8.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)，7. 39 (s, 1H), 7. 16 (d, 1H), 6. 70 (dd, 1H), 4. 25 (t, 2H), 4. 00 (s, 3H), 2. 57 (t, 2H), 2. 44-2. 49 (m, 4H)，2. 42 (s, 3H)，1. 95-2. 03 (m, 2H)，1. 67-1. 74 (m, 4H)。
[0126] 其XRPD圖譜如圖3所示，顯示與專利文獻W02005/061488A1公開的西地尼布游離 堿的XRPD圖譜一致。
[0127]制各例2西地尼布馬來酸鹽晶型A的制備
[0128]A、參照專利文獻W02005/061488A1說明書中的合成方法制備得到西地尼布馬來 酸鹽晶型A和B的結(jié)晶混合物，再將混合物在甲醇中形成漿狀，直到所有的西地尼布馬來酸 鹽都轉(zhuǎn)變成晶型A，分離晶體獲得西地尼布馬來酸鹽晶型A晶種。
[0129]B、參照專利文獻W02005/061488A1實施例1的制備方法制備得到西地尼布馬來酸 鹽晶型A，具體操作如下：在氮氣的惰性氣氛下，用異丙醇（58. 8mL)使西地尼布粗品游離堿 (4. 52g)成為漿液?；亓飨录訜峄旌衔?5分鐘得到澄清的深色溶液。將混合物冷卻到75°C 并加入炭（〇.226g)。將混合物再次加熱回流并保持回流1小時。然后趁熱過濾混合物。用 熱異丙醇（9mL)洗滌炭濾餅。調(diào)節(jié)組合的濾餅和洗滌液的溫度到55°C并在5分鐘內(nèi)逐滴 加入溶于水（2. 71mL)的馬來酸（1. 173g)的預(yù)過濾的溶液。以前結(jié)晶的粗品游離堿在加入 期間溶解。加入水（〇.9mL)。使混合物在55°C保持15分鐘并加入西地尼布馬來酸鹽形式 A的晶種（0.023g)?；旌衔镌?5°C保持4小時。在4小時的保持其間結(jié)晶變得確定。在8 小時內(nèi)冷卻混合物到〇°C。將混合物保持在0°C最少8小時。過濾混合物。用異丙醇（9mL) 洗滌濾餅。將固體在真空烘箱中在50°C干燥得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧 基）-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基）丙氧基）喹唑啉馬來酸鹽晶型A。
[0130] i-NMR數(shù)據(jù)：1!1匪1?((16-0150,4001抱）：11.36(8，1!1)，8.53(8，1!1)，7.65(8，1!1)，7· 43 (s, 1H), 7. 18 (d, 1H), 6. 25 (s, 1H), 6. 04 (s, 2H), 4. 33 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H), 3. 26-3. 70 (b, 4 H)，2. 44 (s, 3H)，2. 24 (m, 2H)，2. 02 (m, 4H)。
[0131] 其XRPD圖譜如圖1所示，顯示與專利文獻W02005/061488A1公開的西地尼布馬來 酸鹽晶型A的XRPD圖譜一致。
[0132] 經(jīng)檢測，西地尼布馬來酸鹽晶型A在室溫下水中的溶解度小于lmg/mL。
[0133]制各例3西地尼布馬來酸鹽晶型B的制備
[0134] 參照專利文獻W02005/061488A1實施例3的制備方法制備得到西地尼布馬來酸鹽 晶型B，具體操作如下：將西地尼布馬來酸鹽晶型A(2. 31g)溶解在約50°C的N-甲基吡咯烷 酮中。在室溫下2分鐘內(nèi)將該溶液逐滴加入甲苯（23mL)中。物質(zhì)最初沉淀為固體，然后變 成油，然后又變成固體。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，將固體過濾并用甲苯（10mL)洗滌。 將固體在真空烘箱中環(huán)境溫度下過夜干燥得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧 基）-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基）丙氧基）喹唑啉馬來酸鹽晶型B。
[0135] 其XRPD圖譜如圖2所示，顯示與專利文獻W02005/061488A1公開的西地尼布馬來 酸鹽晶型B的XRPD圖譜一致。
[0136] 經(jīng)檢測，西地尼布馬來酸鹽晶型B在室溫下水中的溶解度小于lmg/mL。
[0137]實施例1
[0138] 取300mg西地尼布馬來酸鹽，加20mL甲醇，超聲溶清，30°C水浴下減壓濃縮至干， 得到260mg西地尼布馬來酸鹽的無定型物。XRPD圖譜如圖20所示。
[0139]實施例2
[0140] 取500mg西地尼布游離堿，用20mL乙醇在50°C下溶清，降至室溫后加入lmL濃度 為lmol/L的鹽酸的乙醇溶液，得到黃色漿液，攪拌0. 5小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得 到300mg西地尼布鹽酸鹽，產(chǎn)率為55. 5 %。
[0141] 經(jīng)HPLC測定，西地尼布鹽酸鹽中西地尼布游離堿的實際含量為91. 7%，理論含量 為92. 5%。檢測結(jié)果表明：西地尼布鹽酸鹽中西地尼布游離堿與氯化氫以摩爾比約為1:1 成鹽。
[0142] 經(jīng)檢測，西地尼布鹽酸鹽在室溫下水中的溶解度約為65mg/mL。
[0143] 實施例3
[0144] 取200mg西地尼布游離堿，用20mL異丙醇在50°C下溶清，降至10°C后加入0. 67mL 濃度為lmol/L的鹽酸的異丙醇溶液，得到黃色漿液，攪拌3小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小 時，得到150mg西地尼布鹽酸鹽，產(chǎn)率為69. 3%。
[0145] 實施例4
[0146] 取225mg西地尼布游離堿，用4. 5mL乙醇在50°C下溶清，降至40°C后加入0. 60mL 濃度為lmol/L的鹽酸的乙醇溶液，得到黃色漿液，40°C攪拌0. 5小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥 2小時，得到180mg西地尼布鹽酸鹽，產(chǎn)率為74. 0%。
[0147] 實施例3、4樣品與實施例2樣品具有相同或相似的HPLC數(shù)據(jù)（未示出），說明實 施例3、4樣品與實施例2樣品是相同的鹽。
[0148] 實施例5
[0149] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布鹽酸鹽，加入4ml乙醇，形成漿液。攪拌2小時， 過濾,室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得到185mg結(jié)晶態(tài)的西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，產(chǎn)率 84. 5%〇
[0150] NMR(d6-DMS0, 400MHz) :11. 34 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 39 (s, 1H), 7 .16 (d, 1H),6. 70 (dd, 1H),4. 25 (t, 2H),4. 00 (s, 3H),3. 52 (d, 2H),2. 57 (t, 2H),2. 44-2. 49 ( m, 4H)，2. 42 (s, 3H)，1. 95-2. 03 (m, 2H)，1. 67-1. 74 (m, 4H), 1. 13 (t, 3H)。
[0151] XRPD圖譜如圖4所示。
[0152] DSC圖譜如圖5所示：在80~130°C有一個吸熱峰，熔點為255. 4°C，熔融伴隨著 分解。
[0153] TGA圖譜如圖6所示：在150°C之前失重約7. 9%，約合每摩爾西地尼布鹽酸鹽的 乙醇溶劑化物含有一摩爾的乙醇；分解溫度約為245. 8°C。
[0154] 西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物在室溫下水中的溶解度約為60mg/mL。
[0155] 實施例6
[0156] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布鹽酸鹽，加入2ml50% (v/v)的乙醇水溶液，形成 漿液。攪拌4小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥4小時，得到172mg結(jié)晶態(tài)西地尼布鹽酸鹽的乙醇 溶劑化物，產(chǎn)率78. 6%。
[0157] 實施例7
[0158] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布鹽酸鹽，加入體積比為1:1的乙醇和乙酸乙酯的 混合溶液4ml，形成漿液。攪拌4小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得到197mg結(jié)晶態(tài)西地 尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，產(chǎn)率90. 0 %。
[0159] 實施例8
[0160] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布鹽酸鹽，加入體積比為1:4的乙醇和丙酮的混合 溶液2ml，形成漿液。攪拌12小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥4小時，得到163mg結(jié)晶態(tài)西地尼布 鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，產(chǎn)率74. 5 %。
[0161] 實施例6~8樣品與實施例5樣品具有相同或相似的XRPD圖譜、DSC圖譜和TGA 圖譜（未示出），說明實施例6~8樣品與實施例5樣品是相同的晶型。
[0162]實施例9
[0163] 取450mg西地尼布游離堿，用9mL乙醇在50°C下溶清，降至室溫后加入2mL濃度為 lmol/L的硫酸的乙醇溶液，得到黃色漿液，攪拌0. 5小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得到 462mg西地尼布二硫酸鹽，產(chǎn)率為71. 5%。
[0164] 經(jīng)HPLC測定，西地尼布二硫酸鹽中西地尼布游離堿的實際含量為70. 7%，理論含 量為69.6%。檢測結(jié)果表明：西地尼布二硫酸鹽中西地尼布游離堿與硫酸以摩爾比約為 1:2成鹽。
[0165] 西地尼布二硫酸鹽在室溫下水中的溶解度約為5mg/mL。
[0166]實施例10
[0167] 取450mg西地尼布游離堿，用45mL異丙醇在室溫下溶清，加入3mL濃度為lmol/L 的硫酸的異丙醇溶液，得到黃色漿液，攪拌3小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得到423mg 西地尼布二硫酸鹽，產(chǎn)率為65. 5%。
[0168]實施例11
[0169] 取450mg西地尼布游離堿，用18mL異丙醇50°C下溶清，降至40°C后加入2mL濃度 為lmol/L的硫酸的異丙醇溶液，得到黃色漿液，40°C攪拌0. 5小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2 小時，得到409mg西地尼布二硫酸鹽，產(chǎn)率為63. 3%。
[0170] 實施例1〇、11樣品與實施例9樣品具有相同或相似的HPLC數(shù)據(jù)（未示出），說明 實施例10、11樣品與實施例9樣品是相同的鹽。
[0171]實施例12
[0172] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布二硫酸鹽，加入2ml異丙醇，形成漿液。攪拌 2小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得到190mg結(jié)晶態(tài)西地尼布二硫酸鹽的晶型A，產(chǎn)率 95. 0%〇
[0173]XRPD圖譜如圖7所示。
[0174]DSC圖譜如圖8所示。
[0175]TGA圖譜如圖9所示。
[0176] 經(jīng)檢測，西地尼布二硫酸鹽的晶型A在室溫下水中的溶解度約為4mg/mL。
[0177]實施例13
[0178] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布二硫酸鹽，加入4ml丙酮，形成漿液。攪拌4小時， 過濾，室溫鼓風(fēng)干燥1小時，得到185mg結(jié)晶態(tài)西地尼布二硫酸鹽的晶型A，產(chǎn)率92. 5%。
[0179]實施例14
[0180] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布二硫酸鹽，加入4ml乙酸乙酯，形成漿液。攪拌 8小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥4小時，得到179mg結(jié)晶態(tài)西地尼布二硫酸鹽的晶型A，產(chǎn)率 89. 5%〇
[0181] 實施例13、14樣品與實施例12樣品具有相同或相似的XRPD圖譜、DSC圖譜和TGA 圖譜（未示出），說明實施例13、14樣品與實施例12樣品是相同的晶型。
[0182] 實施例15
[0183] 取200mg本發(fā)明制備的西地尼布鹽酸鹽，加入10ml甲醇形成溶液。攪拌下加入 30mL甲基叔丁基醚析出固體，攪拌5小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小時，得到155mg結(jié)晶態(tài)西 地尼布鹽酸鹽的晶型II，產(chǎn)率77. 5%。XRPD圖譜如圖10所示。
[0184] 實施例16
[0185] 取450mg西地尼布游離堿，用18mL異丙醇在50°C下溶清，降至室溫后加入lmL濃 度為lmol/L的硫酸的異丙醇溶液，得到黃色漿液，攪拌0. 5小時，過濾，室溫鼓風(fēng)干燥2小 時，得到385mg西地尼布一硫酸鹽，產(chǎn)率為70. 3%。
[0186] 經(jīng)HPLC測定，西地尼布一硫酸鹽中西地尼布游離堿的實際含量為83. 6%，理論含 量為82. 1%。檢測結(jié)果表明：西地尼布一硫酸鹽中西地尼布游離堿與硫酸以摩爾比約為 1:1成鹽。