本發(fā)明涉及一種(r)-苯并吡喃-4-醇類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、在藥物領(lǐng)域，(r)-5,7-二氟苯并吡喃-4-醇是非常重要的藥效團(tuán)，是制備替戈拉生的關(guān)鍵手性中間體。制備高手性純度的(r)-5,7-二氟苯并吡喃-4-醇，可為后續(xù)替戈拉生原料藥的合成奠定基礎(chǔ)。

2、專利cn107849003a公開(kāi)了一種(r)-5，7-二氟苯并吡喃-4-醇的制備方法，以5，7-二氟苯并吡喃-4-酮(7)為原料，三乙胺和甲酸為氫供體，rucl(p-異丙基甲苯)[(r，r)-ts-dpen]為催化劑，制得高手性純度的(r)-5，7-二氟苯并吡喃-4-醇，收率為91.0％。但規(guī)?；a(chǎn)仍有距離。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有(r)-苯并吡喃-4-醇類化合物的制備方法有限的缺陷，而提供了一種(r)-苯并吡喃-4-醇類化合物的制備方法。該制備方法獲得的產(chǎn)品手性純度高和收率高，不使用危險(xiǎn)試劑；進(jìn)一步的，該方法還可以在無(wú)溶劑介質(zhì)存在下進(jìn)行反應(yīng)，為可規(guī)模化制備的綠色環(huán)保工藝。本技術(shù)提供了合成替戈拉生關(guān)鍵手性中間體的新方法。

2、本發(fā)明提供了一種(r)-苯并吡喃-4-醇類化合物的制備方法，其包括如下步驟：在催化劑8存在下，將如式ii所示的化合物和氫供體進(jìn)行如下所示的還原反應(yīng)，得到如式i所示的化合物；

3、

4、其中，r1和r2獨(dú)立地為鹵素。

5、本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解所述氫供體為所述還原反應(yīng)中適用的能夠提供氫源的試劑。

6、在一些實(shí)施方案中，r1和r2獨(dú)立地為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟。

7、在一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)在保護(hù)氣體氛圍中進(jìn)行。所述保護(hù)氣體優(yōu)選為氮?dú)夂?或氬氣。

8、在一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)在溶劑介質(zhì)或無(wú)溶劑介質(zhì)存在下進(jìn)行。所述溶劑介質(zhì)優(yōu)選為醚類溶劑、醇類溶劑、鹵代烴類溶劑或酯類溶劑。所述醚類溶劑可為四氫呋喃。所述鹵代烴類溶劑可為二氯甲烷。所述醇類溶劑可為甲醇。所述酯類溶劑可為乙酸乙酯。

9、在一些實(shí)施方案中，所述溶劑介質(zhì)的用量為本領(lǐng)域進(jìn)行此類水解反應(yīng)的常規(guī)用量。所述溶劑介質(zhì)和所述如式ii所示的化合物的體積質(zhì)量比優(yōu)選為1-5ml/g，例如1.1ml/g。

10、在一些實(shí)施方案中，所述催化劑8和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為(0.0005-0.02)∶1，優(yōu)選為(0.005-0.01)∶1，例如0.0006∶1。

11、在一些實(shí)施方案中，所述氫供體為甲酸、甲酸銨、或甲酸與有機(jī)胺的混合物，優(yōu)選為甲酸與有機(jī)胺的混合物。所述有機(jī)胺可為三乙胺或二異丙基乙胺，優(yōu)選為三乙胺。所述甲酸與有機(jī)胺的混合物中，所述甲酸和所述有機(jī)胺的摩爾比優(yōu)選為1∶(0.5-11)，例如1∶(1-5)。

12、在一些實(shí)施方案中，所述氫供體為摩爾比為1∶(0.5-11)的甲酸與三乙胺的混合物或摩爾比為1∶(0.5-11)的甲酸與二異丙基乙胺的混合物。

13、在一些實(shí)施方案中，所述氫供體為摩爾比為1∶(1-5)的甲酸與三乙胺的混合物或摩爾比為1∶(1-5)的甲酸與二異丙基乙胺的混合物。

14、在一些實(shí)施方案中，所述氫供體為甲酸與有機(jī)胺的混合物時(shí)，所述甲酸和所述如式ii所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為(2-22)∶1，例如(4-20)∶1，又例如6∶1。所述有機(jī)胺和所述如式ii所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為(1-22)∶1，例如(3-20)∶1。

15、在一些實(shí)施方案中，所述氫供體為甲酸與有機(jī)胺的混合物時(shí)，所述還原反應(yīng)在無(wú)溶劑介質(zhì)存在下即可進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選地，所述還原反應(yīng)的原料由催化劑8、所述如式ii所示的化合物和所述氫供體組成。

16、在一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃-75℃，優(yōu)選為35℃。

17、在一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程可采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如tlc、hplc、gc或nmr)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式ii所示的化合物不再反應(yīng)時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)。所述還原反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可為1-12小時(shí)，優(yōu)選為40分鐘。

18、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)氫供體為甲酸與有機(jī)胺的混合物時(shí)，所述還原反應(yīng)進(jìn)一步包括如下步驟：將所述如式ii所示的化合物和催化劑8溶于所述溶劑介質(zhì)中，加入有機(jī)胺，在所述保護(hù)氣體氛圍中，在冰浴條件下(例如0℃)，滴加甲酸；滴畢，升溫至35℃進(jìn)行反應(yīng)。

19、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)氫供體為甲酸與有機(jī)胺的混合物時(shí)，所述還原反應(yīng)進(jìn)一步包括如下步驟：將所述如式ii所示的化合物和催化劑8混合，加入有機(jī)胺，在所述保護(hù)氣體氛圍中，在冰浴條件下(例如0℃)，滴加甲酸；滴畢，升溫至35℃進(jìn)行反應(yīng)。

20、在一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)還可包括后處理，所述后處理包括如下步驟：所述還原反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，將有機(jī)相依次用飽和碳酸鈉水溶液洗(例如1次)，飽和食鹽水洗(例如1次)，將所述有機(jī)相濃縮，硅膠柱純化得所述如式i所示的化合物。

21、在一些實(shí)施方案中，r1和r2獨(dú)立地為氟；所述還原反應(yīng)在保護(hù)氣體氛圍中進(jìn)行；所述還原反應(yīng)在溶劑介質(zhì)存在下進(jìn)行；所述溶劑介質(zhì)和所述如式ii所示的化合物的體積質(zhì)量比為1.1ml/g；所述催化劑8和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為(0.005-0.01)∶1；所述的氫供體為甲酸與有機(jī)胺的混合物；所述甲酸和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為(4-20)∶1；所述有機(jī)胺和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為20∶1；所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為35℃；所述還原反應(yīng)包括如下步驟：將所述如式ii所示的化合物和催化劑8溶于所述溶劑介質(zhì)中，加入所述有機(jī)胺，在所述保護(hù)氣體氛圍中，在冰浴條件下，滴加甲酸；滴畢，升溫至35℃進(jìn)行反應(yīng)；所述還原反應(yīng)還包括后處理，其包括如下步驟：所述還原反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，將有機(jī)相依次用飽和碳酸鈉水溶液洗(例如1次)，飽和食鹽水洗(例如1次)，將所述有機(jī)相濃縮，硅膠柱純化得所述如式i所示的化合物。

22、在一些實(shí)施方案中，r1和r2獨(dú)立地為氟；所述還原反應(yīng)在保護(hù)氣體氛圍中進(jìn)行；所述還原反應(yīng)在無(wú)溶劑介質(zhì)存在下進(jìn)行；所述催化劑8和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為0.0006∶1；所述的氫供體為甲酸與有機(jī)胺的混合物；所述甲酸和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為6∶1；所述有機(jī)胺和所述如式ii所示的化合物的摩爾比為3∶1；所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為35℃；所述還原反應(yīng)包括如下步驟：將所述如式ii所示的化合物和催化劑8混合，加入所述有機(jī)胺，在所述保護(hù)氣體氛圍中，在冰浴條件下，滴加甲酸；滴畢，升溫至35℃進(jìn)行反應(yīng)；所述還原反應(yīng)還包括后處理，其包括如下步驟：所述還原反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，將有機(jī)相依次用飽和碳酸鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，將所述有機(jī)相濃縮，硅膠柱純化得所述如式i所示的化合物。

23、本發(fā)明還提供了一種催化劑組合物作為將吡喃酮類化合物轉(zhuǎn)化為吡喃醇類化合物的試劑中的應(yīng)用，所述的催化劑組合物由催化劑8和如上所述的氫供體組成。

24、在一些實(shí)施方案中，所述的吡喃酮類化合物為如上所述的如式ii所示的化合物。

25、在一些實(shí)施方案中，將吡喃酮類化合物轉(zhuǎn)化為吡喃醇類化合物的制備方法與如上所述的(r)-苯并吡喃-4-醇類化合物的制備方法相同。

26、在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

27、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

28、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供一種(r)-苯并吡喃-4-醇類化合物的制備方法，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用新的高效手性還原催化劑[(r,r)-n-(2-氨基-1，2-二苯乙基)-對(duì)甲苯磺酰胺]氯化(均三甲苯)釕(ii)(8)，制備得到的產(chǎn)物具有高手性純度，ee值＞99.9％，收率高達(dá)99.7％。且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，較之文獻(xiàn)報(bào)道的方法具有大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。因此，本發(fā)明的技術(shù)較之文獻(xiàn)報(bào)道方法更具優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用價(jià)值。