加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺的二氯 甲烷提取液；二氯甲烷提取液中N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺含量為6% ;
[0045] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 10向 油狀物中加入乙腈，室溫攪拌使油狀物固化，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫色，在溫度 為75~85°C的條件下過濾得到澄清濾液；其中，有機溶劑為乙腈、無水乙醇或丙酮；
[0046] 6)將濾液置于溫度為25°C、攪拌速率為300rpm的條件下冷卻攪拌使結(jié)晶均勾的 析出，再在25°C條件下濾集析出的結(jié)晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干燥除去溶劑得到 白色的晶體，即N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺晶體1，該晶體的收率為96 %，純度彡99. 9 %。
[0047] 實施例2
[0048] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0049] 1)按重量份數(shù)比計稱取3份4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、2份 1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 2份的碳酸鉀、1. 0份氫氧化鈉，15份正丁醇， 備用；
[0050] 2)將4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至90°C，保溫反應(yīng)0. 5h，然后降至 室溫，過濾，乙醇洗滌，在溫度為45°C條件下減壓干燥得到白色固體；備用；
[0051] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至100°C，降至室 溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機相，重復2~4次，合并有機相；
[0052] 4)將步驟3)有機相進行水洗，然后向有機相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺的二氯 甲烷提取液；二氯甲烷提取液中N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺含量為6% ;
[0053] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 12向 油狀物中加入無水乙醇，室溫攪拌使油狀物固化，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫色，在 溫度為85°C的條件下過濾得到澄清濾液；其中，有機溶劑為乙腈、無水乙醇或丙酮；
[0054] 6)將濾液置于溫度為10°C、攪拌速率為750rpm的條件下冷卻攪拌使結(jié)晶均勾的 析出，再在30°C條件下濾集析出的結(jié)晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干燥除去溶劑得到 白色的晶體，即N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺晶體，該晶體的收率為93%，純度彡99. 3%。
[0055] 實施例3
[0056] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0057] 1)按重量份數(shù)比計稱取3份4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、0. 4份 1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、2份的碳酸鉀、0. 1份氫氧化鈉，6份正丁醇，備 用；
[0058] 2)將4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至70°C，保溫反應(yīng)2h，然后降至室 溫，過濾，乙醇洗滌，在溫度為35°C條件下減壓干燥得到白色固體；備用；
[0059] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至80°C，降至室 溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機相，重復2~4次，合并有機相；
[0060] 4)將步驟3)有機相進行水洗，然后向有機相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0061] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 5向油 狀物中加入有機溶劑，室溫攪拌使油狀物固化，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫色，在溫 度為75°C的條件下過濾得到澄清濾液；其中，有機溶劑為乙腈、無水乙醇或丙酮；
[0062] 6)將濾液置于溫度為40°C條件下冷卻使結(jié)晶均勻的析出，再在20~30°C條件 下濾集析出的結(jié)晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干燥除去溶劑得到白色的晶體，即 N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體， 該晶體的收率為91 %，純度彡99. 0 %。
[0063] 將實施例1~3制備得到N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體與N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺無定型粉末制備枸櫞酸托法替布，并將最終產(chǎn)物枸櫞酸 托法替布進行檢測；檢測數(shù)據(jù)如下表2:
[0064] 表 2
[0065]
[0066] 如表2所示，由N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并
[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體制備得到的最終產(chǎn)物枸櫞酸托法替布純度高，雜質(zhì)少，從而提供枸 櫞酸托法替布的藥用價值。
[0067] 其它未詳細說明的部分均為現(xiàn)有技術(shù)。盡管上述實施例對本發(fā)明做出了詳盡的描 述，但它僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部實施例，人們還可以根據(jù)本實施例在不經(jīng) 創(chuàng)造性前提下獲得其他實施例，這些實施例都屬于本發(fā)明保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體，其特征在于：它的熔點范圍為：142. 5~143. 8°C ;使用差熱圖譜DSC分析， 其在 146. 08°C有一個吸熱峰；Onset = 144. 15°C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶體，其特征在于：所述晶體使用紅外圖譜檢測，N-[(3R，4R)-1-芐 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體用KBr壓片測得的 圖譜在 2804、2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm 1 有較強吸收 峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，其特征在于：所述晶體使用粉末X射線衍射XRD分析：以度表 示的2 0在17. 14、25. 88有明顯的特征峰。4. 一種權(quán)利要求1所述N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯 并[2, 3_d]啼啶_4_胺晶體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 按重量份數(shù)比計稱取1~3份4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、0. 4~ 2份的1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 2~2份的碳酸鉀、0. 1~I. 0份的氫 氧化鈉，6~15份的正丁醇，備用； 2) 將4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶 二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至70~90°C，保溫反應(yīng)0. 5~2h，然后 降至室溫，過濾，乙醇洗滌，減壓干燥得到白色固體；備用； 3) 將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至80~KKTC，降至室 溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機相，重復2~4次，合并有機相； 4) 將步驟3)有機相進行水洗，然后向有機相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液； 5) 將步驟4)得到二氯甲烷提取液進行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 5~12向 油狀物中加入有機溶劑，室溫攪拌使油狀物固化，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫色，在 溫度為75~85°C的條件下過濾得到澄清濾液； 6) 將濾液經(jīng)冷卻攪拌使結(jié)晶均勻的析出，再在20~30°C條件下濾集析出的結(jié)晶，在溫 度為40-50°C條件下減壓干燥除去溶劑得到白色的晶體，即N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，該晶體的收率為91~96%，純 度彡99. 9%〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述N-[ (3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備方法，其特征在于：所述步驟2)中，減壓干燥的溫度為 35 ~45°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備方法，其特征在于：所述步驟5)中，有機溶劑為乙腈、無 水乙醇或丙酮。7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備方法，其特征在于：所述步驟6)中，冷卻溫度為10~
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶體及其制備方法，該方法首先將4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2,3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱保溫得到白色固體；再將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，將得到的有機相進行水洗，然后向有機相中加入無水硫酸鎂脫水，得到二氯甲烷提取液；最后進過脫洗和固化，得到晶體。本發(fā)明的晶體純度達到了99.9％以上。用此中間體合成的最終產(chǎn)物枸櫞酸托法替布，有關(guān)物質(zhì)控制在了0.1％以下，此晶體的制備具有重大的技術(shù)優(yōu)勢及研究價值。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105153166
【申請?zhí)枴緾N201510482000
【發(fā)明人】陳龍, 劉均均, 周震, 張茂, 劉俊, 余丹, 劉婷, 邵振
【申請人】湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月7日