以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射圖具有以下特征峰：7.8±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、15. 1±0.2°、 20. 1±0· 2° 和 23. 9±0· 2°。
[0048] 非限制性地，所述西地尼布一硫酸鹽的晶型B的一個典型實例具有如圖11所示的 XRTO圖譜。
[0049] 所述西地尼布一硫酸鹽的晶型B的制備方法，包括以下步驟：將根據(jù)前述制備方 法得到的西地尼布一硫酸鹽在溶劑中形成漿液，攪拌析晶，進而分離晶體，干燥，得到所述 西地尼布一硫酸鹽的晶型B，其中所述溶劑選自C3~C4酮、C3~C5酯或其混合物。所述溶 劑優(yōu)選自丙酮、乙酸乙酯或其混合物。所述西地尼布一硫酸鹽與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為 50mg:lmL~100mg:lmL。所述析晶的時間優(yōu)選為2~5小時。所述西地尼布一硫酸鹽的晶 型B的制備方法優(yōu)選在室溫下進行。
[0050] 與已知的西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B相比，本發(fā)明的西地尼布二硫酸鹽 或其晶型A、西地尼布一硫酸鹽或其晶型B具有至少一種如下的有益性質(zhì)：溶解性好；溶出 速度快；穩(wěn)定性好；結(jié)晶度高；不易吸濕；易于純化和處理；化學純度高；低殘留溶劑；顆粒 形貌佳；適宜的制劑可加工性；改善藥物的生物利用度；延長制劑保存期；適合新劑型應(yīng)用 等。特別是，本發(fā)明的西地尼布二硫酸鹽及其晶型A在室溫下水中的溶解度都大于4mg/mL， 而西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B在室溫下水中的溶解度都小于lmg/mL;因此，本發(fā) 明的西地尼布二硫酸鹽及其晶型A均具有更好的水中溶解度，其固體藥物制劑可具有更高 的溶出度和更好的生物利用度。
[0051] 本發(fā)明的內(nèi)容之三是提供西地尼布馬來酸鹽的新的固態(tài)形式以及它們的制備方 法，所述西地尼布馬來酸鹽的新的固態(tài)形式包括西地尼布馬來酸鹽的晶型1、晶型2、晶型 3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8及無定型物。
[0052] 使用Cu-Κα輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型1以2Θ角度表示的XRPD圖 譜具有以下特征峰：4·3±0·2°、5·7±0·2°、6·9±0·2°、10·9±(λ2°、22·9±0·2° 和 26. 3±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Κα輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型1的一個典型 實例具有如圖12所示的XRPD圖譜。
[0053] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型1的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽的甲醇溶液在室溫下?lián)]發(fā)至干，得到所述西地尼布馬來酸鹽的晶型1。
[0054] 使用Cu-Κα輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型2以2Θ角度表示的XRPD圖 譜具有以下特征峰：7·4±0·2°、8·0±0·2°、10·1±0·2°、13·8±0·2°、17·4±0·2° 和 22. 3±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型2的一個典型 實例具有如圖13所示的XRPD圖譜。
[0055] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型2的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽溶解于三氟乙醇中形成溶液，加入抗溶劑1，4-二氧六環(huán)，攪拌析晶，進而分離晶體，干 燥，得到所述西地尼布馬來酸鹽的晶型2。所述1，4-二氧六環(huán)與三氟乙醇的用量體積比優(yōu) 選為5:1~10:1。所述西地尼布馬來酸鹽溶液的起始濃度優(yōu)選為50~100mg/mL。所述攪 拌析晶時間優(yōu)選為3小時。所述西地尼布馬來酸鹽的晶型2的制備方法優(yōu)選在室溫下進行。 [0056] 使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型3以2Θ角度表示的XRPD圖譜 具有以下特征峰：7·7±0·2°、11·1±0·2°、13·4±0·2°、19·5±0·2°、24·5±0·2° 和 26. 7±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Ka輻射，所所述西地尼布馬來酸鹽的晶型3的一個典 型實例具有如圖14所示的XRPD圖譜。
[0057] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型3的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽在乙腈中加熱溶解形成溶液，冷卻析晶，進而分離晶體，干燥，得到所述西地尼布馬來酸 鹽的晶型3。所述加熱的溫度優(yōu)選為65°C。所述冷卻后的溫度優(yōu)選為10°C。所述冷卻的 速率優(yōu)選為l〇°C/小時~30°C/小時。所述西地尼布馬來酸鹽溶液的濃度優(yōu)選為10mg/ mL~20mg/mL〇
[0058] 使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型4以2Θ角度表示的XRPD圖 譜具有以下特征峰：5. 7±0. 2°、6. 6±0. 2°、8. 5±0. 2°、10. 3±0. 2°、13. 7±0. 2° 和 15. 6±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型4的一個典型 實例具有如圖15所示的XRPD圖譜。
[0059] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型4的制備方法，采用下述方法中的任意一種：（1) 將西地尼布馬來酸鹽溶解于含水占1%~10%體積百分比的丙酮中，揮發(fā)至溶劑干，得到 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型4 ; (2)將西地尼布馬來酸鹽的無定型物于相對濕度75%~ 97%的環(huán)境中放置1~3天，得到所述西地尼布馬來酸鹽的晶型4。
[0060] 使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型5以2Θ角度表示的XRPD圖譜 具有以下特征峰：7·6±0·2°、12·3±0·2°、14·1±0·2°、16·6±0·2°、2L7±0.2° 和 24. 6±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型5的一個典型 實例具有如圖16所示的XRPD圖譜。
[0061] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型5的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽的無定型物于充滿硝基甲烷的溶劑氣氛中放置1~3天，得到所述西地尼布馬來酸鹽的 晶型5。
[0062] 使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型6以2Θ角度表示的XRPD圖譜 具有以下特征峰：7·7±0·2°、12·2±0·2°、15·0±0·2°、16·5±0·2°、19·4±0·2° 和 21. 7±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Κα輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型6的一個典型 實例具有如圖17所示的XRPD圖譜。
[0063] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型6的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽的無定型物于充滿正庚烷的溶劑氣氛中放置1~3天，得到所述西地尼布馬來酸鹽的晶 型6〇
[0064] 使用Cu-Κα輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型7以2Θ角度表示的XRPD圖譜 具有以下特征峰：5·1±0·2°、10.6±0.2°、1L9±0.2°、12·6±0·2°、15·0±0·2°和 24. 1±0. 2°。非限制性地，使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型7的一個典型 實例具有如圖18所示的XRPD圖譜。
[0065] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型7的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽的無定型物在丁酮中形成懸濁液，攪拌析晶，進而分離晶體，干燥，得到所述西地尼布馬 來酸鹽的晶型7。所述攪拌析晶的時間優(yōu)選為0.5~5小時。所述西地尼布馬來酸鹽的無 定型物和丁酮的質(zhì)量體積比優(yōu)選為20mg:lmL~100mg:lmL。
[0066] 使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型8以2Θ角度表示的XRPD圖譜 具有以下特征峰：7·8±0·2°、11·3±0·2°、12·3±0·2°、17·1±0·2°、20·8±0·2° 和 21·7±0·2°。
[0067] 非限制性地，使用Cu-Kα輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的晶型8的一個典型實例 具有如圖19所示的XRPD圖譜。
[0068] 所述西地尼布馬來酸鹽的晶型8的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來酸 鹽的無定型物在氯仿中形成懸濁液，攪拌析晶，進而分離晶體，干燥，得到所述西地尼布馬 來酸鹽的晶型8。所述攪拌析晶的時間為0.5~5小時。所述西地尼布馬來酸鹽的無定型 物和氯仿的質(zhì)量體積比為20mg:lmL~100mg:lmL。
[0069] 使用Cu-Ka輻射，所述西地尼布馬來酸鹽的無定型物的一個典型實例具有如圖 20所示的XRPD圖譜。
[0070] 所述西地尼布馬來酸鹽的無定型物的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布馬來 酸鹽的甲醇溶液減壓濃縮至干，得到所述西地尼布馬來酸鹽的無定型物。優(yōu)選地，所述減壓 濃縮的溫度為30~40°C，壓力小于0· 09MPa。
[0071] 與已知的西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B相比，本發(fā)明的西地尼布馬來酸鹽 的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8或無定型物具有至少一種如 下的有益性質(zhì)：溶解性好；溶出速度快；穩(wěn)定性好；結(jié)晶度高；不易吸濕；易于純化和處理； 化學純度高；低殘留溶劑；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性；改善藥物的生物利用度；延 長制劑保存期；適合新劑型應(yīng)用等。
[0072] 本發(fā)明的西地尼布鹽及其晶型的各制備方法中：原料"西地尼布"可以為已公開的 西地尼布化合物、其晶型或其無定型物，例如包括但不限于參照專利文獻W02000047212A1 實施例 240、W02008/053221A2 實施例 6、CN102603718B實施例 1、CN103275069A實施例 1 ~ 3中任意一種制備方法得到的西地尼布。原料"西地尼布馬來酸鹽"可以為已公開的西地 尼布馬來酸鹽或其晶型，例如包括但不限于參照專利文獻W02005061488A1實施例1~3、 TO2008053221A2實施例7中任意一種制備方法得到的西地尼布馬來酸鹽的晶型A或晶型 B。這些專利文獻通過引用其全文的方式并入到本申請中。
[0073] 本發(fā)明中使用的術(shù)語有：
[0074] 所述"C3~C5酯"包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，乙酸丙酯和丙 酸乙酯，"C3~C4酮"包括丙酮和丁酮，"Q~C4醇"包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、仲丁醇和叔丁醇。
[0075] 所述"室溫"，是指10~30°C。
[0076] 所述"攪拌"可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如攪拌方式包括磁力攪拌、機械攪拌， 攪拌速度為50~1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選300~900轉(zhuǎn)/分。
[0077] 所述"分離"可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如離心或過濾。優(yōu)選減壓過濾，一般 是在室溫下以小于大氣壓的壓力進行抽濾，優(yōu)選壓力小于〇. 〇9MPa。
[0078] 所述"干燥"，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，例如常溫干燥、鼓風干燥或減壓干 燥，在通風櫥、鼓風烘箱或真空烘箱里進行；可以減壓或不減壓，優(yōu)選壓力小于〇. 〇9MPa。干 燥溫度為10~40°C，干燥時間為10~72小時，優(yōu)選為2~24小時，更優(yōu)選為2~8小時。
[0079] 本發(fā)明各晶型的制備方法采用了晶漿、揮發(fā)結(jié)晶、擴散結(jié)晶、冷卻結(jié)晶和抗溶劑結(jié) 晶的結(jié)晶方式，具體為：所述"晶漿"，是將樣品的過飽和溶液（有不溶解固體存在），攪拌形 成漿液，得到所需晶體；所述"揮發(fā)結(jié)晶"，是指將裝有樣品溶液的反應(yīng)瓶在相應(yīng)溫度下敞口 進行揮發(fā)結(jié)晶；所述"擴散結(jié)晶"是指將樣品于充滿相應(yīng)溶劑的氣氛中放置進行擴散得到所 需晶體；所述"冷卻結(jié)晶"，是指將樣品的溶液按照一定的降溫速度降溫結(jié)晶；所述"抗溶劑 結(jié)晶"，是指在樣品的溶液中，加入一定量的抗溶劑，析出固體進行結(jié)晶，其中抗溶劑是指對 樣品微溶或基本不溶的溶劑。
[0080] 本發(fā)明中所述的"晶型"、"晶體"或"結(jié)晶態(tài)"是指被所示X-射線粉末衍射圖譜表 征所證實的。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，其中的實驗誤差取決于儀器條件、樣品準備和樣品純 度。圖譜通常會隨著儀器條件而有所改變。峰的相對強度可能隨實驗條件而變化，所以峰強 度的順序不能作為唯一或決定性因素；峰角度的實驗誤差也應(yīng)被考慮進去，通常允許誤差 ±0.2° ;樣品高度等實驗因素的影響會造成峰角度整體偏移，通常允許一定的偏移。因而， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何具有與本發(fā)明X射線粉末衍射圖譜相同或相似特征峰 的晶型均屬于本發(fā)明的范疇。"單一晶型"是指經(jīng)X-射線粉末衍射檢測為單一晶型。
[0081] 本發(fā)明所述西地尼布鹽的晶型是純的、單一的，基本沒有混合任何其他