨(dú)使用，或以殺蟲(chóng)組合物的方式使用，如以式i為活性成分，加上本領(lǐng)域常用的農(nóng)藥助劑加工成水乳劑、懸浮劑、水分散顆粒劑、乳油等。

常用的農(nóng)藥助劑包括:液體載體，如水；有機(jī)溶劑如甲苯、二甲苯、環(huán)己醇、甲醇、丁醇、乙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸、二甲亞砜、動(dòng)物和植物油及脂肪酸；常用的表面劑如乳化劑和分散劑，包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑；其它助劑，如濕潤(rùn)劑、增稠劑等。

由通式i表示的本發(fā)明的化合物用作殺蟲(chóng)劑中的活性成分時(shí)，在所述殺蟲(chóng)劑中的含量可在0.1％至99.5％的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，并可根據(jù)制劑形式和施用方法確定適當(dāng)?shù)幕钚猿煞趾?。通常，在水乳劑中含?％至50％(重量百分比，下同)所述的活性成分，優(yōu)選其含量為10％至40％；在懸浮劑中含有5％至50％的活性成分，優(yōu)選其含量為5％至40％。

對(duì)于本發(fā)明的殺蟲(chóng)劑的使用，可選擇常用的施藥方法，如莖葉噴霧、水面施用、土壤處理和種子處理等。例如，當(dāng)采用莖葉噴霧時(shí)，作為活性成分的由通式i表示的化合物的可使用濃度范圍為1至1000μg/ml的水乳劑、懸浮劑、水分散顆粒劑、乳油，優(yōu)選其濃度為1至500μg/ml。

本發(fā)明公開(kāi)的四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物對(duì)有害昆蟲(chóng)具有優(yōu)良的防治效果，因此可用來(lái)制備用于農(nóng)業(yè)、園藝等領(lǐng)域的殺蟲(chóng)劑。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)上述方案做進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體廠家的條件做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。

實(shí)施例1：

將5mmol化合物ⅲa溶于25ml乙腈，隨后加入15mmol二異丙基乙胺，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ6mmol，加畢，加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，母液減壓濃縮，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ia，收率45％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.07(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.84(s,1h,ch＝n),7.46(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.09(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),6.77(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),5.07(s,2h,ch2),3.59(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3).

實(shí)施例2：

將4mmol化合物ⅲb溶于25mln,n-二甲基乙酰胺，隨后加入20mmol碳酸鉀，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ4mmol，加畢，升溫至90℃，反應(yīng)15小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，母液減壓濃縮，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ib，收率40％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.08(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.82(s,1h,ch＝n),7.46(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),6.81(s,4h,ar-h),5.07(s,2h,ch2),3.76(s,3h,och3),3.60(s,3h,n-ch3),2.34(s,3h,ch3).

實(shí)施例3：

將4mmol化合物ⅲc溶于30mldmf，室溫條件下向其中加入8mmol中間體ⅱ及8mmol碳酸銫，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)13小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ic，收率50％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.08(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.85(s,1h,ch＝n),7.45(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.15(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),6.88(d,j＝9.2hz,2h,ar-h),5.03(s,2h,ch2),3.62(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).

實(shí)施例4：

將5mmol化合物ⅲd溶于35ml丙酮，室溫條件下向其中加入8mmol中間體ⅱ及15mmol三乙胺，加畢，加熱回流反應(yīng)16小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物id，收率38％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.06(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.84(s,1h,ch＝n),7.28-7.46(m,4h,ar-h),7.07-7.12(m,1h,ar-h),6.88(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),5.06(s,2h,ch2),3.60(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).

實(shí)施例5：

將4mmol化合物ⅲe溶于30ml乙腈，隨后加入9mmol碳酸鉀，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ4.4mmol，加畢，升溫回流反應(yīng)17小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ie，收率53％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.06(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.83(s,1h,ch＝n),7.44(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.13-7.17(m,1h,ar-h),6.99-7.04(m,2h,ar-h),6.72-6.75(m,1h,ar-h),5.03(s,2h,ch2),3.64(s,3h,n-ch3),2.33(s,3h,ch3).

實(shí)施例6：

將5mmol化合物ⅲf溶于30ml1，4-二氧六環(huán)，隨后加入25mmol4-二甲氨基吡啶，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ5mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)18小時(shí)。停止反應(yīng)，抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物if，收率42％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.06(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.83(s,1h,ch＝n),7.58-7.60(m,1h,ar-h),7.44(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.16-7.20(m,1h,ar-h),6.94-6.98(m,1h,ar-h),6.62-6.64(m,1h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.63(s,3h,n-ch3),2.34(s,3h,ch3).

實(shí)施例7：

將5mmol化合物ⅲg溶于20mldmf，隨后加入20mmol4-二甲氨基吡啶，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ6mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)15小時(shí)。停止反應(yīng)，抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ig，收率44％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.07(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.85(s,1h,ch＝n),7.43(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.13-7.22(m,2h,ar-h),6.79-7.04(m,2h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.61(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).

實(shí)施例8：

將4mmol化合物ⅲh溶于25mln,n-二甲基乙酰胺，隨后加入6mmol碳酸銫，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ7mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)19小時(shí)。抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ih，收率48％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.09(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.84(s,1h,ch＝n),7.44(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.39(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),6.76(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.61(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).

實(shí)施例9：

將5mmol化合物ⅲi溶于20mldmf，隨后加入30mmol二異丙基乙胺，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ8mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)17小時(shí)。抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ii，收率50％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.09(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.83(s,1h,ch＝n),7.58(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.44(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),6.65(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.60(s,3h,n-ch3),2.34(s,3h,ch3).

實(shí)施例10：

將5mmol化合物ⅲj溶于20mldmf，隨后加入13mmol碳酸銫，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ7mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)20小時(shí)。抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ij，收率41％；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.07(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.85(s,1h,ch＝n),7.43(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),6.86-6.92(m,2h,ar-h),6.47-6.52(m,1h,ar-h),5.02(s,2h,ch2),3.65(s,3h,n-ch3),2.32(s,3h,ch3).

實(shí)施例11：

樣品對(duì)粘蟲(chóng)的殺蟲(chóng)活性篩選

采用國(guó)際抗性行動(dòng)委員會(huì)(irac)提出的浸葉法：供試靶標(biāo)為粘蟲(chóng)，即將適量玉米葉在配好的藥液中充分浸潤(rùn)后自然陰干，放入墊有濾紙的培養(yǎng)皿中，接粘蟲(chóng)3齡中期幼蟲(chóng)10頭/皿，置于24-27℃觀察室內(nèi)培養(yǎng)，2d后調(diào)查結(jié)果。以毛筆觸動(dòng)蟲(chóng)體，無(wú)反應(yīng)視為死蟲(chóng)。試驗(yàn)濃度500μg/ml。

實(shí)施例12：

樣品對(duì)蚜蟲(chóng)和褐飛虱的殺蟲(chóng)活性篩選

采用國(guó)際抗性行動(dòng)委員會(huì)(irac)提出的噴霧法：供試靶標(biāo)為蚜蟲(chóng)和水稻褐飛虱，即分別將接有蚜蟲(chóng)的蠶豆葉片和接有褐飛虱的水稻苗于potter噴霧塔下噴霧處理，處理后朱砂葉螨和褐飛虱置于24-27℃觀察室內(nèi)培養(yǎng)，蚜蟲(chóng)置于20-22℃觀察室內(nèi)培養(yǎng)，48h后調(diào)查結(jié)果。以毛筆觸動(dòng)蟲(chóng)體，無(wú)反應(yīng)視為死蟲(chóng)。試驗(yàn)濃度500μg/ml。

殺蟲(chóng)活性測(cè)試結(jié)果表明，所有化合物均具有較好的殺蟲(chóng)活性。在測(cè)試濃度為500μg/ml時(shí)(表1)，化合物ⅰa、ⅰb、ⅰc、ⅰd、ⅰe、ⅰf、ⅰh、ⅰi和ⅰj對(duì)粘蟲(chóng)的殺滅效果均為100％；化合物ⅰa、ⅰb、ⅰc、ⅰd、ⅰf、ⅰg、ⅰh和ⅰi對(duì)蚜蟲(chóng)的殺蟲(chóng)活性分別為100％，90％，100％，100％，80％，80％，90％和100％；化合物ⅰa-ⅰj對(duì)褐飛虱均顯示出較好的殺蟲(chóng)活性，其抑制率分別為100％，100％，100％，100％，80％，100％，100％，100％，100％和80％。

表1.ia-ij的殺蟲(chóng)活性數(shù)據(jù)

以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，將四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)單元與吡唑肟活性單元合理地銜接在一起，得到新型化合物均表現(xiàn)出優(yōu)良的殺蟲(chóng)活性，該類型化合物可選作為殺蟲(chóng)先導(dǎo)，作進(jìn)一步結(jié)構(gòu)衍生與生物活性研究。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也為今后繼續(xù)從事新型吡唑肟衍生物合成與生物活性研究提供了重要的理論依據(jù)。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)例的限制，上述實(shí)例和說(shuō)明書中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等同物界定。