晶型或非 晶態(tài)。本發(fā)明中"基本沒(méi)有"當(dāng)用來(lái)指新晶型時(shí)，指這個(gè)新晶型中含有的其他晶型或非晶 態(tài)少于20% (重量），更指少于10% (重量），尤其指少于5% (重量），特別是指少于1 % (重量）。
[0082] 根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療和/或 預(yù)防有效量的藥物活性成分選自本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型或者由本發(fā)明制備方法制 備得到的西地尼布鹽或其晶型，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或助劑，其中所述本發(fā) 明的西地尼布鹽或其晶型包括西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物和晶型II，西地尼布二硫酸 鹽的晶型A，西地尼布一硫酸鹽的晶型B，西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型1、晶型2、晶型3、晶型 4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8和無(wú)定型物。此外，所述藥物組合物還可以包含西地尼布的 其它可藥用鹽、晶型或無(wú)定型物。任選地，所述藥物組合物還可以包含一種或多種其他的藥 物活性成分，例如其他抗血管發(fā)生劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、抗增殖/抗腫瘤藥物。
[0083] 所述藥物組合物可以制成適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┬问绞┯?，可以為口服施用（例如，?劑、膠囊劑、顆粒劑、錠劑、丸劑、粉劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑，配方可適 于活性成分的速釋、緩釋或調(diào)節(jié)釋放。），通過(guò)吸入施用（例如，可細(xì)分的粉劑或液體氣溶 膠），通過(guò)吹入施用（例如，可細(xì)分的粉劑），通過(guò)腸胃外注射（例如，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌 肉、血管內(nèi)或者輸注給藥的無(wú)菌溶液劑、混懸劑或者乳劑），通過(guò)局部施用（例如，霜?jiǎng)?、?膏劑、凝膠劑或者水性或油性溶液劑或混懸劑），或通過(guò)直腸施用（例如栓劑）的形式。優(yōu) 選所述藥物組合物為口服施用的藥物制劑形式，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、錠劑、丸劑、粉 劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。
[0084] 優(yōu)選以單位劑型的形式提供本發(fā)明的藥物組合物，其中可含有0. 5~100mg的本 發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型，規(guī)格例如l〇mg、15mg、20mg、30mg、45mg、60mg或90mg。
[0085] 在所述藥物組合物中，本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型的重量范圍為0. 5~99%， 適當(dāng)?shù)貫?. 5~50%，優(yōu)選為0. 5~20%。
[0086] 所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體或助劑包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、 改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等； 粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交 聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸 鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級(jí)別的環(huán) 糊精和樹(shù)脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。其他可用的藥學(xué)上可接受的載體或助劑例如 成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等?？诜瑒┑那闆r下，通 常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，還可以加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；口服膠囊劑的情況下， 有用的載體/稀釋劑包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明膠膠囊劑的情況 下，粉末載體例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸與類(lèi)似物；當(dāng)以混懸液口服 給藥時(shí)，所述活性成分與乳化劑和懸浮劑混合；如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味 劑和/或著色劑。水或非水的無(wú)菌溶液注射劑可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使 該藥物組合物與血液等滲的溶質(zhì)。水或非水的無(wú)菌混懸劑可以含有懸浮劑和增稠劑。藥物 組合物中的每一種載體或助劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對(duì)于病患 無(wú)害。
[0087] 本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型在藥物組合物中的重量范圍為0. 5~99%，適當(dāng)?shù)?為0· 5~50%，優(yōu)選為0· 5~20%。
[0088] 所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。制備藥物組合物 時(shí)，本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或助劑相混合，任選 地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體制劑可以通過(guò)混合、制粒等工藝來(lái)制 備。液體劑型可以通過(guò)溶解、分散、乳化等工藝來(lái)制備。
[0089]根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型或者由本發(fā)明制備方 法得到的西地尼布鹽或其晶型在制備用于治療和/或預(yù)防不需要的或病理性血管生成疾 病的藥物中的用途，其中所述本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型包括西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶 劑化物和晶型II，西地尼布二硫酸鹽的晶型A，西地尼布一硫酸鹽的晶型B，西地尼布馬來(lái) 酸鹽的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8和無(wú)定型物。所述不需要 的或病理性血管生成疾病包括但不限于癌癥（特別是與VEGF相關(guān)的任何形式的癌癥包括 血癌、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴腺癌，以及與VEGF相關(guān)的實(shí)體腫瘤例如包括結(jié)腸（包括直腸）、 胰腺、腦、膀胱、乳腺、前列腺、肺、外陰、皮膚的腫瘤）、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、卡波西肉瘤和血管瘤。
[0090] 根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防不需要的或病理性血管生成疾 病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明的西地尼布鹽或 其晶型或其組合或其藥物組合物，其中所述本發(fā)明的西地尼布鹽或其晶型包括西地尼布鹽 酸鹽的乙醇溶劑化物和晶型II，西地尼布二硫酸鹽的晶型A，西地尼布一硫酸鹽的晶型B， 西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8和無(wú)定型 物。所述不需要的或病理性血管生成疾病同本說(shuō)明書(shū)的前述內(nèi)容。所述患者為溫血?jiǎng)游锶?人類(lèi)。通常以1~50mg/m2身體面積的單位劑量施用于溫血?jiǎng)游?，例如?duì)于人約為0. 03~ 1. 5mg/kg，優(yōu)選使用0. 03~1. 5mg/kg的日劑量。治療時(shí)，劑量和用藥次數(shù)會(huì)視患者的年齡、 體重、疾病的嚴(yán)重程度、施用途徑和整體響應(yīng)而調(diào)整，治療應(yīng)從低劑量開(kāi)始。
【附圖說(shuō)明】
[0091] 圖1根據(jù)W02005/061488A1制備的西地尼布馬來(lái)酸鹽晶型A的XRPD圖譜
[0092] 圖2根據(jù)W02005/061488A1制備的西地尼布馬來(lái)酸鹽晶型B的XRPD圖譜
[0093] 圖3制備例1制備的西地尼布游離堿的XRPD圖譜
[0094] 圖4本發(fā)明西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的XRPD圖譜
[0095] 圖5本發(fā)明西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的DSC圖譜
[0096] 圖6本發(fā)明西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的TGA圖譜
[0097] 圖7本發(fā)明西地尼布二硫酸鹽的晶型A的XRPD圖譜
[0098] 圖8本發(fā)明西地尼布二硫酸鹽的晶型A的DSC圖譜
[0099] 圖9本發(fā)明西地尼布二硫酸鹽的晶型A的TGA圖譜
[0100] 圖10本發(fā)明西地尼布鹽酸鹽的晶型II的XRPD圖譜
[0101] 圖11本發(fā)明西地尼布一硫酸鹽的晶型B的XRPD圖譜
[0102] 圖12本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型1的XRPD圖譜
[0103] 圖13本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型2的XRPD圖譜
[0104] 圖14本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型3的XRPD圖譜
[0105] 圖15本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型4的XRPD圖譜
[0106] 圖16本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型5的XRPD圖譜
[0107] 圖17本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型6的XRPD圖譜
[0108] 圖18本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型7的XRPD圖譜
[0109] 圖19本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的晶型8的XRPD圖譜
[0110] 圖20本發(fā)明西地尼布馬來(lái)酸鹽的無(wú)定型物的XRPD圖譜 具體實(shí)施方案
[0111]通過(guò)下述實(shí)施例將有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0112] 檢測(cè)儀器及方法：
[0113] X-射線粉末衍射（XRPD):儀器為BrukerD8Advancediffractometer,采用銅革巴 波長(zhǎng)為1. 54nm的KaX-射線，在40kV和40mA的操作條件下、Θ-2Θ測(cè)角儀、Mo單色儀、 Lynxeye探測(cè)器。儀器使用前用金剛砂校準(zhǔn)。采集軟件是DiffracPlusXRDCommander。樣 品在室溫下測(cè)試，把需要檢測(cè)的樣品放在無(wú)反射板上。詳細(xì)檢測(cè)條件如下，角度范圍：3~ 40° 2Θ，步長(zhǎng)：〇.〇2° 2Θ，速度：〇.2 秒 / 步。
[0114] 差熱分析（DSC):數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q200MDSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage,分析軟件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的樣品放置于錯(cuò)盤(pán)內(nèi)，以 10°C /min的升溫速度在40mL/min干燥氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將樣品從室溫升至300°C。
[0115] 熱重分析（TGA):數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage,分析軟件是Universal Analysis。通常取5~15mg的樣品放置于白金?甘禍內(nèi)， 采用分段高分辨檢測(cè)的方式，以l〇°C /min的升溫速度在40mL/min干燥氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將樣 品從室溫升至300°C。
[0116]核磁共振氫譜分析(^H-NMR):數(shù)據(jù)采自于Bruker AscendTm400。使用全頻激發(fā)， 譜寬30ppm，單脈沖，30°角激發(fā)，掃描16次，數(shù)字化正交檢測(cè)，控溫298K。
[0117] 高效液相色譜（HPLC)分析：數(shù)據(jù)采自于Agilent1260,化學(xué)工作站是B. 04。 HPLC相應(yīng)參數(shù)如下：色譜柱EclipstXDB-C18,5ym，4.6X250mm，H-005#，柱溫 30°C，流速 1.01111/1^11，流動(dòng)相為60%乙腈和40%水（含0.05%三氟乙酸），波長(zhǎng)23011111，進(jìn)樣量10111 和運(yùn)行時(shí)間15分鐘。
[0118] 實(shí)施例中所用的各種試劑如無(wú)特別說(shuō)明均為市售購(gòu)買(mǎi)。
[0119] 實(shí)施例中如無(wú)特別說(shuō)明均為室溫操作。
[0120] 制各例1西地尼布游離堿的制各
[0121] 參照專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102603718B實(shí)施例1的制備方法得到西地尼布游離堿，具體操作 如下：
[0122] (1)7-芐氧基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6_甲氧基喹唑啉 14.4g(33.5mmol)溶于80mLN-甲基吡咯烷酮中，加入lg10%的鈀炭，常溫常壓加氫反 應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾出鈀炭，少量N-甲基吡咯烷酮洗滌后合并，得到7-羥基-4-(4-氟-2-甲 基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉的N-甲基吡咯烷酮溶液備用。
[0123] (2) 1-溴-3氯丙烷6. 3g(0. 04mol)溶于30mL甲苯中，滴加四氫吡咯 6. 3g(0. 088mol)，升溫至40°C反應(yīng)2~8小時(shí)。降至室溫，加入50mL水，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為 8,分液，水洗滌有機(jī)相一次。配制約100mL 2N的鹽酸水溶液，兩次萃取有機(jī)相，合并水相， 加入氫氧化鈉條件pH至11，甲基叔丁基醚萃取三次，得到淺黃色的1-(3-氯丙基）四氫吡 咯溶液備用。
[0124] (3)向步驟⑴得到的7-羥基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基）-6_甲氧基 喹唑啉的N-甲基吡咯烷酮溶液中，加入4.lg碳酸鉀，攪拌升溫至80°C，滴加步驟（2)制備 好的1-(3-氯丙基）四氫吡咯烷（1. 2當(dāng)量）溶液，反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢。倒入 200mL水中，過(guò)濾，真空干燥，得到淺黃色粉末狀的4- ((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧 基）-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基）丙氧基）喹唑啉。
[0125] i-NMR數(shù)據(jù)：?NMR(d6-DMS0, 400MHz) :11.34 (s, 1H),