西地尼布鹽及其晶型、以及其制備方法和藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本申請涉及新型的西地尼布鹽及 其晶型，以及其制備方法、藥物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 西地尼布（英文名稱為Cediranib)也稱為AZD2171，暫定商品名為Recentin, 是一種泛血管內(nèi)皮生長因子（pan-VEGF)受體酪氨酸激酶的強效抑制劑，是阿斯利康公司 開發(fā)的一種可能用于治療癌癥的口服化療藥物，化學(xué)名稱為4-((4-氟-2-甲基-1H-吲 哚-5-基）氧基）-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基）丙氧基）喹唑啉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 所示：
[0004] 西地尼布的作用機(jī)理主要是通過抑制VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3和TOGFR。研究發(fā) 現(xiàn)它能同時抑制3種因子的活性，對血管生長占重要地位的VEGF-2受體的抑制作用更強。 目前在進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等一期或二期臨床試驗，據(jù)說 對腦轉(zhuǎn)移也有效果。
[0005] 專利文獻(xiàn)W02000/47212A1公開了西地尼布及其制備方法，并公開了西地尼布的 MS/H-NMR和元素分析的檢測數(shù)據(jù)。
[0006]專利文獻(xiàn)W02008/053221A2、CN102603718B和CN103275069A公開了西地尼布的合 成方法。
[0007] 專利文獻(xiàn)W02005/061488A1公開了西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B及其制備 方法，并提供了其X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜和差熱分析（DSC)圖譜。
[0008] 本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按照W02005/061488A1制備方法得到的西地尼布馬來酸鹽的 晶型A和晶型B，在室溫下水中的溶解度都小于lmg/mL，存在水溶性差的缺點，易導(dǎo)致其固 體藥物制劑的生物利用度低、藥效差。
[0009] 此外，藥物的不同對離子形式對藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解度及安全性等有較大 的影響° 文獻(xiàn)（handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse, 2012)中提到馬來酸鹽可引起腎小管壞死。
[0010] 因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)具有改進(jìn)性能的西地尼布鹽及其晶型，以滿足藥物制劑 對于活性成分的嚴(yán)格要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供新型的西地尼布鹽及其晶型以及它們 的制備方法、包含所述鹽及其晶型的藥物組合物和用途。本發(fā)明的西地尼布鹽及其晶型應(yīng) 具有一種或多種改進(jìn)的特性，特別是表現(xiàn)在具有更好的水溶性、更高的生物利用率、更好的 流動性、更好的制劑可加工性等方面。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供固態(tài)的西地尼布鹽酸鹽及其晶型以及 它們的制備方法。
[0013] 本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽，是由西地尼布和氯化氫以摩爾比約為1:1形成的化合 物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0015] 所述西地尼布鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成西地尼布在醇中的溶液，加 入鹽酸，西地尼布與鹽酸的摩爾比為1:1~1:1. 5,混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得 到所述西地尼布鹽酸鹽。所述"加入鹽酸"，可以直接加入濃鹽酸，濃鹽酸由商購獲得，一般 為12mol/L的氯化氫水溶液；也可以將濃鹽酸配制成其醇溶液加入，鹽酸醇溶液與西地尼 布醇溶液中優(yōu)選使用相同的醇；優(yōu)選直接加入濃鹽酸。所述醇優(yōu)選自乙醇、異丙醇或其混 合物。所述西地尼布溶液的濃度優(yōu)選為10~50mg/mL，更優(yōu)選為10~25mg/mL。所述攪拌 的時間優(yōu)選為〇. 5~3小時。所述西地尼布鹽酸鹽的制備方法的操作溫度優(yōu)選為10°C~ 40。。。
[0016] 在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽為結(jié)晶態(tài)的西地尼布 鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，它是由本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽和乙醇以摩爾比約為1:1形成的 化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0018] 使用Cu-Kct輻射，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射圖具有以下特征峰：6. 1±0. 2°、14. 5±0. 2°、16. 0±0. 2°、16. 2±0. 2°、 18. 1±0· 2° 和 20. 9±0· 2°。
[0019] 優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射 圖具有以下特征峰：6·1±0·2°、10·1±0·2°、12·2±0·2°、14·5±0·2°、16·0±0·2°、16·2±0·2°、18·1±0·2°、20·9±0·2°、24·7±0·2°、25·4±0·2°、27·0±0·2°和 29·2±0·2°。
[0020] 更優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍 射圖具有以下特征峰及其相對強度：
[0022] 非限制性地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的一個典型實例具有如圖4所 示的XRPD圖譜。
[0023] 所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的DSC圖譜顯示：在80~130°C有一個吸熱 峰，熔點為255. 4°C，熔融伴隨著分解。
[0024] 所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的TGA圖譜顯示：在150°C之前失重 約7. 9%，約合每摩爾西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物含有一摩爾乙醇；分解溫度約為 245. 8 °C。
[0025] 所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的制備方法，包括以下步驟：將根據(jù)前述制 備方法得到的西地尼布鹽酸鹽在溶劑中形成漿液，攪拌析晶，進(jìn)而分離晶體，干燥，得到所 述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，其中所述溶劑選自乙醇、乙醇與水的混合溶劑、乙醇 與C3~C5酯的混合溶劑或乙醇與C3~C4酮的混合溶劑。優(yōu)選地，所述C3~C5酯為乙酸 乙酯，所述C3~C4酮為丙酮。優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽與溶劑的質(zhì)量體積比為50~ 100mg:lmL。優(yōu)選地，所述析晶的時間為2~12小時。優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇 溶劑化物的制備方法在室溫下進(jìn)行。
[0026] 在本發(fā)明優(yōu)選的另一個實施方案中，本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽為結(jié)晶態(tài)的西地尼 布鹽酸鹽的晶型II。
[0027]使用Cu-K α輻射，所述西地尼布鹽酸鹽的晶型II以2 Θ角度表示的X-射線粉末 衍射圖具有以下特征峰：3.8±0. 2°、5. 0±0. 2°、9. 9±0. 2°、11.0±0. 2°、16. 5±0. 2° 和19. 8±0· 2°。
[0028] 非限制性地，所述西地尼布鹽酸鹽的晶型II的一個典型實例具有如圖10所示的 XRPD圖譜。
[0029] 所述西地尼布鹽酸鹽的晶型II的制備方法，包括以下步驟：將根據(jù)前述制備方法 得到的西地尼布鹽酸鹽在甲醇中形成溶液，加入抗溶劑甲基叔丁基醚，攪拌析晶，進(jìn)而分離 固體，干燥，得到所述西地尼布鹽酸鹽的晶型Π。優(yōu)選地，所述抗溶劑與甲醇的體積比為 3:1~10:1。優(yōu)選地，所述西地尼布溶液的濃度為20mg/mL~100mg/mL。優(yōu)選地，所述攪拌 析晶的時間為2~10小時。優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽的晶型II的制備方法在室溫下 進(jìn)行。
[0030] 與已知的西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B相比，本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽、其 乙醇溶劑化物或其晶型II具有至少一種如下的有益性質(zhì)：溶解性好；溶出速度快；穩(wěn)定性 好；結(jié)晶度高；不易吸濕；易于純化和處理；化學(xué)純度高；低殘留溶劑；顆粒形貌佳；適宜的 制劑可加工性；改善藥物的生物利用度；延長制劑保存期；適合新劑型應(yīng)用等。特別是，本 發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽及其乙醇溶劑化物在室溫下水中的溶解度都大于60mg/mL，而西地 尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B在室溫下水中的溶解度都小于lmg/mL;因此，本發(fā)明的西 地尼布鹽酸鹽及其乙醇溶劑化物均具有更好的水中溶解度，其固體藥物制劑可具有更高的 溶出度及更好的生物利用度。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明的內(nèi)容之二是提供固態(tài)的西地尼布的硫酸鹽及其晶型、 以及它們的制備方法。具體地，所述西地尼布的硫酸鹽包括西地尼布二硫酸鹽和西地尼布 一硫酸鹽。
[0032] 本發(fā)明的西地尼布二硫酸鹽，是西地尼布和硫酸以摩爾比約為1:2形成的化合 物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0034] 所述西地尼布二硫酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成西地尼布在醇中的溶液， 加入硫酸，西地尼布與硫酸的摩爾比為1:2~1:3,混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得 到所述西地尼布二硫酸鹽。所述"加入硫酸"，可以直接加入濃硫酸，濃硫酸由商購獲得，一 般為18. 4mol/L的H2S04的水溶液；也可以將濃硫酸配制成其醇溶液加入，硫酸醇溶液與西 地尼布醇溶液中優(yōu)選使用相同的醇；優(yōu)選直接加入濃硫酸。所述醇優(yōu)選自乙醇、異丙醇或 其混合物。所述西地尼布溶液的濃度優(yōu)選為10~50mg/mL，更優(yōu)選為10~25mg/mL。所 述攪拌的時間優(yōu)選為〇. 5~3小時。所述西地尼布二硫酸鹽的制備方法的操作溫度優(yōu)選為 1(TC~40。。。
[0035] 在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，本發(fā)明的西地尼布二硫酸鹽為結(jié)晶態(tài)的西地尼 布二硫酸鹽的晶型A。
[0036]使用Cu-Kct輻射，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射圖具有以下特征峰：8. 5±0. 2°、11.2±0. 2°、12. 1±0. 2°、15. 3±0. 2°、 15. 7±0· 2° 和 24. 2±0· 2°。
[0037]優(yōu)選地，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖 具有以下特征峰：8·5±0·2°、11·2±0·2°、12·1±0·2°、13·1±0·2°、15·3±0·2°、 15·7±0·2°、17·2±0·2°、18·3±0·2°、21·2±0·2°、21·9±0·2°、22·8±0·2° 和 24. 2±0. 2°。
[0038] 更優(yōu)選地，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型Α以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖 具有以下特征峰及其相對強度：
[0040] 非限制性地，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型Α的一個典型實例具有如圖7所示的 XRTO圖譜。
[0041]所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A的DSC圖譜顯示：在200~250°C有一個吸熱峰， 熔點為205.4°C。
[0042] 所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A的TGA圖譜顯示：分解溫度約為248. 5°C。
[0043] 所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A的制備方法，包括以下步驟：將根據(jù)前述制備方 法得到的西地尼布二硫酸鹽在溶劑中形成漿液，攪拌析晶，進(jìn)而分離晶體，干燥，得到所述 西地尼布二硫酸鹽的晶型A，其中所述溶劑選自Q~C4醇、水、C3~C5酯、C3~C4酮或其混 合物。優(yōu)選地，所述溶劑選自異丙醇、乙酸乙酯或丙酮。優(yōu)選地，所述西地尼布二硫酸鹽與 溶劑的質(zhì)量體積比為50~100mg:lmL。優(yōu)選地，所述析晶的時間為2~8小時。優(yōu)選地，所 述西地尼布二硫酸鹽的晶型A的制備方法在室溫下進(jìn)行。
[0044] 本發(fā)明的西地尼布一硫酸鹽，是西地尼布和硫酸以摩爾比約為1:1形成的化合 物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0045] 所述西地尼布一硫酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成西地尼布在醇中的溶液， 加入硫酸，西地尼布與硫酸的摩爾比為1:1~1:1. 5,混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體， 得到所述西地尼布一硫酸鹽。所述"硫酸加入"，可以直接加入濃硫酸，濃硫酸由商購獲得， 一般為18. 4mol/L的H2S04的水溶液；也可以將濃硫酸配制成其醇溶液加入，硫酸醇溶液與 西地尼布醇溶液中優(yōu)選使用相同的醇；優(yōu)選直接加入濃硫酸。所述醇優(yōu)選為異丙醇。所述 西地尼布溶液的濃度優(yōu)選為25~100mg/mL。所述攪拌時間優(yōu)選為0.5~8小時。所述西 地尼布一硫酸鹽的制備方法優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
[0046] 在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，本發(fā)明的西地尼布一硫酸鹽為結(jié)晶態(tài)的西地尼 布一硫酸鹽的晶型B。
[0047] 使用Cu-Kct輻射，所述西地尼布一硫酸鹽的晶型B