完后，用12%的胞2〇)3(200 Kg)水溶液澤滅反應(yīng)，靜置30min分液，水層用150L的叔下甲酸反萃，合并有機(jī)層，用15% 的鹽水100Kg洗涂一次，有機(jī)層用10Kg無(wú)水硫酸鋼干燥2h，過(guò)濾，濾液在30~55°C減 壓脫溶得200Kg淺黃色油狀值)-1-(1-氮雜環(huán)下烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬， 收率為60. 61%，產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰歸屬如下1. 39 化 3H), 1.55~1.65(m，6H)，2.20-2.23 (m，2H)，3.55(t，2H)，3.84(t，4H)，3.96(q， 1H)，4. 95 (t, 1H)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下：
[0018] 實(shí)施例4 (1)中間體II的合成（n=4):往1000L的反應(yīng)蓋中加入360Kg(3.46Kmol)D-乳酸 甲醋，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加343Kg氮雜環(huán)庚燒（1.0eq)，6〇DC下攬拌反應(yīng)8h，濃縮掉反應(yīng) 液中大部分副產(chǎn)物甲醇，補(bǔ)加17Kg氮雜環(huán)庚燒化05eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60°C下繼續(xù)反應(yīng)5 h，將反應(yīng)液濃縮，得澄黃色油狀液體值)-1-(1-氮環(huán)庚烷基）-2-徑基-1-丙酬390Kg(理 論得率578Kg)，收率為67. 47%，產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰 歸屬如下，1.39 化 3H), 1.50-1.53 (m,細(xì))，3.34 (t，4H), 4.34 (q，1H)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu) 式如下：
[0019] (2)化合物I的制備（n=4):將300Kg第一步產(chǎn)物值)-1-(1-氮環(huán)庚烷基）-2-徑 基-1-丙酬加入到1000L的反應(yīng)蓋中，加入500L四氨巧喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，分批加入對(duì)甲 苯橫酸30Kg(0.leq)，溫度未超過(guò)0°C，然后滴加162Kg的3, 4-二氨化喃（1.leq)，控制 溫度不超過(guò)20°C，滴完后25°C反應(yīng)，化后監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)完后，用12%的化2〔〇3(3〇〇 Kg)水溶液澤滅反應(yīng)，靜置30min分液，水層用200L的叔下甲酸反萃，合并有機(jī)層，用15% 的鹽水200Kg洗涂一次，有機(jī)層用20Kg無(wú)水硫酸鋼干燥2h，過(guò)濾，濾液在30~55°C減壓 脫溶得230Kg淺黃色油狀值)-1-(1-氮雜環(huán)庚烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬，收 率為51. 41%，產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰歸屬如下1. 39 (d. 3H), 1.50-1. 53 (m,8H) ,1.55~1.65 (m,6H) ,3.34 (t, 4H) ,3.55 (t, 2H) ,3.96 (q,IH)，， 4. 95 (t,IH)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下：
[0020] 實(shí)施例5 (1)中間體II的合成（n=5):往1000L的反應(yīng)蓋中加入360Kg(3. 46Kmol)D-乳酸甲 醋，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加391Kg氮雜環(huán)辛燒（l.Oeq)，60°C下攬拌反應(yīng)8h，濃縮掉反應(yīng)液 中大部分副產(chǎn)物甲醇，補(bǔ)加19.6Kg氮雜環(huán)辛燒化05eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60°C下繼續(xù)反應(yīng)5 h，將反應(yīng)液濃縮，得澄黃色油狀液體值)-1-(1-氮環(huán)辛烷基）-2-徑基-1-丙酬410Kg(理 論得率640Kg)，收率為64. 06%，產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰 歸屬如下 1.39 化 3H), 1.45-1.55 (m, 10H), 3.34 (t，4H), 4.34 (q，1H)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu) 式如下：
〇
[0021] (2)化合物I的制備（n=5):將400Kg第一步產(chǎn)物值)-1-(1-氮環(huán)辛烷基）-2-徑 基-1-丙酬加入到1000L的反應(yīng)蓋中，加入800L四氨巧喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，分批加入對(duì)甲 苯橫酸37. 2Kg(0.leq)，溫度未超過(guò)0°C，然后滴加200Kg的3, 4-二氨化喃（1.leq)，控 制溫度不超過(guò)20°C，滴完后25°C反應(yīng)，化后監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)完后，用12%的胞2〇)3(400 Kg)水溶液澤滅反應(yīng)，靜置30min分液，水層用300L的叔下甲酸反萃，合并有機(jī)層，用15% 的鹽水300Kg洗涂一次，有機(jī)層用30Kg無(wú)水硫酸鋼干燥2h，過(guò)濾，濾液在30~55°C減 壓脫溶得290Kg黃色油狀值)-1-(1-氮雜環(huán)辛烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬， 收率為50. 05%，產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰歸屬如下1. 39 化 3H), 1.30-1.32 (m,6H), 1.52-1.55 (m, 4H)，1.62-1.86 (m,細(xì))，3.20 (t,甜）， 3. 55(t, 2H)，3. 96 (q，IH), 4. 95(t，IH)，。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種=挫類(lèi)藥物中間體值)-I-(I-環(huán)燒仲胺基）-2-(2-四氨化喃基）氧-I-丙酬類(lèi) 化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)通式如下：其中，n=l~5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體值)-1-(1-環(huán)燒仲胺基）-2-(2-四氨 化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟：（1)成保護(hù)下，D-乳 酸甲醋與環(huán)燒仲胺在30~60°C下W環(huán)燒仲胺作為溶劑（n=l~5)反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體II， 其中，D-乳酸甲醋與環(huán)燒仲胺的摩爾比為1:1~1:1. 3,（2)成保護(hù)下，中間體II溶于有機(jī)溶 劑中，與3, 4-二氨化喃W有機(jī)強(qiáng)酸作為催化劑，室溫反應(yīng)，制得化合物I，其中n=l~5,中間 體II與催化劑的摩爾比為1 :0.05~0. 1，中間體II與3, 4-二氨化喃的摩爾比為1:1~1:1. 4， 反應(yīng)式如下：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體值)-1- (1-環(huán)燒仲胺基）-2- (2-四氨 化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，所述環(huán)燒仲胺為四氨化咯。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，步驟（1)的反應(yīng)溫 度為40~50。C。5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，步驟（1)中D-乳 酸甲醋與環(huán)燒仲胺的摩爾比為1:1. 05。6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述 有機(jī)強(qiáng)酸為對(duì)甲苯橫酸或者甲橫酸，所述有機(jī)溶劑為四氨巧喃。7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，中間 體II與催化劑的摩爾比為1 :0.1。8. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，中間 體II與3, 4-二氨化喃的摩爾比為1: 1.1。9. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種S挫類(lèi)藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-I-丙酬類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，滴加 催化劑時(shí)反應(yīng)溫度不超過(guò)0°C，滴加3, 4-二氨化喃時(shí)反應(yīng)溫度不超過(guò)20°C。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種三唑類(lèi)藥物中間體(D)-1-(1-環(huán)烷仲胺基)-2-(2-四氫吡喃基)氧-1-丙酮類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？其中，n=1~5。該化合物Ⅰ的制備方法，包括以下步驟：（1）N2保護(hù)下，D-乳酸甲酯與環(huán)烷仲胺在30~60°C下，以環(huán)烷仲胺作為溶劑反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體Ⅱ；（2）N2保護(hù)下，中間體Ⅱ溶于有機(jī)溶劑中，與3,4-二氫吡喃以有機(jī)強(qiáng)酸作為催化劑，室溫反應(yīng)，制得化合物Ⅰ，其中n=1~5。這類(lèi)化合物不僅結(jié)構(gòu)新穎、而且合成步驟簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低。
【IPC分類(lèi)】C07D309/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105367528
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510758692
【發(fā)明人】趙東平, 王貫峰
【申請(qǐng)人】南通諾泰生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年11月10日