艦）、烷氧基、酷氧基、氨基、徑基、琉基、簇基、節(jié)氧基、苯基、芐基、氯 基、硝基、硫代烷氧基、甲醒、燒氧幾基和甲酯胺，或可被保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)保護(hù)（如果對(duì)于本發(fā) 明的目的是必要的）的官能性基團(tuán)。取代的烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于：-CF3、-CF2CF3W 及其他全氣和全面基團(tuán)；-CH2-OH;-邸2邸2邸(畑2)邸3等。
[0056] 本文所用的術(shù)語"面素"包括Vila族元素（1990年的國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì) (IUPAC)周期表第17族元素，無機(jī)化學(xué)的IUPAC命名法，1990年的推薦規(guī)范）并包括氣、氯、 漠和艦取代基。
[0057] 術(shù)語"多晶型物"指的是W兩種或多種形式存在的化合物，例如，兩種或多種結(jié)晶 形式。
[0058] 術(shù)語"化學(xué)純度"是指在由制劑制備的組合物中希望產(chǎn)物或化合物的總水平。如 果化合物W對(duì)映體形式存在，本文所用的"化學(xué)純度"將包括希望產(chǎn)物的總水平計(jì)算中的兩 種對(duì)映體形式。該組合物的組分中除了希望產(chǎn)物或化合物外是"雜質(zhì)"。純度可W通過各種 技術(shù)測(cè)量，包括HPLC分析。
[0059] 術(shù)語"對(duì)映體純度"或"手性純度"是指與組合物中的其他對(duì)映體相比，該組合物中 的一種對(duì)映體的總水平。組合物中除了任一種對(duì)映體外的組分不考慮在"對(duì)映體純度"或 "手性純度"的計(jì)算中。對(duì)映體純度或手性純度可W通過各種技術(shù)測(cè)量，包括HPLC分析。 W60] 術(shù)語"ee"是指"對(duì)映體過量"，其通過W下計(jì)算：（一種對(duì)映體的摩爾數(shù)-另一對(duì) 映體的摩爾數(shù)）/兩種對(duì)映體的摩爾數(shù)X100。
[0061] 化合物的"治療有效量"是當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)化合物足W預(yù)防、減輕、消除、延緩疾 病、素亂的嚴(yán)重程度或病癥或所述疾病、素亂或病癥的一種或多種癥狀的進(jìn)展或減少疾病、 素亂的嚴(yán)重程度或病癥或所述疾病、素亂或病癥的一種或多種癥狀的量。
[0062] 化合物
[0063] 使用本文公開的方法可W合成各種化合物，包括手性犬尿氨酸化合物。在一些實(shí) 施例中，可化合成式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變 異構(gòu)體或立體異構(gòu)體：
[0064]
陽0化]其中每個(gè)R獨(dú)立地選自氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組；且
[0066] 其中n= 0-4,或優(yōu)選1或2。
[0067] 當(dāng)示出手性中屯、時(shí)，任何立體異構(gòu)體落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)公開（巧異構(gòu)體 時(shí)，相應(yīng)的（R)異構(gòu)體落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)公開（L)異構(gòu)體時(shí)，相應(yīng)的值）的異構(gòu)體 落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)公開（R)異構(gòu)體時(shí)，相應(yīng)的（巧異構(gòu)體落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 當(dāng)公開值）異構(gòu)體時(shí)，相應(yīng)的（L)異構(gòu)體落在本發(fā)明的范圍。
[0068] 在具體的實(shí)施例中，化合物是k4-氯代犬尿氨酸，其化學(xué)名稱還被稱為（S) -2-氨 基-4- (2-氨基-4-氯苯基）-4-氧下酸：
[0069]
[0070] 在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了用作中間體用于式I的化合物、k4-氯代犬尿氨酸硫 酸一水合物、L-4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、 互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的合成中的化合物，其可W如本文所公開合成。在一個(gè)實(shí)施例中， 該化合物具有式IVa :
[0071]
[0072] 其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組； 陽073] 其中R'選自由烷基和取代的烷基組成的組；和
[0074] 其中n= 0-4,或優(yōu)選1或2。
[0075] 在另一個(gè)實(shí)施例中，用作中間體的該化合物具有式IVb :
[0076]
陽077]其中R是面素訊
[0078]其中R'選自由烷基和取代的烷基組成的組。 陽079]在一個(gè)具體的實(shí)施例中，用作中間體的化合物是（S)-乙基2-乙酷胺 基-3-(6-氯-IH-嗎I噪-3-基）丙酸醋：
[0080]
[0081] 本文所述的化合物可W任選地為鹽的形式，諸如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接 受的鹽在某些實(shí)施例中與化合物的游離形式相比可W任選地賦予在活性成分方面改善的 藥物動(dòng)力學(xué)特性?？蒞通過用酸處理該化合物來用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備堿性化 合物的所需鹽。無機(jī)酸的實(shí)例包括但不限于：鹽酸，氨漠酸，硫酸，硝酸和憐酸。有機(jī)酸的實(shí) 例包括但不限于：甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酬酸，草酸，馬來酸，丙二酸，班巧酸，富馬酸， 酒石酸，巧樣酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，橫酸和水楊酸。也可W制備具有氨基酸的堿性化 合物的鹽，諸如天口冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。可W通過W堿處理該化合物用本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的方法制備酸性化合物的所需鹽。酸性化合物的無機(jī)鹽的實(shí)例包括但不限于：堿金屬 和堿±金屬鹽，諸如鋼鹽，鐘鹽，儀鹽，裡鹽和巧鹽；錠鹽；和侶鹽。也可W考慮硫酸鹽。酸性 化合物的有機(jī)鹽的實(shí)例包括但不限于：普魯卡因，二節(jié)胺，N-乙基贓晚，N,N'-二芐基乙 二胺和=乙胺鹽。也可W制備具有氨基酸的酸性化合物的鹽，諸如賴氨酸鹽。
[0082]當(dāng)本文描述了 一個(gè)化合物時(shí)，也可預(yù)期其所有立體異構(gòu)體，包括非對(duì)映體和對(duì)映 體，W及立體異構(gòu)體的混合物，包括但不限于外消旋混合物。
[0083] 本發(fā)明的一些化合物可W顯示為多晶型。本發(fā)明的范圍包括根據(jù)本發(fā)明的化合物 的所有多晶型形式。
[0084] 中間體化合物的制備方法
[00化]提供了制備化合物的方法，例如式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、 水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體：
[0086]
[0087] 其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組；和
[0088] 其中n= 0-4,或優(yōu)選1或2。
[0089] 在一個(gè)實(shí)施例中，提供了制備式IVa的手性色氨酸中間體化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的方法：
[0090]
[0091] 其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組； 陽092] 其中R'選自由烷基和取代的烷基組成的組；和
[0093] 其中n= 0-4,或優(yōu)選1或2。
[0094] 在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了制備式IVb的手性色氨酸中間體化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的方法： 陽0巧]
[0096] 其中R是面素訊
[0097] 其中R'選自由烷基和取代的烷基組成的組。
[0098] 式IVa和IVb的化合物可在一些實(shí)施例中用作式I的化合物、k4-氯代犬尿氨酸 硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化 物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的制備中的中間體。
[0099] 在一個(gè)具體的實(shí)施例中，是通過轉(zhuǎn)換式IVa或IVb的手性色氨酸中間體化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體來制備式I 的化合物。
[0100] 在一個(gè)具體的實(shí)施例中，可W通過用手性催化劑對(duì)映選擇性氨化式IIIa的不飽 和色氨酸化合物W得到式IVa的手性色氨酸化合物來制備式IVa的化合物：
[0101]
陽102] 其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組；
[0103]其中R'選自由烷基和取代的烷基組成的組；和 陽104]其中n=0至4,或優(yōu)選1或2。
[01化]在另一具體實(shí)施例中，可W通過用手性催化劑對(duì)映選擇性氨化式IIIb的不飽和 色氨酸化合物W得到式IVb的手性色氨酸化合物來制備式IVb的化合物： 陽106]
陽107]其中，R是面素訊 陽10引其中R'選自由烷基和取代的烷基組成的組。
[0109]在另一個(gè)具體實(shí)施例中，R'是選自下組的烷基：甲基，乙基，正丙基，異丙基，下 基，正下基，異下基，仲下基，叔下基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基， 十二烷基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)下基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。在另一具體實(shí)施例中，R是 選自下組的面素：氣，氯，漠和艦。
[0110] 還提供了制備式I的化合物的方法，式I的化合物諸如手性犬尿氨酸化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體： 陽111]
[0112] 其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組；且 陽11引 其中n= 0-4;
[0114] 該方法包括：
[0115] a)在合適的溶劑中的合適的酸酢化合物的存在下，將式II的嗎I噪醒化合物與式 IIa的乙酷胺基丙二酸醋偶聯(lián)，W得到式IIIa的不飽和色氨酸化合物： 陽116]
[0117] 其中R'選自烷基和取代的烷基組成的組；
[0118] b)用手性催化劑對(duì)映選擇性氨化式IIIa的不飽和色氨酸化合物，W生成式IVa的 手性色氨酸化合物： 陽119]
[0120] C)用氧化劑氧化式IVa的手性色氨酸化合物，W得到式V的化合物：
[0121]
[012引其中R"選自由甲酯基和氨組成的組；化及[0123] d)對(duì)式V的化合物脫保護(hù)，W得到式I的化合物： 陽124]
陽125]也可預(yù)期式I、IVa、IVb和V的化合物的R對(duì)映體。
[01%] 在一個(gè)實(shí)施例中，R'是選自下組的烷基：甲基，乙基，正丙基，異丙基，下基，正下 基，異下基，仲下基，叔下基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二燒 基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)下基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。 陽127] 在另一實(shí)施例中，n=1，且R是選自氣、氯、漠和艦組成的組的面素。 陽12引在另一實(shí)施例中，R"是甲酯基。
[0129] 在一個(gè)實(shí)施例中，步驟a)中合適的酸酢化合物是乙酸酢且合適的溶劑是化晚。
[0130] 在一些實(shí)施例中，手性催化劑是手性過渡金屬加氨催化劑。在步驟b)的一 個(gè)實(shí)施例中，手性催化劑是由麟配體及錠前體的反應(yīng)形成的錠催化劑。麟配體可W是 Dua