98,13. 40， 14. 38,15. 34,18. 18,21. 02,22. 38、22. 57、24. 14,25. 66 等。
[0022] 本發(fā)明還公開了一種沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型的制備方法，通過將沃替 西汀溶于有機溶劑中，加入等計量比的對羥基苯甲酸得到，具體步驟如下：
[0023] 將沃替西汀加入到有機溶劑中，加熱回流溶解，加入等計量比的對羥基苯甲酸，反 應中沃替西汀的重量g與溶劑的體積ml的比為1:5~30,所述回流溶解溫度為30~80°C， 攪拌溶解，40~60°C靜置或攪拌析晶，1~72小時后有白色塊狀晶體析出，抽濾，在40~ 50°C溫度下真空干燥，得沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型。
[0024] 作為進一步地改進，本發(fā)明所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氫呋喃的一種或它們的混合溶劑。
[0025] 本發(fā)明的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽和藥物上可接受的稀釋劑和載體，用于治療重 性抑郁癥的藥物組合物。
[0026] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術的有益效果如下：
[0027] 本發(fā)明針對已知的沃替西汀氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽等做了改進和發(fā)明，本發(fā) 明采用了沃替西汀與對羥基苯甲酸反應生成鹽及其水合物的形式，生成新的沃替西汀對羥 基苯甲酸鹽，并對其結(jié)構進行分析和表征。本發(fā)明采用的酸為安全、低毒、有效的對羥基苯 甲酸，相比于強腐蝕性和毒性、對光不穩(wěn)定的氫溴酸，在工業(yè)生產(chǎn)中更有實用價值。沃替西 汀對羥基苯甲酸鹽的水溶液pH有了較大的提高（表1)。
[0028] 本發(fā)明制備的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽的另一個有益效果是其水溶性得到了很 大的提高，在水中的溶解度實驗結(jié)果表明（表1)，沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型在 水中的溶解度（37°C)是沃替西汀的18倍以上，其無水晶型是沃替西汀的13倍以上，暗示 著在生物利用度方面將會有明顯的改善。溶解后可以制成更多的劑型，如口服液、注射液、 沖劑、糖漿劑等，豐富了沃替西汀的劑型，提高了該藥物的應用范圍。
[0029] 表1是各固體型式的沃替西汀在水中（37°C)的溶解度及水溶液PH
【主權項】
1. 一種沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型，其特征在于，所述的結(jié)構式為 C18H22N2S?C7H6O3 ?nH20,n= 0? 5~1，所述的晶型屬于單斜晶系，PZ1A空間群，晶胞參數(shù) 為：a=16.93~16.95A,b=6.92~6.94A,c=21.5卜21.53A，@= 95. 4(1)°，晶胞體積V=2508~25241.4A3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z= 4。
2. 根據(jù)權利要求1所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型，其特征在于，所述的n 優(yōu)選為1。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型，其特征在于，所述 的晶型具有如圖5所示的用CuKa射線作為特征X射線進行衍射分析的衍射圖譜，以衍射 角 2 0 ° ±0. 1 表示為：8. 25,10. 50,13. 38,13. 96,15. 18,16. 78,17. 10,18. 04, 20. 30 等。
4. 根據(jù)權利要求3所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型，其特征在于熱失重分 析圖包含2. 0~4. 0%的質(zhì)量損失，圖1為n= 1時的熱失重分析。
5. -種如權利要求1或2或4所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型的制備方 法，其特征在于，通過將沃替西汀溶于有機溶劑和水的混合溶劑中，加入等計量比的對羥基 苯甲酸得到，具體步驟如下： 將沃替西汀加入到有機溶劑和水的混合溶劑中，加熱回流溶解，加入等計量比的對羥 基苯甲酸，反應中沃替西汀的重量g與溶劑的體積ml的比為1:5~40,所述回流溶解溫度 為30~80°C，攪拌溶解，0~30°C靜置或攪拌析晶，1~72小時后有白色塊狀晶體析出，抽 濾，在40~50°C的溫度下真空干燥，得沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物。
6. 根據(jù)權利要求5所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽水合物晶型的制備方法，其特征在 于，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁 酮、甲基乙基酮、四氫呋喃的一種或者它們的混合溶剤。
7. -種沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型，其特征在于，所述的結(jié)構式為 C18H22N2S?C7H6O3，由1個沃替西汀分子和1個對羥基苯甲酸分子組成沃替西汀對羥基苯甲 酸鹽無水晶型的基本結(jié)構單兀，屬于單斜晶系，PZi/c空間群，晶胞參數(shù)為：a= 8.6363(3)A，b= 20.6504(8)A，c= 12.9243(6)A，@ = 93. 435(1)。，晶胞體積V=2300.82(16)A3,晶胞內(nèi) 分子數(shù)Z= 4。
8. 根據(jù)權利要求7所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型，其特征在于，所述的晶 型具有如圖10所示的用CuKa射線作為特征X射線進行衍射分析的衍射圖譜，以衍射角 20 ° ±0. 1 表示為：8.08,8.58，10.98，13.40，14.38，15.34，18. 18,21.02,22.38、22.57、 24. 14,25. 66 等。
9. 一種如權利要求7或8所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型的制備方法，其特 征在于，通過將沃替西汀溶于有機溶劑中，加入等計量比的對羥基苯甲酸得到，具體步驟如 下：將沃替西汀加入到有機溶劑中，加熱回流溶解，加入等計量比的對羥基苯甲酸，反應中 沃替西汀的重量g與溶劑的體積ml的比為1: 5~30,所述回流溶解溫度為30~80°C，攪拌 溶解，40~60°C靜置或攪拌析晶，1~72小時后有白色塊狀晶體析出，抽濾，在40~50°C 溫度下真空干燥，得沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型。
10. 根據(jù)權利要求9所述的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型的制備方法，其特征在 于，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁 酮、甲基乙基酮、四氫呋喃的ー種或它們的混合溶剤。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及沃替西汀對羥基苯甲酸鹽，包括沃替西汀對羥基苯甲酸鹽無水晶型和水合物晶型，及其制備方法和應用。其制備方法是將沃替西汀與對羥基苯甲酸在有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑體系中反應生成鹽，保溫或降溫析晶得到。本發(fā)明制備的沃替西汀對羥基苯甲酸鹽與沃替西汀相比在溶解度、穩(wěn)定性、流動性和可壓性等方面都有了很大的改善，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。
【IPC分類】A61K31-495, C07D295-096, A61P25-24
【公開號】CN104628677
【申請?zhí)枴緾N201510112884
【發(fā)明人】胡秀榮, 周新波, 吳素香, 顧建明
【申請人】浙江大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月16日