專利名稱：新的哌啶化合物及其藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌啶化合物、其鹽或它們的水合物，其生產(chǎn)方法、含有這些化合物的藥物組合物及其制劑。
現(xiàn)有技術(shù)心房纖顫是心律失常的一種，是心房不能隨著來自竇房結(jié)的刺激規(guī)律的興奮和收縮而是經(jīng)常隨意地反復(fù)興奮的一種情況，分為陣發(fā)性心房纖顫和慢性心房纖顫。多數(shù)情況下作為器質(zhì)性心臟病的并發(fā)癥發(fā)生，例如二尖瓣疾病、冠狀動脈疾病、高血壓性心臟病、甲亢(它是四種主要的基本疾病之一)，而僅由非連續(xù)性心房纖顫引起的心房纖顫也已有報道。而且，心房纖顫除了脈搏異常、心悸和胸部不適外，還經(jīng)常表現(xiàn)為心功能不全，并且在二尖瓣上形成血栓，導(dǎo)致在各臟器上發(fā)生血栓性栓塞。盡管心房纖顫的治療(終止發(fā)作、預(yù)防復(fù)發(fā)等等)因陣發(fā)性和慢性心房纖顫而有所不同，但這兩種情況的非藥物治療都并不十分有效，而施用抗心律失常藥目前被指定為首選方法。已知的抗心律失常藥物有，例如Vaughan Williams分類的第I組(I類通過選擇性阻斷Na+通道并抑制折返環(huán)而抑制心房肌的傳導(dǎo)的藥物)、分類的第II組(II類β-腎上腺素能受體阻滯劑)、分類的第III組(III類選擇性地阻斷K+通道并延長動作電位時間的藥物)、分類的第IV組(IV類阻滯Ca+通道的藥物)等等。但是，抑制心房肌電流折返環(huán)的藥物對于終止心房纖顫是有效的，因而I類和III類抗心律失常藥物是有效的。關(guān)于該類型的抗心律失常藥，迄今已有許多報道，例如，除了在JP-A9-505597、JP-A8-511014、WO96/13479等中公開的涉及抗心律失常藥的發(fā)明外，在日本專利申請?zhí)?2-281858、JP-A6-501242、JP-A7-502273、JP-A8-511014等中公開了涉及用作抗心律失常藥的哌啶化合物的發(fā)明。
然而，由于I類抗心律失常藥物有基于Na+通道抑制作用的負(fù)性肌力作用(降低心臟泵功能)，其引起心功能不全的惡化或進(jìn)展已成為問題。相反，III類抗心律失常藥物沒有這樣的作用，并且在僅延長不應(yīng)期方面是優(yōu)越的，但是傳統(tǒng)的III類抗心律失常藥物在心房纖顫的終止率方面并不總是有效，并且還會延長心房肌的不應(yīng)期，經(jīng)常更強(qiáng)烈地延長正常時而非心動過速時的心房肌不應(yīng)期(頻率的反向倚賴)，因而，在顯示藥理作用的劑量下會引起室性心律失常已成為問題。
另一方面，已知具有Na+通道抑制作用的化合物還可用于治療各種神經(jīng)痛(例如，皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛等)。例如，用于治療皰疹后神經(jīng)痛的Lidoderm、用于治療三叉神經(jīng)痛的卡馬西平、用作抗心律失常藥的Na+通道抑制劑(例如，美西律)、用作抗抑郁劑和抗驚厥劑的Na+通道抑制劑(例如，阿米替林、卡馬西平)等被用作各種抗神經(jīng)痛的治療劑。此外，還有許多涉及心律失常藥(美西律、利多卡因)可以作為鎮(zhèn)痛劑的報道(Pain.83(1999)389-400European Journal of Pain 2(1998)3-14；Pain.73(1997)123-139)。
但是，由于常規(guī)的Na+通道抑制劑在治療常規(guī)的神經(jīng)痛時對心臟和神經(jīng)具有等同的作用，Na+通道抑制化合物的劑量不能增加，因此不能顯示出明顯的鎮(zhèn)痛劑作用。
目前還未發(fā)現(xiàn)顯示優(yōu)異的Na+通道抑制作用并且滿足藥理學(xué)活性、劑量、安全性等作為藥物的要求并且在臨床應(yīng)用中有效的藥物。即，本發(fā)明的目的是研究并尋找優(yōu)異的Na+通道抑制化合物，從而解決上述問題。
本發(fā)明的公開鑒于上述情況，本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究，結(jié)果成功地合成了一種化合物，該化合物是式(I)所示的全新的哌啶化合物 式中，環(huán)A表示下式所示的環(huán) 或 (其中R1表示(1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)選擇性取代的C1-6烷基、(5)選擇性取代的C2-6鏈烯基、(6)選擇性取代的C2-6鏈炔基、(7)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(8)選擇性取代的C3-8環(huán)烯基、(9)選擇性取代的C1-6烷氧基、(10)選擇性取代的C1-6烷硫基、(11)選擇性取代的C1-6烷基亞磺酰基、(12)選擇性取代的C1-6烷基磺?；?13)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或(14)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)；R2表示(1)氫原子、(2)選擇性取代的C1-6烷基、(3)選擇性取代的C2-6鏈烯基、(4)選擇性取代的C2-6鏈炔基、(5)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(6)選擇性取代的C3-8環(huán)烯基、(7)選擇性取代的氨基、(8)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或(9)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)；R3表示(1)選擇性取代的C1-6烷氧基、(2)選擇性取代的C2-6鏈烯氧基、(3)選擇性取代的C3-7環(huán)烷氧基或(4)選擇性取代的C3-7環(huán)烯氧基)；W表示(1)單鍵、(2)選擇性取代的C1-6亞烷基、(3)選擇性取代的C2-6亞鏈烯基、(4)選擇性取代的C2-6亞鏈炔基或(5)式-U-V-所示的基團(tuán)(其中U表示(i)單鍵、(ii)氧原子、(iii)硫原子、(iv)式-NH-所示的基團(tuán)、(v)選擇性取代的C1-6亞烷基、(vi)選擇性取代的C2-6亞鏈烯基或(vii)選擇性取代的C2-6亞鏈炔基；V表示(i)單鍵、(ii)選擇性取代的C1-6亞烷基、(iii)選擇性取代的C2-6亞鏈烯基、(iv)選擇性取代的C2-6亞鏈炔基、(v)氧原子、(vi)硫原子或(vii)式-CO-所示的基團(tuán)、(viii)-SO-或(ix)-SO2-，條件是不包括其中U和V表示以上所定義的相同基團(tuán)的情況，并且U和V之一表示單鍵、選擇性取代的C1-6亞烷基、選擇性取代的C2-6亞鏈烯基或選擇性取代的C2-6亞鏈炔基)；Z表示(1)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)、(2)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或(3)式-N(R4)R5所示的基團(tuán)(其中R4和R5可以彼此相同或不同并且分別表示(i)氫原子、(ii)選擇性取代的C1-6烷基、(iii)選擇性取代的C2-6鏈烯基、(iv)選擇性取代的C2-6鏈炔基、(v)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(vi)選擇性取代的C3-8環(huán)烯基、(vii)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)、(viii)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或(ix)C1-6脂族酰基或(x)R4和R5可以結(jié)合在一起形成3至8元含氮的環(huán)狀基團(tuán))；l表示0至6的整數(shù))，此外還發(fā)現(xiàn)這些化合物具有優(yōu)異的Na+通道抑制作用，可用于治療或預(yù)防Na+通道抑制作用對其預(yù)防或治療有用的疾病(例如，心律失常(以及消除基于心房纖顫的病患例如脈搏異常、心悸、胸部不適、心功能不全、在二尖瓣上形成血栓、血栓性栓塞、癲癇發(fā)作等引起的患者應(yīng)激狀態(tài))、各種神經(jīng)痛(例如，糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛等)等)。由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及1)以上描述的式(I)化合物、其鹽或它們的水合物；2)在上述1)中，W可以是式-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-CH2-CH(CN)-、-CH2-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-NH-CO-、-CH2-NH-CO-、-NH-SO2-或-CH2-NH-SO2-所示的基團(tuán)；3)在上述1)中，W可以是式-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-或-CH2-O-所示的基團(tuán)；4)在上述1)中，Z可以是選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)；5)在上述1)中，Z可以是選擇性取代的苯基、吡啶基或噻吩基；6)在上述1)中，Z可以是C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)，并且該環(huán)可以分別被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代(1)羥基、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)選擇性取代的C1-6烷基、(5)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(6)選擇性取代的C1-6烷氧基、(7)選擇性取代的C3-8環(huán)烷氧基、(8)選擇性取代的C1-6烷硫基、(9)選擇性取代的C6-14芳氧基、(10)選擇性取代的5至14元雜芳氧基、(11)選擇性取代的氨基、(12)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(13)選擇性取代的5至14元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(14)C1-6烷基磺酰基和(15)C1-4亞烷二氧基；7)在上述1)中，Z可以是式-N(R4)R5所示的基團(tuán)(其中R4和R5分別具有與以上定義相同的含義)；8)在上述7)中，R4和R5彼此相同或不同并且分別表示氫原子、選擇性取代的C1-6烷基、選擇性取代的C2-6鏈炔基、選擇性取代的C6-14芳基C1-6烷基或選擇性取代的雜芳基C1-6烷基；9)在上述7)中，R4和R5可以結(jié)合在一起形成選擇性取代的3至8元含氮的環(huán)狀基團(tuán)；10)在上述9)中，Z可以是選擇性取代的哌啶基、選擇性取代的哌嗪基或選擇性取代的嗎啉基；11)在上述1)中，l可以是整數(shù)1；12)在上述1)中，環(huán)A可以是下式所示的環(huán) (其中R1和R2分別具有與以上定義相同的含義)；13)在上述12)中，R1可以是氫原子、鹵原子或C1-6烷基；14)在上述12)中，R1可以是氫原子；15)在上述12)中，R2可以是氫原子或選擇性取代的C1-6烷基；16)在上述1)中，環(huán)A可以是下式所示的環(huán) (其中R1和R3分別具有與以上定義相同的含義)；17)在上述16)中，R3可以是羥基或C1-6烷氧基；18)在上述1)中，基團(tuán)-W-Z的結(jié)合位置可以是哌啶環(huán)的2-或4-位。此外，本發(fā)明還涉及19)下式所示的化合物 (其中R1、R2、W、Z和l具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義)、其鹽或它們的水合物；20)下式所示的化合物 (其中R1、W和Z分別具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義；la表示1或2的整數(shù))、其鹽或它們的水合物；21)1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(氟苯基)乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶、1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(芐氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2，4-(二氟苯氧基)甲基]哌啶或1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2，5-(二氟苯氧基)甲基]哌啶、其鹽或它們的水合物；22)制備上述1)中所述的化合物、其鹽或它們的水合物的方法，該方法包括將下式所示的化合物 (其中環(huán)A和l分別具有與以上權(quán)利要求1中描述的定義相同的含義；L表示離去基團(tuán))、其鹽或它們的活潑衍生物，與下式所示的化合物反應(yīng) (其中W和Z分別具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義)；23)藥物組合物，其含有下式所示的化合物 (式中的各符號具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義)、其鹽或它們的水合物；24)上述23)中的組合物可以是鈉通道抑制劑或鉀通道抑制劑；25)上述23)中的組合物可以是用于預(yù)防或治療心律失常的藥物；26)上述23)中的組合物可以是Vaughan Williams分類中的III類抗心律失常藥；27)上述23)中的組合物可以是鎮(zhèn)痛劑；28)上述23)中的組合物可以是用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物；29)上述28)中的神經(jīng)痛可以是糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、殘肢疼痛、脊柱損傷后疼痛、丘腦疼痛或中風(fēng)后疼痛。
本發(fā)明提供了以上式(I)所示的化合物、其鹽或它們的水合物用于生產(chǎn)鈉通道抑制劑或鉀通道抑制劑、預(yù)防或治療心律失常的藥物、VaughanWilliams分類中的III類抗心律失常藥、鎮(zhèn)痛劑以及用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物的用途。
此外，本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療鈉通道抑制劑或鉀通道抑制劑對于它的預(yù)防或治療有效的疾病的方法，該方法包括向患者施用藥理學(xué)有效量的以上式(I)所示的化合物、其鹽或它們的水合物。
此外，本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療心律失常、Vaughan Williams分類中的III類抗心律失常藥、疼痛和神經(jīng)痛的方法，該方法包括向患者施用藥理學(xué)有效量的以上式(I)所示的化合物、其鹽或它們的水合物。
以下給出了在本申請說明書中所描述的符號、術(shù)語等的含義，并將對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
為了方便，化合物的結(jié)構(gòu)式有時在本申請的說明書中表示固定的異構(gòu)體，但本發(fā)明包括在化合物的結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的所有幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等，以及異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明不僅限于結(jié)構(gòu)式的描述，并可包括其中的一種異構(gòu)體及其混合物。因此，在本發(fā)明的化合物中，可以存在在分子中含有不對稱碳原子的光學(xué)活性體和外消旋體，但在本發(fā)明中未對其進(jìn)行限定，光學(xué)活性體和外消旋體均包括在本發(fā)明中。此外，有時還存在多晶形，但同樣未進(jìn)行限定，任何結(jié)晶形式均可以是單個的或是結(jié)晶形式的混合物，并且可以是除酐以外的水合物。通過本發(fā)明的化合物在體內(nèi)分解形成的所謂代謝物也包括在本申請權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
本申請說明書中的“心律失常”是其中心臟功能的協(xié)調(diào)功能顯示異常(刺激生成異常和刺激傳導(dǎo)異常)的情況的總稱，包括，例如竇性心律失常、期前收縮、心房撲動/纖顫、陣發(fā)性室上性心動過速、竇房性傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等。本發(fā)明的化合物對于心律失常中的心房纖顫特別有效。
本申請說明書中的“神經(jīng)痛”是來自于神經(jīng)的疼痛性癥狀(真性的和繼發(fā)性的)，是指發(fā)生于神經(jīng)通路或其分布區(qū)域的疼痛。例如，它包括糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、殘肢疼痛、脊柱損傷后疼痛、丘腦疼痛、中風(fēng)后疼痛等。“鎮(zhèn)痛劑”是指可以通過改變對侵害性受體刺激的感覺來緩和或消除疼痛而不會引起麻醉狀態(tài)和意識喪失的藥物。
本申請說明書中所用的“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等原子。
本申請說明書中所用的“C1-6烷基”是指含有1-6個碳原子的烷基，其例子包括直鏈或支鏈的烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。
本申請說明書中所用的“C2-6鏈烯基”是指含有2至6個碳原子的鏈烯基，其例子包括直鏈或支鏈的鏈烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基和1，6-己二烯基。
本申請說明書中所用的“C2-6鏈炔基”是指含有2至6個碳原子的鏈炔基，其例子包括直鏈或支鏈的鏈炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基和1，6-己二炔基。
本申請說明書中所用的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基氧基”，其中的氧原子連接在與上述定義中的C1-6烷基有相同含義的基團(tuán)上，其例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等。
本申請說明書中所用的“C1-6鏈烯氧基”是指其中氧原子連接在與上述定義中的C2-6鏈烯基具有相同含義的基團(tuán)上的基團(tuán)，優(yōu)選的基團(tuán)的例子包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
本申請說明書中所用的“C1-6烷硫基”包括，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、2-乙基丙硫基、正己硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基、1-乙基-2-乙基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1-丙基丙硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基。
本申請說明書中所用的“C3-8環(huán)烷基”是指其中的環(huán)是由3至8個碳原子形成的環(huán)烷基，其例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。此外，本申請說明書中所用的“C3-8環(huán)烷烴基團(tuán)”是指與上述C3-8環(huán)烷基相對應(yīng)的環(huán)。
本申請說明書中所用的“C3-8環(huán)烯基”是指其中的環(huán)是由3至8個碳原子形成的環(huán)烯基，例如，可以提到的是下式所示的基團(tuán) 或
本申請說明書中所用的“C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)，例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、環(huán)戊二烯并環(huán)辛烯基和苯并環(huán)辛烯基。
本申請說明書中所用的“5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”是指含有一個或多個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其例子包括(i)含氮的芳香族雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并噠嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、carbazolinyl、氮嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、phenacinyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并吡啶基；(ii)含硫的芳香族雜環(huán)基團(tuán)例如噻吩基和苯并噻吩基；(iii)含氧的芳香族雜環(huán)基團(tuán)例如呋喃基、吡喃基、環(huán)戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基；(iv)含有兩種或多種選自氮原子、硫原子和氧原子的不同雜原子的芳香族雜環(huán)基團(tuán)例如噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。
本申請說明書中所用的“5至14元非芳香族雜環(huán)”是指含有一個或多個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的5至14元非芳香族雜環(huán)，其例子包括吡咯烷、吡咯啉、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丙烷、oxathiorane、吡啶酮環(huán)和稠合的環(huán)例如鄰苯二甲酰亞胺環(huán)和琥珀酰亞胺環(huán)。
本申請說明書中所用的“烴基”是指C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其各自的含義如上所述。
在以上式(I)所示的本發(fā)明化合物中，各基團(tuán)的特別優(yōu)選的方面如下。
在以上式(I)中的A所表示的下式所示的基團(tuán)中 或 (其中R1、R2和R3具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義)，R1所表示的“鹵原子”優(yōu)選包括氟原子、氯原子和溴原子，更優(yōu)選氟原子和氯原子。
上述R1或R2所表示的“可以被取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。此外，R1或R2所表示的“可以被取代的C2-6鏈烯基”中的“C2-6鏈烯基”優(yōu)選乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。此外，R1或R2所表示的“可以被取代的C2-6鏈炔基”中的“C2-6鏈炔基”優(yōu)選乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。
上述R1或R2所表示的“可以被取代的C3-8環(huán)烷基”中的“C3-8環(huán)烷基”優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。此外，R1或R2所表示的“可以被取代的C3-8環(huán)烯基”中的“C3-8環(huán)烯基”優(yōu)選環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
上述R1或R3所表示的“可以被取代的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基等。此外，上述R3所表示的“可以被取代的C2-6鏈烯氧基”中的“C2-6鏈烯氧基”優(yōu)選乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
上述R1所表示的“可以被取代的C1-6烷硫基”中的“C1-6烷硫基”優(yōu)選甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
上述R1所表示的“可以被取代的C1-6烷基亞磺?；敝械摹癈1-6烷基亞磺酰基”優(yōu)選甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒄鶃喕酋；惐鶃喕酋；?、正丁基亞磺?；?、異丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺?；?、正戊基亞磺?；?、正己基亞磺?；取?br> 上述R1所表示的“可以被取代的C1-6烷基磺?；敝械摹癈1-6烷基磺酰基”優(yōu)選甲基磺?；⒁一酋；?、正丙基磺酰基、異丙基磺?；⒄』酋；?、異丁基磺?；?、仲丁基磺?；?、叔丁基磺?；⒄旎酋；?、正己基磺?；?。
上述R1或R2所表示的“可以被取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”中的“C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”優(yōu)選苯基、萘基等。此外，上述R1或R2所表示的“可以被取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”中的“5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基等。
上述R2所表示的“可以被取代的氨基”中的氨基的優(yōu)選取代基可以是，例如，(1)可以被取代的C1-6烷基(例如可以被取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)、(2)可以被取代的C2-6鏈烯基(例如可以被取代的乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等)、(3)可以被取代的C2-6鏈炔基(例如可以被取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等)、(4)可以被取代的C3-8環(huán)烷基(例如可以被取代的環(huán)丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、(5)可以被取代的C3-8環(huán)烯基(例如可以被取代的環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等)、(6)酰基、(7)可以被取代的氨基甲?；?。相應(yīng)的氨基可以帶有一個或兩個選自這些基團(tuán)的基團(tuán)作為取代基，更優(yōu)選的氨基的例子包括未取代的氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二(正丙基)氨基、異丙基氨基、二(異丙基)氨基等。
上述R3所表示的“可以被取代的C3-7環(huán)烷氧基”中的“C3-7環(huán)烷氧基”優(yōu)選環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。此外，上述R3所表示的“可以被取代的C3-7環(huán)烯氧基”中的“C3-7環(huán)烯氧基”優(yōu)選環(huán)丁烯氧基、環(huán)戊烯氧基、環(huán)己烯氧基等。
上述R1、R2或R3所表示的并且選擇性地被取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)、5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烯氧基的“取代基”的優(yōu)選例子包括(1)羥基、(2)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、(3)氰基、(4)硝基、(5)C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)、(6)C2-6鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等)、(7)C2-6鏈炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等)、(8)C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、(9)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等)、(10)C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、(11)5至14元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)(例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等)、(12)C6-14芳香族雜環(huán)基團(tuán)(例如苯基、萘基等)、(13)5至14元芳烴基(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等)、(14)可以被取代的氨基(例如可以被一個或兩個選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、?；?、可以被取代的氨基甲酰基、C1-6烷基磺?；鹊幕鶊F(tuán)取代的氨基(例如未取代的氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二(正丙基)氨基、異丙基氨基、二(異丙基)氨基等)，或者取代基可以結(jié)合在一起形成含有與它們結(jié)合的氮原子的含氮環(huán)狀基團(tuán))。其可以含有一個或多個選自這些基團(tuán)的基團(tuán)作為取代基。
作為上述R1的更優(yōu)選的基團(tuán)的例子包括氫原子或鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)。此外，作為R2的更優(yōu)選的基團(tuán)的例子包括氫原子、C1-6烷基、鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳烷基(例如芐基、苯乙基等)、單(C1-6烷基)氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基烷基，首選氫原子。此外，作為R3的更優(yōu)選的基團(tuán)的例子包括選擇性取代的C1-6烷氧基，首選甲氧基。
在以上式(I)所示的本發(fā)明化合物中，環(huán)A優(yōu)選是下式所示的環(huán) 或 其中R1、R2和R3具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義。具體地講，優(yōu)選下式所示的環(huán) 或 在以上式(I)中的W所表示的“可以被取代的C1-6亞烷基”、“可以被取代的C2-6亞鏈烯基”或“可以被取代的C2-6亞鏈炔基”包括選擇性取代的下式所表示的基團(tuán)-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-CH2-。此外，C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基和C2-6亞鏈炔基的“取代基”的例子包括羥基、鹵原子、氰基、C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)(例如苯基等)、5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基等)等，優(yōu)選羥基和氰基。
以上式(I)中的W的優(yōu)選例子包括選擇性取代的下式所示的基團(tuán)-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-CH2-，或下式所示的基團(tuán)-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-(CH2)3-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-C≡C-CO-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-CH-CH-O、-CH＝CH-CH2-O-、-C≡C-O-、-CH2-SO2-、-CH2-CH2-SO2-、-(CH2)3-SO2-、-CH＝CH-SO2-、-CH＝CH-CH2-SO2-、-C≡C-SO2-、-CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-NH-CO-、-(CH2)3-NH-CO-、-CH＝CH-NH-CO-、-CH＝CH-CH2-NH-CO-、-C≡C-NH-CO-、-CH2-NH-SO2-、-CH2-CH2-NH-SO2-、-(CH2)3-NH-SO2-、-CH＝CH-NH-SO2-、-CH＝CH-CH2-NH-SO2-或-C≡C-NH-SO2-，更優(yōu)選式-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-等所示的基團(tuán)。
在以上式(I)中的Z所表示的“可以被取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”中的“C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”包括苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基等)、薁基、庚搭烯基等。
以上式(I)中的Z所表示的“可以被取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括吡咯基、吡啶基、噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻吩基等。
當(dāng)上式(I)中的Z是“可以被取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”或“可以被取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”時，“取代基”包括一種或多種選自下列的基團(tuán)(1)羥基；(2)鹵原子(例如氟原子、氯原子和溴原子)；(3)氰基；(4)可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代的烴基(i)鹵原子、(ii)可以被鹵原子(例如氟原子和氯原子)取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)(苯基、萘基)、(iii)可以被鹵原子(例如氟原子、氯原子等)取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等)、(iv)C1-6烷基磺?；?，例如C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；(5)可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代的C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)(i)羥基、(ii)鹵原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)C1-6烷氧基、(iv)被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的磺?；?、(v)被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的氨基等；(6)可以被下列基團(tuán)取代的C3-7環(huán)烷氧基(i)羥基、(ii)鹵原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)C1-6烷氧基、(iv)被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的磺酰基、(v)被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的氨基等；(7)可以被鹵原子(例如氟原子、氯原子等)取代的C6-14芳氧基(例如苯氧基)；(8)可以被鹵原子(例如氟原子、氯原子等)取代的雜芳氧基(例如吡啶氧基、噻吩氧基、呋喃氧基等)；(9)可以被選自下列的基團(tuán)取代的烴硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等)(i)羥基、(ii)鹵原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)C1-6烷氧基、(iv)被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的磺?；?v)可以被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的氨基等；(10)式-CO-N(R6)R7所示的?；?其中R6和R7彼此相同或不同并且分別表示(i)氫原子或(ii)可以被鹵原子(例如氟原子、氯原子等)取代的烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成含有一個或兩個選自氮原子、硫原子和氧原子的原子的3至7元含氮非芳香族雜環(huán)(例如哌啶、哌嗪、嗎啉環(huán)等))；(11)可以被選自下列的基團(tuán)取代的5至14元芳香族基團(tuán)(例如苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等)(i)羥基、(ii)鹵原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)可以被鹵原子(例如氟原子、氯原子等)取代的烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)、(iv)C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等)和(v)被可以被鹵原子(例如氟原子、氯原子等)取代的烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等)；(12)含有一個或兩個選自氮原子、硫原子和氧原子的原子的3至8元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)(哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等)；(13)被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的磺酰基；(14)可以被烴基(C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基)取代的磺酰胺基團(tuán)和(15)C1-4亞烷二氧基(例如亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞丙二氧基)。例如，可以提到的是羥基、氰基、鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子)、甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、苯氧基、苯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、甲氧基苯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、N-乙?；哙夯⒓谆酋；被?、三氟乙酰基氨基、甲基磺酰基、乙基磺?；?、亞烷基二氧基等。其中，作為烴基所列舉的“C1-6烷基”、“C2-6鏈烯基”、“C2-6鏈炔基”、“C3-8環(huán)烷基”和“C3-8環(huán)烯基”分別具有與以上定義相同的含義。
在上式(I)中的Z所表示的式-N(R4)R5所示的基團(tuán)(其中R4和R5具有與以上定義相同的含義)中，R4或R5所表示的“可以被取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，“可以被取代的C2-6鏈烯基”中的“C2-6鏈烯基”優(yōu)選乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，“可以被取代的C2-6鏈炔基”中的“C2-6鏈炔基”優(yōu)選乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。此外，R4或R5所表示的“可以被取代的C3-8環(huán)烷基”中的“C3-8環(huán)烷基”優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，“可以被取代的C3-8環(huán)烯基”中的“C3-8環(huán)烯基”優(yōu)選環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。此外，R4或R5所表示的“可以被取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”中的“C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)”優(yōu)選苯基、萘基等?！翱梢员蝗〈?至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”中的“5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)”優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基等。
當(dāng)上述的R4或R5彼此相同或不同并且分別是可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6鏈烯基、可以被取代的C2-6鏈炔基、可以被取代的C3-8環(huán)烷基或可以被取代的C3-8環(huán)烯基時，“取代基”的優(yōu)選例子包括(1)羥基；(2)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(3)可以被取代的C1-6烷氧基(例如可以被鹵原子取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)；(4)可以被取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)(例如可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代的5至14元芳香族基團(tuán)羥基、鹵原子、可以被鹵原子取代的烴基、可以被鹵原子取代的C1-6烷氧基和5至14元芳香族基團(tuán))；(5)可以被取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)(例如可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代的5至14元芳香族基團(tuán)羥基、鹵原子、可以被鹵原子取代的烴基、可以被鹵原子取代的C1-6烷氧基和5至14元芳香族基團(tuán)等)等。其具體的例子包括一種或兩種選自下列的基團(tuán)乙基、2-甲基丙基、異丙基、正戊基、正辛基、叔丁基、羥基-叔丁基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2，2，2-三氟乙基、嗎啉基乙基、羥基乙基、羥基丙基、5-苯基戊基、2-丙炔-1-基、1，2-二甲基丙基、2-乙基-正丁基、芐基、苯乙基、鹵代的芐基、羥基芐基、鄰苯基芐基、甲基磺酰基芐基、甲基磺?；被S基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、N-甲基吡咯基乙基、二苯基甲基、亞甲二氧基苯基甲基、甲氧基吡啶基甲基和二甲基氨基甲基。
當(dāng)上述的R4或R5彼此相同或不同并且分別是選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)、5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)時，“取代基”的優(yōu)選例子包括(1)羥基；(2)鹵原子；(3)氰基；(4)可以被例如鹵原子、可被鹵原子取代的5至14元芳香族基團(tuán)和C1-6烷基磺?；〈臒N基；(5)可以被例如羥基、鹵原子、C1-6烷氧基、被烴基取代的磺酰基和可被烴基取代的氨基取代的C1-6烷氧基；(6)可被例如羥基、鹵原子、C1-6烷氧基、被烴基取代的磺?；涂杀粺N基取代的氨基取代的C3-7環(huán)烷氧基；(7)可被鹵原子等取代的(C6-10芳基)氧基；(8)可被鹵原子等取代的(5至14元雜芳基)氧基；(9)可被選自羥基、鹵原子、C1-6烷氧基、被烴基取代的磺?；涂杀粺N基取代的氨基的基團(tuán)取代的烴硫基；(10)式-CO-N(R12)R13所示的?；?其中R12和R13彼此相同或不同并且分別表示氫原子或可被鹵原子取代的烴基，此外，在式-CO-N(R12)R13中，R12和R13可以結(jié)合在一起形成含有一個或兩個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3至7元含氮非芳香族雜環(huán))；(11)可被一個選自羥基、鹵原子、可被鹵原子取代的烴基和可被鹵原子取代的烴C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的5至14元芳香族基團(tuán)；(12)含有一個或兩個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3至7元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)；(13)被烴基取代的磺酰基；(14)可被烴基取代的磺酰胺基團(tuán)；(15)C1-2亞烷二氧基等。
上述R4或R5所表示的“C1-6脂族酰基”是指被例如C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)等基團(tuán)取代的羰基，其優(yōu)選的例子為乙?；⒁一驶?。
在上式(I)中，Z可以表示通過式-N(R4)R5中的R4和R5結(jié)合在一起形成的3至8元含氮的環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)的優(yōu)選例子包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。
在上式(I)中，符號l表示0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)，優(yōu)選1-3的整數(shù)，更優(yōu)選1或2的整數(shù)，進(jìn)一步優(yōu)選整數(shù)1。
作為上式(I)所表示的本發(fā)明化合物的更優(yōu)選的方面，可以提到下式所示的化合物 (其中R1、R2、W、Z和l具有與以上定義相同的含義)、其鹽或它們的水合物，作為特別優(yōu)選的一個方面，可以提到下式所示的化合物 (其中R1、W和Z具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義)、其鹽或它們的水合物。
對本申請說明書中的“鹽”沒有具體的限定，只要它可與本發(fā)明的化合物形成鹽并且是可藥用的即可。優(yōu)選氫鹵酸的鹽(例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等)、無機(jī)酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)、有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等)、有機(jī)磺酸的鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等)、氨基酸鹽(例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)、季銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽、鈣鹽等)。更優(yōu)選鹽酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽等。
以下給出本發(fā)明式(I)表示的化合物的典型制備方法。
生產(chǎn)方法1 式中，R1、W、Z和l具有如前所述相同的定義；和L1表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，甲苯磺酸根等)或醛基團(tuán)。本發(fā)明的(I)-1的化合物可通過以下的方法生產(chǎn)使哌啶衍生物(II)與吡啶衍生物(III)在溶劑中通過還原胺化法進(jìn)行縮合，或者在堿存在下對其進(jìn)行縮合。當(dāng)采用還原胺化法時，對所采用的溶劑并無特殊限制，只要其不會抑制反應(yīng)并將原料物質(zhì)溶解至一定程度即可。例如，優(yōu)選采用醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，1-甲基吡咯烷酮，乙腈等。作為還原劑，可采用金屬氫化物如硼氫化鈉、三乙酸基硼氫化鈉等。進(jìn)而，可進(jìn)行常規(guī)采用的催化還原方法。還原劑的用量為原料的1-5當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為-50℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約0-25℃。在堿存在下在縮合情形下可采用所有對反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑，例如，可采用苯、二氯甲烷、乙腈、THF、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1-甲基吡咯烷酮等。對所采用的堿并無特殊限制，但優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨化鋰、碳酸鉀、氫氧化鈉等。堿的用量為基于原料的1-10當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為-50℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約20-80℃。
以下示出的是，在上式(I)中當(dāng)W為“可被取代的烴鏈”時的生產(chǎn)方法。生產(chǎn)方法2 式中，R1和l具有如前所述相同的定義；Z1表示可被取代的5-14-元芳族基團(tuán)；g表示0、1和2。本發(fā)明的吡啶基哌啶衍生物(I)-1-1可這樣生產(chǎn)在有機(jī)溶劑中對哌啶醛衍生物(IV)進(jìn)行Wittig反應(yīng)或類似反應(yīng)。對所采用的溶劑并無特殊限制，只要它們不會抑制反應(yīng)并將原料物質(zhì)溶解至一定程度即可。例如，優(yōu)選采用醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲苯，苯等。可商購的Wittig試劑可以直接購買，而那些不能商購的試劑易于按照常規(guī)方法制備。Wittig試劑的用量為基于原料的1-2當(dāng)量。所采用堿的實(shí)例優(yōu)選為氫化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、二異丙基氨化鋰、二氮雜二環(huán)十一碳烯、正丁基鋰、氫氧化鈉等。堿的用量為基于原料的1-2當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為-70℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約-40至約60℃。生產(chǎn)方法3 式中，R1和l具有如前所述相同定義，Z2表示可被取代的5-14元芳族基團(tuán)；和L2表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，三氟苯磺酸根等)。本發(fā)明的化合物(I)-1-2可這樣生產(chǎn)在溶劑中在催化劑存在下，使(VI)(例如，芳基鹵化物，芳基三氟苯磺酸鹽等)與鏈炔基哌啶衍生物(V)反應(yīng)。對所采用的溶劑并無特殊限制，只要它們不會抑制反應(yīng)并將原料物質(zhì)溶解至一定程度即可。例如，優(yōu)選采用醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，苯，甲苯，1-甲基吡咯烷酮等。該反應(yīng)可在催化量的試劑四(三苯基膦)鈀或二氯雙(三苯基膦)鈀(II)存在下，在碘化亞銅和叔胺存在下進(jìn)行。作為所采用的叔胺，優(yōu)選例如三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、二偶氮二環(huán)十一碳烯。催化劑的用量為約0.001-約0.1mol％，以原料計。該反應(yīng)在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為-20℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約80至約140℃。生產(chǎn)方法4 式中，R1、l、g和Z1具有如前所述相同定義，和h表示整數(shù)1-3之一。本發(fā)明的化合物(I)-1-3可這樣生產(chǎn)對反應(yīng)2中獲得的吡啶基哌啶衍生物(I)-1-1進(jìn)行催化還原反應(yīng)。對所采用的溶劑是并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選采用醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙醇，甲醇等。在該反應(yīng)中，通過向反應(yīng)溶液中加入適宜量的酸也可獲得良好的結(jié)果。作為采用的催化劑，優(yōu)選鈀-炭(Pd-C)，阮內(nèi)鎳，氧化鉑(PtO2)等。反應(yīng)溫度通常為0℃-120℃，優(yōu)選約25℃。還原反應(yīng)中的氫壓為1-140kg/cm2，優(yōu)選1-3kg/cm2。生產(chǎn)方法5
式中，R1、l和Z2具有如前所述相同定義。本發(fā)明的化合物(I)-1-4可這樣生產(chǎn)將“反應(yīng)3”獲得的(I)-1-2進(jìn)行催化還原。該反應(yīng)可在與“反應(yīng)4”相同的條件下進(jìn)行。生產(chǎn)方法6 式中，R1、l、g、h和Z1具有如前所述相同定義。本發(fā)明的化合物(I)-1-3可這樣生產(chǎn)在堿存在下使Wittig試劑與哌啶醛衍生物(IV)進(jìn)行反應(yīng)，不經(jīng)分離，使獲得的吡啶基哌啶衍生物(I)-1-1進(jìn)行催化還原反應(yīng)。Wittig反應(yīng)可按照反應(yīng)2中所述方法進(jìn)行，催化還原可按照“反應(yīng)4”的方法進(jìn)行。生產(chǎn)方法7 式中，R1、l、i和Z1具有如前所述相同定義；L3表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，三氟苯磺酸根等)，Q1和Z1是指可被取代的5-14元芳族基團(tuán)。本發(fā)明的化合物(I)-1-5可在鈀催化劑存在下由化合物(I)-1-1-i生產(chǎn)，其中，Z1由Z3-L3表示，該化合物是“反應(yīng)2”中獲得的化合物(I)-1-1。作為用于該反應(yīng)中的芳基金屬化合物，可提及的實(shí)例是芳基三丁基錫、芳基硼酸、其它常規(guī)采用的芳基烷氧基硼烷、芳基烷基硼烷等。芳基金屬化合物的用量通常為原料的1-5當(dāng)量，優(yōu)選約2當(dāng)量。作為使用的催化劑，例如可采用四(三苯基膦)鈀，二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。催化劑的用量為約0.05mol％，以原料計。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選采用的溶劑實(shí)例為四氫呋喃(THF)，二噁烷，二甘醇二甲醚，甲苯，苯等。當(dāng)采用芳基硼酸作為芳基金屬化合物時，優(yōu)選采用碳酸鈉水溶液，甲醇和有機(jī)溶劑的混合物。反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選80-130℃。由本發(fā)明方法獲得的化合物(I)-1-5可作為原料用于反應(yīng)4中。生產(chǎn)方法8 式中，R1和l具有如前所述定義；j表示整數(shù)1-3之一；L4表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，甲苯磺酸根，三氟苯磺酸根等)；和Q2表示取代基(例如，C1-6烷氧基，烷基氨基等)。本發(fā)明的化合物(I)-1-8可這樣生產(chǎn)在上述反應(yīng)1或4中獲得的化合物中，使在由Z和Z1表示的芳族基團(tuán)的2位具有消除基團(tuán)L4的吡啶衍生物(I)-1-7與親核試劑進(jìn)行反應(yīng)。所采用的親核試劑優(yōu)選為使堿(如氫化鈉、叔丁醇鉀、鈉金屬、鋰金屬和異丙基氨基鈉)與醇(如甲醇、乙醇和二甲基氨基乙醇)反應(yīng)獲得的醇鹽，以及伯胺或仲胺如哌啶和嗎啉。當(dāng)胺用作親核試劑時，即使堿具有弱的親核性質(zhì)如同時存在碳酸鉀、二異丙基乙基胺和三乙胺，也能獲得優(yōu)良的結(jié)果。親核試劑的用量為1至比原料過量很大。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，1-甲基吡咯烷酮等。當(dāng)采用醇鹽作為親核試劑時，醇可用作溶劑。反應(yīng)溫度通常為0-200℃，優(yōu)選100-170℃。生產(chǎn)方法9 式中，R1、l和g具有如前所述相同定義；j表示整數(shù)1-3之一，和Z4表示可被取代的5-14元芳族基團(tuán)。本發(fā)明的化合物(I)-1-9可這樣生產(chǎn)使芳基金屬或芳基金屬鹵化物與醛衍生物(IV)進(jìn)行1，2-加成反應(yīng)，得到一種中間體并將其氧化。當(dāng)可以商購時，用于1，2-加成反應(yīng)中的芳基金屬或芳基金屬鹵化物是商購的，當(dāng)其不能商購時，可按照常規(guī)采用的方法制備。芳基金屬或芳基金屬鹵化物的用量為基于原料的1-5當(dāng)量。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，甲苯，苯等。反應(yīng)溫度通常為-78至0℃。用于氧化反應(yīng)中的氧化劑優(yōu)選例如Swan氧化劑，其由三氧化硫-吡啶配合物、氯代鉻酸吡啶鎓、二氧化錳、二(鉻酸)吡啶鎓，草酰氯-二甲亞砜等調(diào)節(jié)。對用于氧化反應(yīng)中的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，以及乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，1-甲基吡咯烷酮等。反應(yīng)溫度通常為0℃至溶劑回流溫度。生產(chǎn)方法10 式中，R1，l和Z4具有如前所述相同定義；和k表示整數(shù)0-2之一。本發(fā)明的化合物(I)-1-9可這樣生產(chǎn)使芳基金屬或芳基金屬鹵化物與酰胺衍生物(VII)反應(yīng)。當(dāng)芳基金屬或芳基金屬鹵化物可商購時，其是購買的，當(dāng)其不能商購時，可按照常規(guī)采用的方法制備。芳基金屬或芳基金屬鹵化物的用量為基于原料的約1-2當(dāng)量。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，甲苯，苯等。反應(yīng)溫度通常為-78至0℃。生產(chǎn)方法11 式中，R1、R4、R5和l具有如前所述相同定義；和m表示整數(shù)0、1或2。本發(fā)明的化合物(I)-1-10可這樣生產(chǎn)在有機(jī)溶劑中使羧酸衍生物(VIII)和式NH(R4)R5的胺進(jìn)行縮合反應(yīng)。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙醇，甲醇等。作為縮合反應(yīng)，可采用常規(guī)進(jìn)行的反應(yīng)。例如DCC法，DCC-HOBt法，DCC-HOSu法和這些方法的改進(jìn)方法(例如，WSC-HoBt法)等?？s合劑的用量為基于原料的1-5當(dāng)量(VIII)。進(jìn)而，在羧酸哌啶衍生物用作常規(guī)采用的活潑衍生物時，也可使該衍生物與胺進(jìn)行反應(yīng)。作為所采用的活潑衍生物，優(yōu)選采用例如，用亞硫酰氯等處理獲得的酰氯，使異丁氧基羰基氯化物(IBCF)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、氯代碳酸乙酯等與羧酸衍生物(VIII)反應(yīng)引入的酸酐，通過使用二苯基磺?；B氮化物(DPPA)將羧酸衍生物(VIII)轉(zhuǎn)化成酸疊氮化物獲得的物質(zhì)等。進(jìn)而，可將其引入活潑酯如對硝基苯基酯(ONp)和N-羥基琥珀酰亞胺(ONSu)。本發(fā)明的化合物(I)-1-10可通過使活潑衍生物與胺NH(R4)R5在有機(jī)溶劑中反應(yīng)獲得。生產(chǎn)方法12 式中，R4、W、Z和l具有如前所述相同定義。作為本發(fā)明化合物的吡啶酮哌啶衍生物(I)-2可這樣生產(chǎn)水解吡啶基哌啶衍生物(I)-1。該反應(yīng)可通過使2當(dāng)量至大大過量的適宜的酸相互作用來進(jìn)行，該反應(yīng)在水或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑例如為甲醇，乙醇，二噁烷和四氫呋喃。所采用的酸優(yōu)選為，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸等，酸也可通過向醇溶劑中加入亞硫酰氯在反應(yīng)體系中產(chǎn)生。反應(yīng)溫度通常為室溫至回流溫度。進(jìn)而，該反應(yīng)可通過使2當(dāng)量至大大過量的三甲基硅烷碘化物或三甲基硅烷氯化物-碘化鈉在有機(jī)溶劑中相互作用來進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑例如為二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和乙腈。反應(yīng)溫度通常為-78℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選-20℃至室溫。生產(chǎn)方法13 式中，R4、W、Z和l具有如前所述相同定義；和L5表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子等)。屬于本發(fā)明化合物的吡啶酮哌啶衍生物(I)-2可這樣生產(chǎn)水解2-取代的吡啶衍生物(X)。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如優(yōu)選叔丁醇。對用于水解的堿并無特殊限制，但優(yōu)選叔丁醇鉀。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑的回流溫度，優(yōu)選100至140℃。生產(chǎn)方法14 式中，R1、W、Z和l具有如前所述相同定義。進(jìn)而，在式中的TBSO-是指叔丁基二甲基甲硅烷基醚。本發(fā)明的化合物(I)-2可這樣生產(chǎn)在有機(jī)溶劑中，通過還原胺化反應(yīng)使哌啶衍生物(II)和吡啶衍生物(X)進(jìn)行縮合。所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如優(yōu)選為醚如四氫呋喃、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等。作為還原劑，例如優(yōu)選金屬氫化物，如硼氫化鈉和三乙酸基硼氫化鈉。進(jìn)而，可采用常規(guī)采用的催化還原方法，金屬鹵化物的用量為基于原料的1-5當(dāng)量。在該反應(yīng)中，叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)通過在純化產(chǎn)物的步驟中采用的硅膠的酸度自然脫保護(hù)。反應(yīng)溫度通常為-50℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約0至約25℃。生產(chǎn)方法15 式中，R1，R2、W、Z和l具有如前所述相同定義；和L6表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，甲苯磺?；谆酋；?。作為本發(fā)明化合物的N-取代的吡啶酮哌啶衍生物(I)-3可這樣生產(chǎn)使化合物R2L6與吡啶酮哌啶衍生物(I)-2與適宜的堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行作用。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選二甲基甲酰胺，二甲亞砜，1-甲基吡咯烷酮，醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，乙醇，甲醇等。作為所使用的堿，例如優(yōu)選，氫化鈉，叔丁醇鉀，甲醇鉀，異丙基氨化鋰，碳酸鉀，氫氧化鈉等。堿的用量為基于原料的1-10當(dāng)量?；衔颮2L6的用量為基于原料的1當(dāng)量至大大過量。反應(yīng)溫度通常為室溫至回流溫度。
生產(chǎn)方法16 式中，R1、l和g具有如前所述相同定義。作為在上述“反應(yīng)2、4和7中”的原料，哌啶醛衍生物(IV)可通過氧化醇衍生物(XI)獲得。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料。優(yōu)選例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，1-甲基吡咯烷酮，醚如四氫呋喃、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，乙腈，甲苯等。用于氧化反應(yīng)的氧化方法優(yōu)選采用以下的方法例如，采用氯代鉻酸吡啶翁、二氧化錳和二(鉻酸)吡咯翁作為氧化劑的氧化方法，諸如Swan氧化、Jones氧化、Cohley-Khim氧化等的氧化方法。反應(yīng)溫度通常為-50℃至溶劑的回流溫度。
生產(chǎn)方法17
式中，R1、l和g具有如前所述相同定義；L7表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，甲苯磺酸根等)或醛基團(tuán)。作為上述“反應(yīng)17”原料的吡啶基哌啶衍生物(XI)可這樣生產(chǎn)通過還原胺化反應(yīng)使哌啶衍生物(XIII)和吡啶衍生物(XII)進(jìn)行縮合，或者在堿存在下進(jìn)行縮合。該反應(yīng)可在與上述“反應(yīng)1”相同的條件下進(jìn)行?？缮藤彽倪拎ぱ苌?XII)可購買，而那些不能商購的化合物易于按照常規(guī)采用的方法制備。生產(chǎn)方法18 式中，R1和l具有如前所述相同定義；每一個Hal1和Hal2表示相同或不同的鹵原子。作為上述“反應(yīng)3”原料的鏈炔基哌啶衍生物(V)可這樣生產(chǎn)對烯烴衍生物(XIV)進(jìn)行脫鹵反應(yīng)。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選醚如四氫呋喃(THF)，二噁烷和二甘醇二甲醚，甲苯等。作為所使用的堿，優(yōu)選例如，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等。堿的用量為基于原料的1-10當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為-100至-50℃。生產(chǎn)方法19 式中，R1、l、Hal1和Hal2具有如前所述相同定義。作為上述“反應(yīng)19”原料的烯烴衍生物(XIV)可這樣生產(chǎn)使哌啶醛衍生物(IV)-1和四鹵化碳在三苯基膦存在下進(jìn)行作用。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選1-甲基吡咯烷酮，醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，乙腈，甲苯等。作為所采用的堿，優(yōu)選例如，叔胺如三乙胺和二異丙基乙基胺。堿的用量為基于原料的2當(dāng)量至大大過量。反應(yīng)溫度通常為-50至80℃，優(yōu)選約0℃。生產(chǎn)方法20 式中，R1和l具有如前所述相同的定義；L8表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，甲苯磺酸根，甲磺酰根，三氟苯磺酸根等)；Q3表示取代基(例如，C1-6烷氧基，烷氨基等)；n表示整數(shù)1-3。在上述“反應(yīng)13、14和15”中獲得的吡啶并哌啶衍生物(I)-2中，其中Z為在2-位具有離去基團(tuán)的吡啶基的化合物(I)-2-1可轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(I)-2-2，即通過與適宜的親核試劑反應(yīng)。該反應(yīng)可在與上述“反應(yīng)9”類似的條件下進(jìn)行。生產(chǎn)方法21 式中，R1、l、W和L5具有如前所述相同定義；L9表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，甲苯磺酸根等)或醛基團(tuán)。作為“反應(yīng)14”的原料的吡啶基哌啶衍生物(IX)可這樣生產(chǎn)在溶劑中通過還原胺化反應(yīng)使哌啶衍生物(II)和吡啶衍生物(XV)進(jìn)行縮合，或者在堿存在下進(jìn)行縮合。本反應(yīng)在與“反應(yīng)1”類似的條件下進(jìn)行。所使用的可商購吡啶衍生物(XV)可購買，不能商購的衍生物易于按照常規(guī)采用的方法由公知的原料制備。生產(chǎn)方法22 式中，W和Z分別具有如前所述相同定義；和Q4表示常規(guī)用于保護(hù)氨基的基團(tuán)。哌啶衍生物(II)可通過對具有保護(hù)基的哌啶衍生物(XVI)進(jìn)行脫保護(hù)來生產(chǎn)。脫保護(hù)過程可在常規(guī)采用的脫保護(hù)條件下進(jìn)行。例如，當(dāng)Q4為芐氧基羰基時，可通過催化還原方法進(jìn)行，使用鈀炭作為催化劑，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，而當(dāng)Q4為叔丁氧基羰基時，可通過使適宜的酸如鹽酸、硫酸和三氟乙酸在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中相互作用進(jìn)行。此外，當(dāng)Q4為芐基時，通過使1-氯乙基氯代甲酸酯和甲醇在適宜的有機(jī)溶劑(例如，鹵代溶劑如二氯甲烷)中相互作用來進(jìn)行。生產(chǎn)方法23 式中，Z和Q4具有如前所述相同定義；和p表示0或1。在上述“反應(yīng)23”中作為原料的哌啶醛衍生物(XVIII)可這樣生產(chǎn)在堿存在下，使通過Wittig試劑與哌啶醛衍生物(XVII)反應(yīng)制備的烯烴衍生物進(jìn)行催化還原反應(yīng)。Wittig反應(yīng)可按照上述“反應(yīng)2”的條件進(jìn)行?？缮藤彽腤ittig試劑可購買，而不能商購的試劑易于按照常規(guī)采有的方法制備。在該反應(yīng)中的催化還原按照上述“反應(yīng)4”的條件進(jìn)行。生產(chǎn)方法24 式中，R4、R5和Q4具有如前所述相同定義；q表示整數(shù)1-2。作為生產(chǎn)本發(fā)明化合物的原料的酰胺衍生物(XX)可這樣生產(chǎn)在有機(jī)溶劑中使羧酸衍生物(XIX)和式NH(R4)R5表示的胺進(jìn)行常規(guī)縮合反應(yīng)。該反應(yīng)可按照上述“反應(yīng)12”所述的條件進(jìn)行。生產(chǎn)方法25 式中，Q4和q具有如前所述相同定義。作為上述“反應(yīng)25”中的羧酸衍生物(XIX)可這樣生產(chǎn)通過適宜的基團(tuán)保護(hù)哌啶衍生物(XXI)的氮原子。該反應(yīng)按照用于保護(hù)氨基常規(guī)采用的條件進(jìn)行。例如，當(dāng)Q4為叔丁氧基羰基(Boc)時，二碳酸二叔丁基酯是優(yōu)選的用于加成Boc的試劑。試劑的用量為基于原料的1-5當(dāng)量。加成Boc的反應(yīng)可在水與有機(jī)溶劑如叔丁醇的混合溶劑中進(jìn)行，在堿存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為0-80℃，優(yōu)選0-25℃。生產(chǎn)方法26 式中，R1、l、g、h和Z4具有如前所述相同定義；和Z4表示可被取代的5-14元芳基。本發(fā)明的化合物(XXII)可這樣生產(chǎn)進(jìn)行芳基金屬向醛衍生物(IV)的1，2-加成，得到醇中間體，將其脫水。用于1，2-加成的可商購的芳基金屬可購買，而那些不能商購的芳基金屬則可按照常規(guī)采用的方法制備。芳基金屬的用量為基于原料的1-5當(dāng)量。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚，以及甲苯，苯等。反應(yīng)溫度通常為-78℃至0℃。作為用于脫水反應(yīng)的脫水劑，優(yōu)選酸如對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸和硫酸，和酰氯如氧氯化磷和亞硫酰氯。當(dāng)采用酰氯作為脫水劑時，通過在反應(yīng)體系中同時存在的堿如吡啶、三乙胺和二異丙基乙基胺也可獲得優(yōu)異的結(jié)果。反應(yīng)可在無溶劑下或在適宜的溶劑中進(jìn)行。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及甲苯，苯等。反應(yīng)溫度通常為-20℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選0-120℃。生產(chǎn)方法27 式中，R1、R2、W、Z和l具有如前所述相同定義。本發(fā)明的化合物(I)-2可這樣生產(chǎn)在溶劑中通過還原胺化反應(yīng)使哌啶衍生物(II)和吡啶衍生物(YYYY)縮合。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，1-甲基吡咯烷酮，乙腈等。作為還原劑，可采用例如，金屬氫化物如硼氫化鈉和三乙酸基硼氫化鈉。進(jìn)而，可采用常用的催化還原法。還原劑的用量為基于原料的1-5當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為-50℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約0至約25℃。生產(chǎn)方法28 式中，R1和l具有如前所述相同的定義；X表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，三氟苯磺酸根等)；R1-L表示芳基金屬化合物或烷基金屬化合物。在該反應(yīng)中常規(guī)采用的芳基金屬化合物或烷基金屬化合物的實(shí)例為芳基硼酸，芳基三丁基錫，烷基硼酸，烷基三丁基錫，烷氧基硼烷衍生物，烷基硼烷衍生物等。芳基金屬化合物或烷基金屬化合物的用量通常為基于原料的1-5當(dāng)量，優(yōu)選約2當(dāng)量。作為所采用的催化劑，可提及例如，四(三苯基膦)鈀，二氯雙(三苯基膦)鈀(II)等。催化劑的用量為基于原料的約0.05mol％。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，四氫呋喃(THF)，二噁烷，二甘醇二甲醚，甲苯，苯，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基吡咯烷酮等。當(dāng)芳基硼酸或烷基硼酸用作芳基金屬化合物或烷基金屬化合物時，優(yōu)遠(yuǎn)同時存在堿如碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈉或其水溶液。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑的回流溫度，優(yōu)選約80-130℃。生產(chǎn)方法29
式中，R1和l具有如前所述相同定義；X表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，三氟苯磺酸根等)?；衔?XXVI)可在常規(guī)采用的縮醛化條件下由醛衍生物(XXV)生產(chǎn)。例如，其可通過使原甲酸三甲酯、二甲氧基丙烷等在有機(jī)溶劑中在催化劑(例如對甲苯磺酸)存在下或蒙脫石K-10存在下相互作用而進(jìn)行。生產(chǎn)方法30 式中，R1和l具有如前所述相同定義，X表示離去基團(tuán)(例如，鹵原子，三氟苯磺酸根等)?；衔?XXVII)可通過在碘化亞銅和一種催化劑存在下使氰基化合物與乙縮醛衍生物(XXVI)反應(yīng)，然后將乙縮醛水解而獲得。作為采用的氰基化合物，可提及的是例如，氰化鈉，氰化鉀，氰化鋅等。氰基化合物的用量通常為基于原料的1-5當(dāng)量，優(yōu)選約2當(dāng)量。作為所采用的催化劑，可提及的例如是，四(三苯基膦)鈀，二氯雙(三苯基膦)鈀(II)等。催化劑的用量為約0.001-0.1mol％，以原料為基準(zhǔn)。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。優(yōu)選例如，四氫呋喃(THF)，二噁烷，二甘醇二甲醚，甲苯，苯，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙腈等。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑的回流溫度，優(yōu)選80至140℃。水解反應(yīng)在常規(guī)采用的水解條件下進(jìn)行。例如，該反應(yīng)是在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中使適宜的酸如鹽酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸相互作用來進(jìn)行。
生產(chǎn)方法31
式中，l具有如前所述相同的定義。本發(fā)明的化合物(XXIX)可這樣生產(chǎn)使乙縮醛衍生物(XXVIII)與待金屬化的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，使其與氟化劑反應(yīng)，然后水解乙縮醛。金屬化反應(yīng)可在常規(guī)采用的金屬化反應(yīng)條件下進(jìn)行。用于金屬化反應(yīng)的有機(jī)金屬試劑可以是例如，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，苯基鋰等。作為氟化劑，可提及的是，例如，N-氟酰亞胺如N-氟苯磺酰胺或N-氟吡啶翁衍生物，如N-氟-4-甲基吡啶翁-2-磺酸鹽。氟化劑的用量通常為1-2當(dāng)量，基于原料。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲基醚。反應(yīng)溫度通常為-78至0℃，優(yōu)選-78至-40℃。
水解反應(yīng)可在常規(guī)采用的水解條件下進(jìn)行。例如，該反應(yīng)是在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中使適宜的酸如鹽酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸相互作用來進(jìn)行。生產(chǎn)方法32 式中，l具有如前所述的定義，R表示芳烷基。本發(fā)明的化合物(XXX)可這樣生產(chǎn)使乙縮醛衍生物(XXVIII)與待金屬化的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，使其與有機(jī)硫化合物反應(yīng)，氧化芳烷硫基，然后水解乙縮醛。金屬化反應(yīng)可在常規(guī)采用的金屬化反應(yīng)條件下進(jìn)行。用于金屬化反應(yīng)的有機(jī)金屬試劑可以是例如，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，苯基鋰等。作為用于烷硫基化反應(yīng)的有機(jī)硫化合物，可提及例如二硫化物，如二甲基硫和二苯基硫，亞磺酰氯基，如苯基亞磺酰氯等。有機(jī)硫化合物的用量通常為1-2當(dāng)量，基于原料。對所采用的溶劑并無特別限制，只要其不會對反應(yīng)有抑制作用并在一定程度上能夠溶解原料即可。例如，優(yōu)選醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲基醚。反應(yīng)溫度通常為-78至0℃，優(yōu)選-78至-40℃。
芳烷硫基向芳烷基磺?；难趸磻?yīng)可在常規(guī)采用的氧化條件下進(jìn)行。例如，該反應(yīng)是在鹵代烴溶劑如二氯甲烷中使無機(jī)過氧化物如過氧化氫或有機(jī)過氧化物如間氯過苯甲酸相互作用來進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)中同時存在堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸鉀。
隨后的水解反應(yīng)可在常規(guī)采用的水解條件下進(jìn)行。例如，該反應(yīng)是在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中使適宜的酸如鹽酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸作用來進(jìn)行。
以上為本發(fā)明的化合物(I)的制備方法，在上述制備方法中列出的原料化合物可形成鹽和水合物，對其并無特殊限制，只要它們不會抑制反應(yīng)即可。進(jìn)而，當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)以游離化合物制備時，上述化合物(I)可轉(zhuǎn)化成其鹽形式。此外，提供了本發(fā)明化合物(I)的各種異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)，它們可采用常規(guī)分離方法(例如，重結(jié)晶、非對映異構(gòu)體鹽方法、酶折分方法、各種色譜法等)純化和分離。
由本發(fā)明的上式(I)表示的化合物、其鹽或水合物可通過常規(guī)方法配制。可以使用的優(yōu)選制劑形式為片劑、散劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏、眼藥膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等。為配制成制劑，通常使用賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑，如果需要的話，可使用穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑和抗氧化劑。通常作為用于藥物制劑的原料的各種配料可按照常規(guī)方法配制成制劑。作為這些配料，可以為動物和植物油如大豆油、牛油和合成甘油；烴如液體石蠟、角鯊烯和固體石蠟；酯油如肉豆蔻酸十八烷基酯和肉豆蔻酸異丙酯；高級醇如鯨蠟基硬脂基醇和二十二醇；硅氧烷樹脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化的蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級醇如乙醇和異丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、一縮二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；無機(jī)粉末如無水硅酯酸、硅酸鋁鎂和硅酸鋁；純化水等。具體而言，例如可采用，賦形劑，如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等；粘合劑，如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺、檸檬酸鈣、糊精、果膠等；崩解劑，如淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣等；潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化的植物油等；任一種可加至藥物中的著色劑；矯味劑，如椰子粉、1-薄荷醇、芳香劑粉末、薄荷油、冰片、肉桂片粉等；任一種可加至藥物中的抗氧化劑，如抗壞血酸和α-生育酚。
(1)例如，對于口服制劑來說，采用常規(guī)方法，可將本發(fā)明的化合物、其鹽或水合物和賦形劑，以及需要時加入的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等配制成粉末、細(xì)顆粒、顆粒、片劑、包衣片劑、膠囊等。(2)在片劑或顆粒劑的情況下，可適當(dāng)?shù)赝糠笾T如糖包衣、明膠包衣以及其它包衣。(3)在糖漿劑、注射制劑、滴眼劑等的情況下，可加入pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、等滲試劑等，以及需要時加入穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、懸浮劑和抗氧化劑，并按照常規(guī)方法配制成制劑。在制劑的情況下，可制得冷凍干燥產(chǎn)品，可注射制劑可經(jīng)靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥或肌內(nèi)給藥。懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例為甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠粉、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯等；增溶劑的優(yōu)選實(shí)例為聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80、煙酰胺、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯等；穩(wěn)定劑的優(yōu)選實(shí)例為亞硫酸鈉、甲基亞硫酸鈉、醚等；防腐劑的優(yōu)選實(shí)例為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。(4)此外，在外用制劑中，對其制備方法無特殊限制，但其可采用常規(guī)方法制備。作為使用的基本原料，可采用通常用于藥物、準(zhǔn)藥物或化妝品中的各種原料。例如，原料是例如動物和植物油、礦物油、酯油、蠟、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物、純化水。如果需要，可加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑和防霉劑、著色劑和矯味劑等。進(jìn)而，如果需要的話，可摻入各種具有差異誘導(dǎo)活性的成分，諸如血流促進(jìn)劑、消毒劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、濕潤劑、角質(zhì)層溶解劑等成分。本發(fā)明的藥物的劑量是不同的，取決于疾病的嚴(yán)重程度、性別、體重、給藥形式、鹽的種類、對藥物的敏感性差異、疾病的具體種類等，通常，成人的每日口服給藥劑量為約30μg-1000mg，對于一次給藥或幾次給藥優(yōu)選100μg-500mg，更優(yōu)選100μg-100mg。而對于一次或幾次注射給藥時的劑量為約1-3000μg/kg，優(yōu)選3-1000μg/kg。
由上式(I)表示的化合物或其鹽或其水合物具有優(yōu)異的Na+通道抑制作用，并用作Na+通道抑制劑。因此，由上式(I)表示的化合物或其鹽或其水合物和包含它們的藥物組合物可顯示出對那些Na+通道抑制作用可用于治療和預(yù)防的疾病優(yōu)異的治療或預(yù)防效果，并可有效地用作治療或預(yù)防以下疾病的試劑，例如，心律失常(以及消除基于心房纖顫的病患例如脈搏異常、心悸、胸部不適、心功能不全、在二尖瓣上形成血栓、血栓性栓塞、癲癇發(fā)作等引起的患者應(yīng)激狀態(tài))、各種神經(jīng)痛(例如，糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、殘肢疼痛、脊柱損傷后疼痛、丘腦疼痛、中風(fēng)后疼痛等)和痛覺缺失。
實(shí)施例以下的實(shí)施例顯示出本發(fā)明化合物的最佳實(shí)施方案，這些參考實(shí)施例、實(shí)施例(進(jìn)一步其可藥用鹽、其水合物和包含它們的藥物)和實(shí)驗例均僅用于說明，本發(fā)明的化合物并不受下述具體實(shí)施例的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員不僅可向如下顯示的實(shí)施例增加各種變化，而且可通過改進(jìn)權(quán)利要求將本發(fā)明實(shí)現(xiàn)至其最大程度，進(jìn)而，這種改變包括在本發(fā)明的權(quán)利要求中。參考例1 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醇將10g的4-哌啶甲醇，13g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和24g的碳酸鉀懸浮于80ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌12小時，向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥該層。蒸出溶劑，得到16.1g的標(biāo)題化合物，為一種淺褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(2H，m)，1.52(1H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)，3.50(2H，d，J＝7.5Hz)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).參考例2 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛將16.1g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醇和38ml的三乙胺懸浮于60ml的二甲亞砜中，向其中滴加入21.7g的三氧化硫-吡啶配合物和1000ml二甲亞砜的混合溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯)，得到10.9g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.76(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.15-2.30(3H，m)，2.82-2.88(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，9.66(1H，d，J＝1.1Hz).參考例3 1-芐基-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶將20.3g的4-(1-芐基)哌啶甲醛和48.0g的(2，3-亞甲二氧基芐基)三苯基溴化鏻和12.0g的叔丁醇鉀懸浮于200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。將形成的產(chǎn)物和2.03g的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于200ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到20.3g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.48(2H，s)，5.91(2H，s)，6.63-6.69(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.24(1H，m)，7.29-7.33(4H，m).參考例4 4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶將20.3g的1-芐基-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶溶解于100ml的1，2-二氯乙烷，在冰冷卻下，向其中加入7ml的1-氯乙基氯代甲酸酯，將混合物加熱回流30分鐘。蒸出溶劑，將形成的殘余物溶解于100ml的甲醇中，將混合物加熱回流1小時。除去溶劑，通過加入5N的氫氧化鈉水溶液將形成的殘余物堿化，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)，得到13.1g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.20(2H，m)，1.39(1H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.53-2.62(4H，m)，3.03-3.10(2H，m)，5.93(2H，s)，6.64-6.70(2H，m)，6.76(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz).參考例5 3-甲硫基-2-噻吩甲醛將4.44g的3-溴-2-噻吩甲醛和1.63g的甲醇鈉溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下將混合物攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯。將混合物用水和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到3.36g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59(3H，s)，7.10(1H，d，J＝5.1Hz)，7.73(1H，dd，J＝5.1，0.9Hz)，10.0(1H，d，J＝0.9Hz).參考例6 3-甲硫基-2-噻吩甲醇將3.36g的3-甲硫基-2-噻吩甲醛和802mg的硼氫化鈉懸浮于20ml的甲醇中，將混合物在室溫下攪拌1小時。蒸出溶劑，向形成的殘余物中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到3.16g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(1H，t，J＝4.8Hz)，2.42(3H，s)，4.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.03(1H，d，J＝5.3Hz)，7.27(1H，d，J＝5.3Hz).參考例7[(3-甲硫基-2-噻吩基)甲基]三苯基鏻氯化物將6.26g的3-甲硫基-2-噻吩甲醇溶解于40ml的二氯甲烷中，在冰冷卻下，向其中滴加入2.85ml的亞硫酰氯，再在冰冷卻下將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物和15.4g的三苯基膦溶解于120ml的甲苯中，將混合物加熱回流20小時。過濾收集形成的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌和空氣干燥，得到14.3g的標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07(3H，s)，5.85(2H，d，J＝13.2Hz)，6.92(1H，d，J＝5.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.3，2.4Hz)，7.63-7.70(6H，m)，7.72-7.83(9H，m).參考例8 1-叔丁氧基羰基-4-(2-(3-甲基磺?；?2-噻吩基)乙基)哌啶將14.4g的[(3-甲硫基-2-噻吩基)甲基]三苯基鏻氯化物和3.67g的叔丁醇鉀溶解于120ml的N，N二甲基甲酰胺中。在冰冷卻下，向其中加入6.97g的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶甲醛和30ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)。將形成的產(chǎn)物溶解于40ml的氯仿中，在冰冷卻下，向其中加入3.59g的3-氯過苯甲酸，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)。將形成的產(chǎn)物和3.0g的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于150ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌4小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液中的溶劑蒸發(fā)，得到11.1g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.22(2H，m)，1.46(9H，s)，1.58-1.64(2H，m)，1.66-1.77(3H，m)，2.63-2.75(2H，m)，3.06(3H，s)，3.18-3.24(2H，m)，4.10(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝5.5，0.4Hz)，7.31(1H，d，J＝5.5Hz).參考例9 4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基]哌啶鹽酸鹽將11.1g的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-甲基磺?；?2-噻吩基)乙基]哌啶溶解于100ml的乙酸乙酯中，向其中加入100ml的4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，將混合物再在室溫下攪拌2小時。過濾收集形成的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，和空氣干燥，得到7.92g的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.42(2H，m)，1.48-1.65(3H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.76-2.88(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.20(3H，s)，3.20-3.28(2H，m)，7.31(1H，d，J＝5.5Hz)，7.57(1H，d，J＝5.5Hz).參考例10 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二溴乙烯基)哌啶在0℃下，將3.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛，5.4ml的三乙胺，20.1g的三苯基膦和12.9g的四溴化碳溶解于77ml的二氯乙烷，將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入二氯甲烷，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再將其用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到2.9g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.60(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.31(1H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.52(2H，s)，3.95(3H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，8.07(1H，dd，J＝5.0，1,5Hz).參考例11 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(1-乙炔基)哌啶將2.9g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二溴乙烯基)哌啶溶解于25ml的四氫呋喃中，在-78℃下，向其中滴加12.3ml的1.50N正丁基鋰己烷溶液。滴加完后，將混合物在-78℃下攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.77(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.07(1H，d，J＝4.0Hz)，2.17-2.29(2H，m)，2.41(1H，m)，2.71-2.80(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1,8Hz).參考例12 1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-3，4-亞甲二氧基苯將4.56g的胡椒基醇和1.20g 60％氫化鈉懸浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中。在冰冷卻下攪拌30分鐘后，向其中加入2.28ml的氯甲基乙基醚，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯。將混合物用水和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，得到4.98g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.64(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，s)，4.73(2H，s)，5.95(2H，s)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.6Hz).參考例13 1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-2-(甲硫基)-3，4-亞甲二氧基苯將1.05g的1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-3，4-亞甲二氧基苯溶解于10ml的乙醚中，在0℃下，向其中加入2ml的2.52M正丁基鋰己烷溶液，將混合物攪拌2小時，再在-70℃下滴加入471mg的甲基二硫化物。滴加完后，再將混合物在室溫下攪拌12小時。將1N氫氧化鉀水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，得到561mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.44(3H，s)，3.66(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，4.76(2H，s)，6.03(2H，s)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz).參考例14 1-[(乙氧基甲氧基-甲基]-2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯將1.73g的1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-2-(甲硫基)-3，4-亞甲二氧基苯溶解于70ml的氯仿中。在冰冷卻下，向其中加入3.33g的3-氯過苯甲酸，將混合物在室溫下攪拌12小時，蒸出溶劑，將殘余物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到1.87g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，3.24(3H，s)，3.64(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，4.94(2H，s)，6.15(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz).參考例15 [2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯基]甲醇將571mg的1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯溶解于2ml的二氯甲烷中，加入2ml的三氟乙酸，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到308mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(3H，s)，4.82(2H，s)，6.18(2H，s)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz).參考例16 [1-(溴甲基)-2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯將907mg的[2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯基]甲醇，1.31g的四溴化碳和1.03g的三苯基膦溶解于5ml的二氯甲烷中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到1.10g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.31(3H，s)，5.04(2H，s)，6.19(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).參考例17 [2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基芐基]三鏻溴化物將1.10g的[1-(溴甲基)-2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯和1.48g的三苯基膦溶解于20ml的甲苯中，將混合物加熱回流12小時。過濾收集形成的結(jié)晶，用醚洗滌和空氣干燥，得到1.90g的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.02(3H，s)，5.90(2H，d，J＝14.5Hz)，6.15(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.1，3.3Hz)，7.62-7.70(12H，m)，7.75-7.83(3H，m).參考例18 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-3-吡啶基]乙基]哌啶將110mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)乙基]哌啶，382mg的N-苯基(三氟甲基)磺酰亞胺(sulfoneimide)，311mg的三乙胺和13mg的二甲基氨基吡啶溶解于5ml的四氫呋喃中，將混合物在室溫下攪拌20小時。蒸出溶劑，將殘余物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到151mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.87-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.21(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).參考例19 1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶以與以后描述的實(shí)施例40相同的方式，由參考例4獲得的457mg的4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶和409mg的6-溴-2-吡啶甲醛獲得636mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.62(2H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz).參考例20 1-[(2-氧-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶以與以后描述的實(shí)施例39相同的方式，由參考例4獲得的505mg的4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶和464mg的2-氯-3-吡啶甲醛獲得673mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(3H，m)，1.55-1.62(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.59(2H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).參考例21 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醇將8.2g的4-哌啶乙醇，10.0g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和17.5g的碳酸鉀懸浮于65ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.72(7H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.0，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).參考例22 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛以與參考例6相同的方式，由17.4g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醇獲得12.0g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.43(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.91(1H，s)，2.02-2.17(2H，m)，2.83-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1,9Hz)，9.78(1H，t，J＝2.0Hz).參考例23 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶酮將4.0g4-哌啶酮鹽酸鹽，4.1g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和12.6g的碳酸鉀懸浮于26ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌15小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯)，得到5.5g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45-2.52(4H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.64(2H，s)，3.96(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).參考例24 2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]六氫-4-亞吡啶基]乙酸乙酯在冰冷卻下，將2.2ml三乙基膦?；宜狨ズ?8ml的四氫呋喃的混合溶液滴加至0.40g的60％氫化鈉(油懸浮液)和18ml的四氫呋喃的懸浮液中。攪拌5分鐘后，向其中滴加2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶酮和9ml的四氫呋喃的混合溶液。滴加完成后，再將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2.6g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.32-2.38(2H，m)，2.54-2.62(4H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.53(2H，s)，3.95(3H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，5.64(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，2.1Hz)，8.07(1H，dd，J＝4.9，2.1Hz).參考例25 2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]乙酸乙酯將2.6g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]六氫-4-亞吡啶基]乙酸乙酯和380mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于20ml的乙酸乙酯中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28-1.41(2H，m)，1.65-1.86(3H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.23(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).參考例26 N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-[2-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基]哌啶以與以后描述的實(shí)施例71相同的方式，由2.2g的2-溴苯硫基甲烷，6.9ml的1.53M正丁基鋰己烷溶液和2.0g的N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶乙醛獲得2.0g的N-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羥基-2-[2-(甲硫基)苯基]乙基乙基)哌啶。然后，以與參考例12相同的方式獲得2.0g的N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-[2-(甲硫基)苯基]乙基-2-氧代乙基]哌啶，為一種淺黃色油。將形成的產(chǎn)物和2.7g的3-氯過苯甲酸溶解于15ml的四氫呋喃中，將混合物在室溫下攪拌2小時。將硫代硫酸鈉水溶液和氫氧化鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到1.8g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.29(2H，m)，1.46(9H，s)，1.78-1.88(2H，m)，2.22(1H，m)，2.73-2.86(2H，m)，2.87(2H，d，J＝6.6Hz)，3.25(3H，s)，3.96-4.24(2H，s)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8，7.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz).參考例27 3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶]丙酸甲酯將參考例2獲得的2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛，1.6ml的三甲基膦?；宜狨ズ?0％氫化鈉懸浮于30ml的四氫呋喃中，將混合物在室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，將混合物用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物和400mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于100ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓攪拌20小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到2.20g的標(biāo)題化合物，為一種淺褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.35(3H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).參考例28 3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]丙醛采用氫化鋁鋰對2.20g的3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶]丙酸甲酯進(jìn)行常規(guī)還原。以與參考例43相同的方式處理形成的產(chǎn)物，得到1.29g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.34(3H，m)，1.56-1.70(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.45(2H，td，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，9.77(1H，t，J＝1.8Hz).參考例29 2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-1-乙醇將15.6g的2-甲氧基煙醛，14g的2-哌啶乙醇，30g的三乙酸基硼氫化鈉，6.6ml的乙酸和200ml的四氫呋喃在室溫下攪拌1小時。向其中加入稀氫氧化鈉溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥。濾出干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯，隨后，乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.84(8H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.05-2.34(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.59(1H，d，J＝16.0Hz)，3.65-3.73(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，3.97(3H，s)，4.02(1H，d，J＝16.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.58(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，d，J＝6.8Hz)參考例30 2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙醛將溶解于二甲亞砜(DMSO)中的4.2g的吡啶-三氧化硫配合物滴加至溶解于15mlDMSO中的3g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-1-乙醇和7.3ml的三乙胺，同時保持整體溫度為20℃或更低。滴加完后，將混合物在室溫下攪拌1小時。向其中加入碳酸氫鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。在用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(甲醇)，得到2.5g的紅褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.83(6H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.70-2.79(1H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.37(1H，d，J＝16.0Hz)，3.76(1H，d，J＝16.0Hz)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8 Hz)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，d，J＝6.8Hz)，9.83(1H，s)參考例31 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛按照參考例30的方法，采用2-哌啶甲醇代替2-哌啶乙醇，制備1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.38(1H，m)，1.46-1.80(5H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.86-2.97(2H，m)，3.50(1H，d，J＝16.0Hz)，3.62(1H，d，J＝16.0Hz)，3.94(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，9.60(1H，s)參考例32 2-(2-哌啶基)乙酸乙酯將50m1的2-(2-吡啶基)乙酸乙酯，18.7ml的乙酸，5g的Pd-C(含水產(chǎn)物)和200ml的乙醇加至高壓釜中，在70℃和氫壓為56kg/cm2下將混合物攪拌9小時。濾除Pd-C，蒸出乙醇，得到72.3g的白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.86(6H，m)，1.96(3H，s)，2.54(1H，dd，J＝16.4Hz，7.2Hz)，2.70-2.89(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.12-3.30(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，8.39(2H，s)參考例33 2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸乙酯將25g的2-(2-哌啶基)乙酸乙酯，15.6g的2-甲氧基煙醛，30g的三乙酸基硼氫化鈉，6.6ml的乙酸和200ml的THF在室溫下攪拌過夜。向其中加入稀氫氧化鈉，將混合物用乙酸乙酯萃取。在用無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到2.8g的無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.80(6H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝16.4Hz，7.2Hz)，2.62-2.73(2H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.41(1H，d，J＝15.6Hz)，3.70(1H，d，J＝15.6Hz)，2.95(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz)參考例34 2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)-甲基]-2-哌啶基]乙酸將2.8g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸乙酯，20ml的2N氫氧化鈉水溶液和20ml的甲醇在70℃攪拌1.5小時。向其中加入8ml的5N鹽酸，蒸出溶劑。將乙醇加至殘余物中，濾除氫化鈉。將乙醇蒸發(fā)，得到2.9g的無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.80(6H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.49(1H，d，J＝15.6Hz)，3.77(1H，d，J＝15.6Hz)，3.90(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝4.8Hz，2.0Hz)參考例35 2-[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)六氫-2-吡啶基]乙酸將29.3g的2-[(2R)六氫-2-吡啶基]乙酸，8g的氫氧化鈉，44.7g的二叔丁基二碳酸酯，240ml的水和180ml的叔丁醇在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯洗滌。用硫酸氫鉀水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH1.5，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后蒸出乙酸乙酯，得到18.6g的目的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.75(15H，m)，2.52-2.66(2H，m)，2.73-2.84(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，4.67-4.75(1H，m)參考例36(2R)-2-[2-二(2-丙炔基氨基)-2-氧代乙基]六氫-1-吡啶甲酸叔丁酯將7.4g的2-[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)六氫-2-吡啶基]乙酸，2.7g的聯(lián)炔丙基胺，7.2g的WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)，2.0g的HOBt(1-羥基-1H-苯并三唑)和50ml的DMF在室溫下攪拌2小時。向其中加入鹽水。將混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，隨后，2∶1)，得到7.7g的目的產(chǎn)物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.75(15H，m)，2.22(1H，s)，2.30(1H，s)，2.50-2.60(1H，m)，2.73-2.85(2H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，4.58-4.65(1H，m)參考例37 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)六氫-2-吡啶基]乙酰胺將7.7g的(2R)-2-[2-二(2-丙炔基氨基)-2-氧代乙基]六氫-1-吡啶甲酸叔丁酯，100ml的5N鹽酸和50ml的甲醇在室溫下攪拌1小時。向其中加入110ml的5N氫氧化鈉水溶液。然后，將混合物用乙酸乙酯萃取和用無水硫酸鈉干燥。在除去無水硫酸鈉后，蒸出有機(jī)溶劑，得到4.4g的目的產(chǎn)物，為一種油。[α]D＝-23.4°(C＝0.74，MeOH，28℃)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.50(3H，m)，1.56-1.63(2H，m)，1.72-1.80(1H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.40-2.48(2H，m)，2.63-2.72(1H，m)，2.93-3.03(2H，m)，4.10-4.39(4H，m)參考例38 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛在室溫下，將17g的三乙酸基硼氫化鈉加至8.7g的2-甲氧基煙醛，5.8g的2-哌啶甲醇，3ml的乙酸和100ml的四氫呋喃(THF)的反應(yīng)溶液中，將混合物攪拌過夜。向其中加入稀氫氧化鈉，將混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，隨后，乙酸乙酯，隨后，乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到5.4g的油。在保持整體溫度為20℃或更低下，在攪拌下，將溶解于DMSO中的8.0g的吡啶-三氧化硫配合物溶液滴加至5.4g形成的油、14ml的三乙胺和20ml的DMSO的溶液中。在室溫下攪拌3小時后，向其中加入冷卻的碳酸氫鈉，將混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，隨后，3∶2，隨后，2∶1)，得到2.7g的黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.80(6H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.50(1H，d，J＝14.8Hz)，3.62(1H，d，J＝14.8Hz)，3.94(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，8.07(1H，d，J＝6.8Hz)，9.60(1H，s)參考例39 (E)-3-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-2-丙烯酸乙酯在攪拌下，在室溫下，將2.4g的叔丁醇鉀加至溶解于40ml的THF中的4.2ml三乙基膦酰基乙酸酯中。10分鐘，在攪拌下，在室溫下，向其中加入溶解于和THF中的5g1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛。再攪拌1小時后，向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。在用無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，隨后，2∶1)，得到3.4g的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.80(6H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.19(1H，d，J＝14.8Hz)，3.70(1H，d，J＝14.8Hz)，3.94(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.98(1H，d，J＝16.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝16.0Hz，7.0Hz)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝6.8Hz)參考例40 3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酸乙酯將3.4g的(E)-3-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-2-丙烯酸乙酯溶解于乙醇，向其中加入1g的Pd-C(含水產(chǎn)物)，在常壓下對混合物進(jìn)行過夜的催化還原。濾除催化劑，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.58g的無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.73(6H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.23-2.45(3H，m)，2.75-2.80(1H，m)，3.26(1H，d，J＝14.8Hz)，3.83(1H，d，J＝14.8Hz)，3.95(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝6.8Hz)參考例41 (2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氰化物將4g的(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氯化物，2.5g的氰化鈉和10ml的DMF加熱攪拌10分鐘。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取和用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到2.5g的無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(2H，s)，3.99(3H，s)，6.93(1H，dd，J＝6.8Hz)，7.66(1H，d，J＝6.8Hz)，8.15(1H，d，J＝6.8Hz)參考例42 2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸在100℃加熱下，將2.2g的(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氰化物，35ml的5N氫氧化鈉水溶液和35ml的甲醇攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫，然后，向其中加入35ml的5N鹽酸，蒸出溶劑。將乙醇加至殘余物中，濾除固體。將乙醇蒸發(fā)，再將乙醇加至殘余物中，濾除固體。將乙醇蒸發(fā)，得到2.4g的白色結(jié)晶。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.53(2H，s)，3.86(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz)，8.07(1H，d，J＝6.8Hz)參考例43 2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙醇將2.4g的(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸，550mg的氫化鋁鋰和20ml的THF在室溫下攪拌0.5小時。依次向其中加入0.27ml的水，3.9ml的3.8N氫氧化鈉水溶液和0.78ml的水，濾除形成的固體。將濾液蒸發(fā)，將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后1∶1)，得到1.2g的黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(2H，q，J＝7.2Hz)，3.97(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.42(1H，d，J＝6.8Hz)，8.03(1H，d，J＝6.8Hz)參考例44 2-[2-甲氧基-3-吡啶基]乙醛將溶解于DMSO中的2.7g的吡啶-三氧化硫配合物在20℃或更低溫度下滴加至溶解于DMSO中1.2g的2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙醇和4.8ml的三乙胺的溶液中。攪拌0.5小時后，向其中加入冷的碳酸氫鈉，將混合物用乙酸乙酯萃取。在用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到200mg的黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(2H，s)，3.95(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝6.8Hz)，8.10(1H，d，J＝6.8Hz)參考例45 [[(2-(環(huán)己基甲氧基)苯基)甲基]三苯基鏻氯化物 將3.06g的2-(環(huán)己基甲氧基)芐基醇溶解于30ml的甲苯中，向其中加入1.52ml的亞硫酰氯和5滴N，N-二甲基甲酰胺，將混合物在冰冷卻下攪拌70分鐘。將碳酸鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶液用氧化鋁過濾，蒸出溶劑，得到一種淺黃色油。將油溶解于3ml的乙腈中，向其中加入3.65g的三苯基膦，將混合物在110℃下攪拌1小時45分鐘。將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，過濾收集產(chǎn)物，得到6.51g的標(biāo)題化合物，為一種白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-0.89(2H，m)，1.06-1.38(4H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.64-1.84(3H，m)，3.21(2H，d，J＝6.4Hz)，5.34(2H，d，J＝14.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，dt，J＝8.0，0.8Hz)，7.22(1H，m)，7.32(1H，m)，7.58-7.68(12H，m)，7.73-7.81(3H，m)參考例46 5-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯 將1.2g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入440mg的甲基硼酸，4.79g的無水碳酸銫，564mg的四(三苯基膦)鈀，將混合物在氮?dú)夥障略?20℃下攪拌2小時。將冰水加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到461mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.90(3H，s)，4.02(3H，s)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)參考例47 5-苯基-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯
按照參考例46的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.10(3H，s)，7.38(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.8Hz)參考例48 5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯 按照參考例46的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.11(3H，s)，7.41(1H，ddd，J＝8.0，4.8，1.2Hz)，7.86(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.8Hz)，8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.83(1H，dd，J＝2.4，1.2Hz)參考例49 5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯 按照參考例46的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.12(3H，s)，7.47-7.53(2H，m)，8.44(1H，d，J＝2.8Hz)，8.61(1H，d，J＝2.8Hz)，8.67-8.73(2H，m)參考例50 6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 將0.9g的氫化鋁鋰懸浮于60ml的四氫呋喃中，在冰冷卻下，在攪拌下，向其中滴加溶解于20ml四氫呋喃中的4.41g的2-甲氧基-3-吡啶甲酯6-甲基酯。攪拌30分鐘后，依次向其中加入0.9ml的水，0.9ml的15％氫氧化鈉水溶液和2.7ml的水。向其中加入硅藻土和無水硫酸鎂，再在室溫下攪拌。將反應(yīng)溶液過濾后，蒸出溶劑，得到3.78g的標(biāo)題化合物，為一種白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(1H，m)，2.44(3H，s)，3.98(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)參考例51 5-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 按照參考例50的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.97(3H，s)，4.63(2H，s)，7.59-7.65(1H，m)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)參考例52 5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 按照參考例50的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(3H，s)，4.63(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)參考例53 5-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 按照參考例50的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.97(3H，s)，4.26(2H，s)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)參考例54 5-苯基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 按照參考例50的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(3H，s)，4.72(2H，s)，7.36(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)參考例55 5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 按照參考例50的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.74(2H，s)，7.39(1H，ddd，J＝8.0，4.8，0.4Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.4，0.4Hz)參考例56 5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醇 按照參考例50的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(1H，s)，4.06(3H，s)，4.75(2H，s)，7.47-7.50(2H，m)，7.91(1H，m)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.68(2H，m)參考例57 6-甲基-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶 將3.78g的6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇溶解于60ml的四氯化碳中，向其中加入6.48g的三苯基膦，將反應(yīng)混合物加熱回流6小時30分鐘。蒸出溶劑，將正己烷加至殘余物中，濾除不溶性物質(zhì)。將濾液蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)，得到2.29g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，3.98(3H，s)，4.58(2H，s)，6.72(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50(1H，d，J＝7.2Hz)參考例58 5-氯-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶 按照參考例57的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.55(2H，s)，7.63-7.68(1H，m)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)參考例59 5-溴-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶 按照參考例57的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.54(2H，s)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)參考例60 5-甲基-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶 按照參考例57的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(3H，s)，3.97(3H，s)，4.58(2H，s)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)參考例61 5-苯基-2-甲氧基-3-氯甲基)吡啶 按照參考例57的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.66(2H，s)，7.37(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.88(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz)參考例62 5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛 將321mg的5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醇溶解于10ml的氯仿中，向其中加入1.6g的二氧化錳，將混合物在室溫下攪拌14小時。在用硅藻土過濾后，將濾液蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到329mg的標(biāo)題化合物，為一種白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(3H，s)，7.48-7.56(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.8Hz)，8.66-8.76(3H，m)，10.45(1H，s)參考例63 5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛 按照參考例62的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(3H，s)，7.41(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.0Hz)，7.87(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.84(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)，10.44(1H，s)參考例64 5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙縮醛 將2.58g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛溶解于30ml的二氯甲烷中，向其中加入9ml的原甲酸三甲酯和蒙脫石K-10(3g)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液過濾后，將濾液蒸發(fā)，向殘余物中加入乙酸乙酯，再用氧化鋁過濾。將濾液蒸發(fā)，得到3.09g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(6H，s)，3.96(3H，s)，5.51(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.4，0.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)參考例65 5-(甲基磺?；?-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙縮醛 將20ml的四氫呋喃冷卻至-78℃，向其中加入4.17ml的正丁基鋰(1.6N，己烷溶液)，將混合物攪拌。向其中滴加溶解于5ml的四氫呋喃中的1.59g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙縮醛的溶液。30分鐘后，向其中滴加0.66ml的二甲基二硫化物，再將混合物攪拌1.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到一種淺黃色油。將該油溶解于30ml的二氯甲烷中，向其中加入5.12g的碳酸氫鈉和2.32g的間氯過苯甲酸，將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將硫代硫酸鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.81g的標(biāo)題化合物，為一種白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.08(3H，s)，3.38(6H，s)，4.08(3H，s)，5.51(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝2.8，0.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.8Hz)參考例66 5-(甲基磺?；?-2-甲氧基-3-吡啶甲醛 將0.81g的5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙縮醛溶解于8ml的丙酮中，向其中加入2ml的5N鹽酸，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將正己烷加至殘余物中，過濾收集形成的產(chǎn)物，得到0.62g的標(biāo)題化合物，為一種白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.11(3H，s)，4.12(3H，s)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz)，8.93(1H，d，J＝2.8Hz)，10.38(1H，s)參考例67 5-氟-2-甲氧基-3-吡啶甲醛 將20ml的四氫呋喃冷卻至-78℃，向其中加入2.41ml的正丁基鋰(2.6M，己烷溶液)，將混合物攪拌。向其中滴加溶解于5ml的四氫呋喃中的1.50g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙縮醛。25分鐘后，于20分鐘內(nèi)，向其中滴加溶解于20ml四氫呋喃中的2.16g的N-氟苯磺酰亞胺，再將混合物攪拌55分鐘。向反應(yīng)混合物加入鹽水和20ml的2N鹽酸，再在室溫下攪拌。40分鐘后，將稀氨水加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到黃色油。將該油溶解于16ml的丙酮中，向其中加入4ml的5N鹽酸，再將混合物在室溫下放置30分鐘。將碳酸鉀水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到234mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(3H，s)，7.84(1H，dd，J＝3.2，7.6Hz)，8.24(1H，d，J＝3.2Hz)，10.33(1H，d，J＝2.8Hz)參考例68 5-氰基-2-甲氧基-3-吡啶甲醛 將2.00g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙縮醛溶解于25ml的丙腈中。向混合物中加入449mg的氰化鈉，152mg的碘化亞銅和462mg的四(三苯基膦)鈀，再在氮?dú)夥障掠?00℃下攪拌45分鐘。將稀氨水加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到一種油。將該油溶解于16ml的丙酮中，向其中加入4ml的5N鹽酸，將混合物在室溫下放置30分鐘。將碳酸鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到843mg的標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(3H，s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.67(1H，d，J＝2.4Hz)，10.33(1H，s)參考例69 1-(芐氧基羰基)-4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶 將1.75g的[[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]甲基]三苯基鏻氯化物溶解于10ml的二甲亞砜中，向其中加入144mg的60％氫化鈉，將混合物在70℃下攪拌。在冷卻至室溫后，向其中滴加溶解于3ml四氫呋喃中的800mg的1-(芐氧基羰基)-4-哌啶甲醛的溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到554mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.50(7H，m)，1.63-1.92(8H，m)，2.34(3/4H，m)，2.66(1/4H，m)，2.73-2.97(2H，m)，3.66(1/2H，d，J＝6.0Hz)，3.68(3/2H，d，J＝6.0Hz)，4.20(2H，m)，5.13(1/2H，s)，5.14(3/2H，s)，5.46(1/4H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.15(3/4H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.50(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.72(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.81-6.94(2H，m)，7.14-7.41(7H，m)參考例70 (2-環(huán)己基甲氧基)溴苯 將5.00ml的2-溴苯酚溶解于90ml的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入7.21ml的(溴甲基)環(huán)己烷和7.15g的碳酸鉀，將混合物在100℃下攪拌5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用正己烷萃取。有機(jī)層用水、5N-氫氧化鈉和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥?；旌衔镉醚趸X過濾，蒸出溶劑，得到10.47g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.38(5H，m)，1.67-1.95(6H，m)，3.81(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.23(1H，ddd，J＝8.0，7.6，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6，2.0Hz)參考例71 1-芐基-4-[2-羥基-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶 將10ml的四氫呋喃冷卻至-78℃，向其中加入5.11ml的正丁基鋰(1.6M，己烷溶液)，將混合物攪拌。向其中滴加溶解于5ml四氫呋喃中的2.000g的(2-環(huán)己基甲氧基)溴苯。1小時后，向其中滴加溶解于5ml四氫呋喃中的1.93g的1-芐基-4-哌啶乙醛溶液，再將混合物攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到2.986g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.44(7H，m)，1.47-1.90(11H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.50(2H，s)，3.76(1H，dd，J＝8.8，6.0Hz)，3.82(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，4.99(1H，dd，J＝9.2，7.6，Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，6.93(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.18-7.34(7H，m)參考例72 1-芐基-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶 將2.986g的1-芐基-4-[2-羥基-2-((2-環(huán)己基甲氧基)苯基)乙基]哌啶溶解于70ml的甲苯中。向混合物中加入1.38g的對甲苯磺酸，再在回流下加熱1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到2.848g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.42(5H，m)，1.48-1.92(10H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.16(1H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.53(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.4Hz)，6.19(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，6.87(1H，dt，J＝8.8，0.8Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.8，0.8Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)參考例73 1-芐基-4-[2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶 將1.19g的1-芐基-4-乙炔基哌啶溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1.774g的(2-環(huán)己基甲氧基)溴苯，114mg的碘化亞銅，0.92ml的三乙胺和347mg的四(三苯基膦)鈀，將混合物在氮?dú)夥障略?00℃下攪拌3.5小時。向反應(yīng)溶液中加入冰水和稀氨水，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。用氧化鋁和硅膠過濾后，蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到316mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.36(5H，m)，1.64-1.98(10H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.64-2.81(3H，m)，3.52(2H，s)，3.80(2H，d，J＝6.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.84(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.18-7.36(7H，m)參考例74 1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶 將2.848g的1-芐基-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶溶解于15ml的1，2-二氯乙烷中，向其中加入0.93ml的氯代甲酸乙烯酯，將混合物在室溫下攪拌50分鐘并加熱回流1小時。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到2.026g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.52(7H，m)，1.67-1.92(8H，m)，2.37(1H，m)，2.84-3.03(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，4.16-4.27(2H，m)，4.45(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝13.2，1.6Hz)，6.15(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.73(1H，d，J＝16.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.88(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.17(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝13.2，6.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)參考例75 1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶 按照參考例74的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.52(2H，m)，1.83(2H，br d，J＝15.6Hz)，2.37(1H，m)，2.83-3.01(2H，m)，4.09-4.29(2H，m)，4.46(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝10.4，1.6Hz)，6.21(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.02(1H，ddd，J＝10.8，8.4，1.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.15-7.26(2H，m)，7.42(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)參考例76 1-乙烯基氧基羰基)-4-(2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基)哌啶 按照參考例74的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.35(5H，m)，1.65-1.93(10H，m)，2.98(1H，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.67-3.79(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝11.6，1.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.21-7.27(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝11.6，1.6Hz)參考例77 1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基]哌啶 按照參考例74的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.54(2H，m)，1.85(2H，br d，J＝13.2Hz)，2.41(1H，m)，2.83-3.02(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)，4.46(1H，dd，J＝6.0，1.6Hz)，4.79(1H，dd，J＝14.4，1.6Hz)，6.12(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.56(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.13-7.28(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)參考例78 1-(乙烯基氧基基羰基)-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶 按照參考例74的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.53(2H，m)，1.84(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.33(3H，s)，2.36(1H，m)，2.83-3.02(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)，4.45(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝14.0，1.6Hz)，6.01(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.60(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)參考例79 4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]哌啶 將398mg的1-芐基-4-[2-((2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-3，4-脫氫哌啶溶解于10ml的乙醇中，向其中加入150mg的20％氫氧化鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)，將混合物在室溫和常壓下在氫氣氛下攪拌過夜。將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，將混合物過濾。將濾液蒸發(fā)，得到315mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.38(5H，m)，1.54-1.92(10H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.10(1H，tt，J＝12.0，3.2Hz)，3.16-3.23(2H，m)，3.76(2H，d，J＝6.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.91(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)參考例80 4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶 將554mg的1-(芐氧基羰基)-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶溶解于10ml的乙醇中，向其中加入250mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)，將混合物在室溫在常壓在氫氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到379mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.76(8H，m)，1.67-1.96(10H，m)，2.56-2.67(4H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.75(2H，d，J＝5.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.09-7.16(2H，m)參考例81 4-[2-[2-異丁氧基]苯基]乙基]哌啶
按照參考例80的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.12-1.24(2H，m)，1.42(1H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.10(1H，m)，2.56-2.67(4H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.09-7.17(2H，m)參考例82 4-[[2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶 按照參考例80的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.26(2H，m)，1.39-1.55(3H，m)，1.72-1.79(2H，m)，2.56-2.66(4H，m)，2.84-2.94(4H，m)，3.06-3.14(2H，m)，7.12-7.33(9H，m)參考例83 [2-[2-(環(huán)己基甲基)氨基]苯基]乙基]哌啶 按照參考例80的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.08(2H，m)，1.12-1.34(5H，m)，1.40-1.86(7H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.62(2H，dt，J＝12.0，2.4Hz)，2.98(2H，d，J＝6.8Hz)，3.08-3.14(2H，m)，3.61(1H，m)，4.22(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)參考例84 [2-[2-[N-(環(huán)己基甲基)-N-甲基氨基]苯基]乙基]哌啶 按照參考例80的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.08(2H，m)，1.12-1.34(5H，m)，1.40-1.86(8H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.62(2H，dt，J＝12.0，2.4Hz)，2.98(2H，d，J＝6.8Hz)，3.08-3.14(2H，m)，3.61(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)參考例85 4-[[2-(環(huán)己基乙基)苯氧基]甲基]哌啶 將1.138g的1-(叔丁氧基羰基)-4-[[(2-環(huán)己基乙基)苯氧基]甲基]哌啶溶解于3ml的二氯甲烷中，向其中加入3ml的三氟乙酸，將混合物在室溫下放置1小時30分鐘。將碳酸鉀水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，向殘余物中加入正己烷，得到899mg的標(biāo)題化合物，為一種白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86-0.97(2H，m)，1.09-1.22(4H，m)，1.40-1.48(2H，m)，1.61-1.80(7H，m)，2.05-2.20(3H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.96(2H，dt，J＝12.8，2.4Hz)，3.50(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)參考例86 4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶 將2.026g的1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶懸浮于20ml的10％鹽酸-甲醇溶液中，將混合物在冰冷卻下攪拌20分鐘。在室溫下攪拌15分鐘后，將混合物加熱回流1小時10分鐘。蒸出溶劑，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，向殘余物中加入正庚烷。濾除不溶性物質(zhì)，再將濾液蒸發(fā)，得到1.556g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.46(6H，m)，1.66-1.93(9H，m)，2.28(1H，m)，2.68(2H，dt，J＝2.4，12.0Hz)，3.12(2H，dt，J＝12.0，3.2Hz)，3.77(2H，d，J＝6.0Hz)，6.18(1H，dd，J＝16.0Hz)，6.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，6.88(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)參考例87 4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶 將904mg的1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶懸浮于5ml的10％鹽酸-甲醇溶液中。在室溫下攪拌15分鐘后，將混合物在70℃下加熱1小時。蒸出溶劑，將水和乙酸乙酯加至殘余物中，分離出含水層。含水層用稀氨水堿化，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后，用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到660mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.47(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.29(1H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.13(2H，br d，J＝12.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97-7.11(2H，m)，7.16(1H，m)，7.44(1H，m)參考例88 4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基]哌啶 按照參考例87的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.46(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.31(1H，m)，2.68(2H，dt，J＝8.4，2.8Hz)，3.12(2H，dt，J＝11.6，3.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.13(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)參考例89 4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶 按照參考例87的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.47(2H，m)，1.75-1.84(4H，m)，2.29(1H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.13(2H，br d，J＝12.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97-7.11(2H，m)，7.16(1H，m)，7.41-7.48(2H，m)參考例90 4-(2-(2-環(huán)己基甲氧基)苯基-1-乙炔基)哌啶 按照參考例87的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.42(5H，m)，1.64-1.96(10H，m)，2.74(2H，ddd，J＝3.2，8.4，12.0Hz)，2.81(1H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.21(1H，ddd，J＝8.4，7.6，2.0Hz)，7.35(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)實(shí)施例1 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(甲基磺?；?苯乙基)哌啶將3.90g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛，8.92g的(2-甲基磺酰基芐基)三苯基鏻氯化物和1.96g的叔丁醇鉀懸浮于80ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。將形成的產(chǎn)物和440mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于80ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到4.05g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.74-1.81(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.08(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.33-7.42(2H，m)，7.55(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.00-8.08(2H，m).實(shí)施例2 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3，4-(亞甲二氧基苯乙基)哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.37(3H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.64-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.91(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，1.8Hz).實(shí)施例3 1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-苯乙基)哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.39(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.14-7.21(3H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例4 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羥基苯乙基)哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.73-3.00(2H，m)，3.55(2H，s)，3.90(3H，s)，6.58(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，6.79(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.1Hz)，7.00(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝5.1，1.9Hz).實(shí)施例5 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氟苯乙基)哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.40(3H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.57-2.66(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.83-6.91(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.94(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).實(shí)施例6 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-三氟甲基苯乙基)哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.42(3H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz).實(shí)施例7 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(1-吡唑基)苯乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.23(3H，m)，1.32-1.39(2H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.44(2H，s)，3.93(3H，s)，6.42(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.24-7.38(4H，m)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).實(shí)施例8 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(4-乙?；哙せ?苯乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.39(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.14(3H，s)，2.65-2.72(2H，m)，2.81-2.94(6H，m)，3.48(2H，s)，3.55-3.61(2H，m)，3.70-3.78(2H，m)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.6，7.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.6，7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).實(shí)施例9 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[6-(甲基磺?；?-2，3-亞甲二氧基苯乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.88-2.99(4H，m)，3.04(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.08(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例10 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.59-1.75(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.80-2.93(4H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，7.09(1H，d，J＝5.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例11 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲氧基-2-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.37(3H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.67-2.74(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.47(2H，s)，3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，6.80(1H，d，J＝5.5Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.98(1H，d，J＝5.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例12 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-氰基-2-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.62-1.77(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.11(1H，d，J＝5.3Hz)，7.17(1H，d，J＝5.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例13 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.31(3H，m)，1.55-1.69(4H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.80-2.92(4H，m)，3.46(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.00(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.27-7.43(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).實(shí)施例14 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝5.2，3.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).實(shí)施例15 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-甲磺?；?3-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.41(3H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.85-2.99(4H，m)，3.14(3H，s)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.01(1H，d，J＝5.0Hz)，7.56(1H，d，J＝5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例16 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.41(3H，m)，1.65-1.78(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.85-2.97(4H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，6.99(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝7.5，7.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.9，7.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).實(shí)施例17 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺酰基-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.37(3H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，8.41(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).實(shí)施例18 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-正丁基-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.48(5H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.63-1.80(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.57-2.66(2H，m)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.88-2.97(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz)，8.37(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).實(shí)施例19 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.40(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.49(1H，ddd，J＝8.0，2.0，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.42-8.46(2H，m).實(shí)施例20 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.55-1.68(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.17(1H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝5.0，2.0 Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例21 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)乙基]哌啶采用與實(shí)施例1相同的方式，由300mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和592mg的[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物獲得310mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.71-1.83(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.79-2.94(4H，m)，3.49(2H，s)，3.82(3H，m)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.09(1H，d，J＝2.9Hz)，7.09(1H，d，J＝2.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.9，2.9Hz).實(shí)施例22 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.23(3H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.51-1.59(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.62-2.69(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.44(2H，s)，3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).實(shí)施例23 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.40(3H，m)，1.69-1.81(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.18(1H，d，J＝3.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝3.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).實(shí)施例24 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(1-嗎啉基)-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.39(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.10(4H，t，J＝4.7Hz)，3.49(2H，s)，3.85(4H，J＝4.7Hz)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).實(shí)施例25 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氨基苯乙基)哌啶采用與實(shí)施例1相同的方法，由310mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和767mg的(2-硝基芐基)三苯基鏻溴化物獲得255mg的標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)，3.59(2H，br s)，3.95(3H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.4，1.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例26 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲基磺酰基氨基)苯乙基]哌啶將255mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氨基苯乙基)哌啶，110mg的甲基磺酰氯和0.13ml的吡啶溶解于5ml的四氫呋喃中，將混合物在室溫下攪拌3小時。向其中加入1N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物堿化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜經(jīng)NH進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到286mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.41(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.03(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.15-7.26(3H，m)，7.45(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例27 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)乙基]哌啶采用與實(shí)施例1相同的方法，由500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和1.01g的[(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物獲得445mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.39(3H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.49(3H，s)，2.63-2.71(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).實(shí)施例28 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶采用與實(shí)施例1相同的方法，由504mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和1.01g的[(6-氯-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物獲得600mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.38(3H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz)，8.20(1H，d，J＝2.4Hz).實(shí)施例29 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶將488mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)，1.07g的(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物和561mg的叔丁醇鉀懸浮于10ml的N，N二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到453mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.70(3H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.91-3.00(2H，m)，3.53(2H，s)，3.96(3H，s)，6.48(1H，dd，J＝15.8，1.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝15.8，6.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.1Hz)，7.25(1H，m)，7.60(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz)，8.53(1H，m).實(shí)施例30 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-吡啶基)乙基]哌啶將332mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶(實(shí)施例29獲得)和79mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于5ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在常溫和常壓下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液過濾，將濾液蒸發(fā)，得到234mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.62-1.78(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.5，5.0Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.5，5.0，1.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝7.5，7.5，2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.52(1H，m).實(shí)施例31 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-(2，3-亞甲二氧基苯基)-1-乙烯基]哌啶采用與實(shí)施例29相同的方法，由784mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和1.76g的(3，4-亞甲二氧基芐基)三苯基鏻氯化物獲得324mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.62(3H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.06-2.18(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.52(2H，s)，3.96(3H，s)，5.94(2H，s)，6.00(1H，dd，J＝15.8，7.2Hz)，6.29(1H，d，J＝15.8Hz)，6.70-6.79(2H，m)，6.83-6.92(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.0，1.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，1.8Hz).實(shí)施例32 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶將2.35g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)，4.68g的[(2-氯-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物和1.24g的叔丁醇鉀懸浮于50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。將形成的產(chǎn)物和330mg的氧化鉑懸浮于20ml乙醇和40ml四氫呋喃的混合溶劑中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌20小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)。然后，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)，得到1.89g的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.44(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.4，5.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.4，2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例33 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[4-(甲基磺?；?-3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶將250mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)，680mg的[[4-(甲基磺酰基)-3-溴-2-噻吩基]甲基]三苯基溴化鏻和258mg的叔丁醇鉀懸浮于5ml的N，N二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。將形成的產(chǎn)物，408mg的2-(三丁基甲錫烷基)噻唑和39mg的四(三苯基膦)鈀懸浮于5ml的甲苯中，將混合物在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時。蒸出溶劑，然后將殘余物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)。將形成的產(chǎn)物和300mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于10ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到230mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.32(3H，m)，1.54-1.65(4H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.76-2.90(4H，m)，3.24(3H，s)，3.44(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.55(1H，d，J＝3.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.4，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.10(1H，s).實(shí)施例34 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶按照實(shí)施例33的方法，由400mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和974mg的[(3-溴-2-噻吩基)甲基]三苯基鏻溴化物獲得230mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(3H，m)，1.65-1.78(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，3.21-3.27(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.13(1H，d，J＝5.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.4Hz)，7.40(1H，d，J＝5.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).實(shí)施例35 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)苯乙基]哌啶按照實(shí)施例33的方法，由293mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)和(2-溴芐基)三苯基鏻溴化物獲得233mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.28(3H，m)，1.42-1.50(2H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.80-2.89(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.45(2H，s)，3.94(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).實(shí)施例36 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶591mg的4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶，404mg的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和415mg的碳酸鉀懸浮于5ml的N，N二甲基甲酰胺，將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)。得到809mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.92(2H，s)，6.63-6.70(2H，m)，6.75(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例37 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4(2-氰基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.57-1.65(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.81-2.95(4H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.27(1H，ddd，J＝7.7，7.7，0.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.50(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.7，0.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).實(shí)施例38 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氰基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.33-7.50(4H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).實(shí)施例39 1-[2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-4-(4-苯基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.57-1.64(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.32(1H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例40 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-苯基苯乙基)哌啶將181mg的4-(2-苯基苯乙基)哌啶(以與上述方法相同的方式由相應(yīng)的原料合成)，150mg的2-甲氧基-3-吡啶甲醛和226mg的三乙酸基硼氫化鈉懸浮于5ml的四氫呋喃中，將混合物在室溫下攪拌20小時。加入1N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物堿化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。將溶劑蒸出，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)，得到213mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.20(3H，m)，1.37-1.45(2H，m)，1.45-1.53(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.75-2.83(2H，m)，3.43(2H，s)，3.93(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.6，5.0Hz)，7.18-7.42(9H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例41 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲硫基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.46(3H，s)，2.68-2.74(2H，m)，2.87-2.97(2H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.04-7.14(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).實(shí)施例42 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲氧基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.38(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(3H，s)，3.94(3H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，6.88(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.17(1H，ddd，J＝8.0，7.6，1.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例43 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲基磺?；?2-噻吩基)乙基]哌啶將4.41g的4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基]哌啶鹽酸鹽，2.36g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和5.90g的碳酸鉀懸浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到809mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.66-1.78(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.06(3H，s)，3.17-3.23(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.18(1H，d，J＝5.4Hz)，7.30(1H，d，J＝5.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例44 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(甲基磺酰基)-2-噻吩基]-1-乙炔基]哌啶將500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(1-乙炔基)哌啶，530mg的2-溴-3-(甲基磺?；?噻吩，21mg的無水碘化銅和127mg的四(三苯基膦)鈀懸浮于2.2ml三乙胺和2.2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，將混合物在氮?dú)饬飨掠?00℃攪拌2小時。將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，濾除形成的沉淀。然后，將水加至濾液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶劑，然后將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)，得到450mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77-1.89(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.25-2.37(2H，m)，2.70-2.84(3H，m)，3.19(3H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.21(1H，d，J＝7.1Hz)，7.38(1H，d，J＝7.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例45 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(甲基磺酰基)-2-噻吩基]乙基]哌啶將450mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4[2-[3-(甲基磺?；?-2-噻吩基]-1-乙炔基]哌啶和250mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于10ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌8小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色油(定量)。
標(biāo)題化合物的NMR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例42化合物的數(shù)據(jù)相同。實(shí)施例46 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯乙基]哌啶將800mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛，1.90g的[2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基芐基]三苯基鏻溴化物和384mg的叔丁醇鉀懸浮于10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。將形成的產(chǎn)物和400mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于40ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.86-2.93(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.21(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.12(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例47 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)乙基]哌啶將500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)，905mg的[(2-氯-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物和340mg的叔丁醇鉀懸浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。將形成的產(chǎn)物加至以下的溶液中，在所述溶液中，116mg的芐基醇和35mg的60％油懸浮的氫化鈉溶解于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中并在室溫下攪拌1小時，將混合物在120℃下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。將形成的產(chǎn)物和50mg的5％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于20ml的甲醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫下在常壓下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液過濾，在將濾液蒸發(fā)后，將其用乙酸乙酯洗滌，得到130mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.39(3H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.20(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).實(shí)施例48 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]乙基]哌啶將150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-3-吡啶基]乙基]哌啶，180mg的2-(三丁基甲錫烷基)噻唑和20mg的四(三苯基膦)鈀懸浮于4ml的甲苯中，將混合物在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時。蒸出溶劑，將殘余物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到39mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.40(1H，d，J＝3.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.91(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.47(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).實(shí)施例49 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(4-羥基)哌啶子基]-3-吡啶基)乙基]哌啶將269mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-3-吡啶基]乙基]哌啶(參考例18獲得)，178mg的4-羥基哌啶和243mg的碳酸鉀懸浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在130℃下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到70mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.54-1.80(6H，m)，1.98-2.08(4H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.84-2.95(4H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.49(2H，s)，3.84(1H，m)，3.95(3H，s)，6.85-6.92(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz)，8.15(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz).實(shí)施例50 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-吡啶基]乙基]哌啶將200mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例47獲得)，95mg的γ-溴丁腈和169mg的碳酸鉀懸浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在60℃下攪拌4小時。向其中加入乙酸乙酯，將形成的鹽過濾，蒸出溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)NH進(jìn)行硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到77mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.51-2.61(4H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，4.40.4.45(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).實(shí)施例51 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(2-氟芐基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]乙基]哌啶以與實(shí)施例49相同的方式，由100mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例47獲得)和61mg的2-氟芐基溴化物獲得87mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，5.17(2H，s)，6.08-6.13(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.03-7.16(3H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).實(shí)施例52 1-[(2-芐氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶以與以后描述的實(shí)施例120相同的方式，由478mg的1-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶獲得369mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.86-2.92(2H，m)，3.53(2H，s)，5.41(2H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.32(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例53 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-羥基-2-(2-噻吩基乙基)哌啶在-78℃下，將48.4ml的1.0M的(2-噻吩基)鋰四氫呋喃溶解于40ml的四氫呋喃中，向其中滴加10.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(實(shí)施例24獲得)和40ml的四氫呋喃的混合溶液。滴加完成后，再將混合物在-78℃下攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到12.1g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.55(3H，m)，1.65-2.08(6H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，5.03(1H，dd，J＝8.3，5.6)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.94-6.99(2H，m)，7.25(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).實(shí)施例54 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]哌啶將12.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-羥基-2-(2-噻吩基)乙基]哌啶和30.2ml的三乙胺溶解于72ml的二甲亞砜中，在冰冷卻下，向其中滴加17.2g的三氧化硫-吡啶配合物和90ml的二甲亞砜的混合溶液。滴加完成后，再將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到9.6g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.94-2.15(3H，m)，2.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝3.9，1.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例55 N1-甲氧基，N1-甲基-2-(1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基)乙酰胺將2.6g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(哌啶基)乙酸乙酯和1.3g的N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽懸浮于18ml的四氫呋喃中，在-23℃下，向其中滴加13.2ml的2M氯代異丙基鎂的乙醚溶液。滴加完成后，再將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將飽和氯化銨水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到2.3g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.42(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.88(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.32-2.40(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.18(3H，s)，3.49(2H，s)，3.67(3H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例56 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基)哌啶將0.50g的N1-甲氧基，N1-乙基-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例55獲得)溶解于3ml的四氫呋喃中，在-78℃下，向其中滴加1.8ml的1.0M的(2-噻吩基)鋰四氫呋喃溶液。滴加完成后，再將混合物在-78℃下攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯)，得到0.22g的的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。標(biāo)題化合物的NMR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例54的數(shù)據(jù)相同。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.94-2.15(3H，m)，2.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝3.9，1.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例57 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羥基-2-苯基乙基)哌啶以與實(shí)施例53相同的方式，由2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(在參考例中獲得)和0.97M苯基鋰的10.0ml環(huán)己烷/乙醚溶液，獲得2.2g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.60(4H，m)，1.64-1.82(3H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.46(2H，s)，3.92(3H，s)，4.71-4.78(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.23-7.37(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.03(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).實(shí)施例58 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶將2.2g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羥基-2-苯基乙基)哌啶和8.6g的二氧化錳懸浮于35ml的甲苯中，將混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)。然后，將殘余物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)，得到1.54g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.47(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.92-2.17(3H，m)，2.83-2.94(4H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.42-7.49(3H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.92-7.98(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).實(shí)施例59 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4[2-(2-氯苯基)-2-羥基乙基]哌啶將1.0g的2-溴氯苯溶解于11ml的四氫呋喃中，并在-78℃下向其中滴加10.0ml的1.54M正丁基鋰己烷溶液。攪拌20分鐘后，向其中滴加1.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(參考例22獲得)和4ml的四氫呋喃的混合溶液。滴加完成后，再將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到0.90g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.45(2H，m)，1.52-1.95(5H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，5.19-5.27(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.31(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例60 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]哌啶以與實(shí)施例54相同的方式，由900mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯苯基)-2-羥基乙基]哌啶獲得720mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.93-2.16(3H，m)，2.84-2.93(4H，m)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.26-7.44(4H，m)，7.64(1H，d，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例61 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-羥基乙基]哌啶將0.26ml的2-氯吡啶，2.9ml的0.97M苯基鋰的環(huán)己烷/乙醚溶液和0.039ml的二異丙基胺溶解于9ml的四氫呋喃中，將混合物在-45℃下攪拌1小時。向其中滴加500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(參考例22獲得)和2ml的四氫呋喃的混合溶液，再將混合物在-45℃下攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物采用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到420mg的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.55-1.95(5H，m)，2.01-2.14(2H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，5.12-5.20(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例62 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-氧代乙基]哌啶以與實(shí)施例54相同的方法，由610mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-羥基乙基]哌啶獲得463mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.93-2.17(3H，m)，2.84-2.97(4H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，8.05(1H，d，J＝4.9，1.9Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例63 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟乙?；被交?乙基]哌啶將482mg的2-溴-N-(三氟乙?；?苯胺溶解于1.8ml的四氫呋喃和1.8ml的乙醚的混合溶劑中，在0℃下，向其中滴加1.14M甲基鋰的乙醚溶液。攪拌10分鐘后，通過套管，在-78℃下，將混合物緩慢地加至2.4ml的1.51M叔丁基鋰和4ml的乙醚溶液的溶液中。將混合物攪拌1小時。然后，向其中滴加500mg的N1-甲氧基，N1-乙基-2-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例54獲得)和2ml的四氫呋喃，再將混合物攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化分離(乙酸乙酯)，得到150mg的上述化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.48(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.94-2.18(3H，m)，2.87-2.95(2H，m)，2.98(2H，d，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.6，7.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz)，8.70(1H，d，J＝8.6Hz).實(shí)施例64 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]哌啶將150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟乙?；被交?乙基]哌啶(實(shí)施例63獲得)和141mg的碳酸鉀懸浮于3ml甲醇和3ml水的混合溶劑中，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得標(biāo)題化合物，為一種黃色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.90-2.03(1H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.82-2.94(4H，m)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.0，7.0Hz)，6.65(1H，d，J＝7.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.26(1H，ddd，J＝8.0，7.2，1.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例65 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺?；被交?-2-氧代乙基]哌啶將120mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]哌啶(實(shí)施例64獲得)，0.1ml的三乙胺和0.041ml的甲磺酰氯溶解于2ml的二氯甲烷中，將混合物在冰冷卻下攪拌2小時。將碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯)，得到90mg的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.47(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，1.99-2.22(3H，m)，2.83-2.96(4H，m)，3.50(3H，s)，3.52(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝5.9，3.4Hz)，7.54(1H，d，J＝3.4Hz)，7.56(1H，d，J＝3.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝5.9，3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例66 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代乙基]哌啶將953mg的N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-[2-(甲基磺?；交?-2-氧代乙基]哌啶和19.2ml的4M氯化氫的乙酸乙酯溶液溶解于15ml的乙酸乙酯中，將混合物在室溫下攪拌4小時。蒸出溶劑，將殘余物在乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，得到800mg的4-[2-(2-甲基磺?；交?-2-氧代乙基]哌啶鹽酸鹽。然后，將產(chǎn)物懸浮于400mg的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶、1.0g的碳酸鉀和15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯)，得到1.07g的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.02-2.20(3H，m)，2.85-2.95(4H，m)，3.25(3H，s)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.9，7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.1，1.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz).實(shí)施例67 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌啶按照實(shí)施例59的方法，由2.1g的2-溴茴香醚，7.4ml的1.54M正丁基鋰己烷溶液和2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(參考例22獲得)獲得2.4g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-羥基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶。然后，將產(chǎn)物按照實(shí)施例54相同的方式進(jìn)行處理，得到0.93g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)，1.89-2.15(3H，m)，2.81-2.95(4H，m)，3.48(2H，s)，3.89(3H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，7.5，1.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例68 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-環(huán)丙基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.32-0.39(2H，m)，0.62-0.70(2H，m)，1.22-1.47(3H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.92-2.19(3H，m)，2.70-2.96(2H，m)，3.01(2H，d，J＝6.9Hz)，3.50(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.5Hz)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.5，7.4Hz)，7.40(1H，ddd，J＝8.4，7.4，1.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例69 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.96-2.18(3H，m)，2.79(2H，d，J＝6.6Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，1.8，Hz)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例70 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.46(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.92-2.15(3H，m)，2.78-2.94(4H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.9，1.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例71 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37-1.51(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.97-2.16(3H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.10(2H，d，J＝6.8Hz)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.67(1H，d，J＝3.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝3.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例72 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.43(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.09(1H，m)2.80(2H，d，J＝6.8Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.04(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.2，1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).實(shí)施例73 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-溴-2-噻吩基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，1.95-2.17(3H，m)，2.84-2.99(4H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，7.50(1H，d，J＝5.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).實(shí)施例74 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶將300mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-溴-2-噻吩基)-2-氧代乙基]哌啶(實(shí)施例73獲得)，438mg的2-(三丁基甲錫烷基)噻唑和42mg的四(三苯基膦)鈀懸浮于4ml的甲苯中，將混合物在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)，得到300mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(2H，m)，1.66-1.96(2H，m)，1.94-2.14(3H，m)，2.76-2.91(4H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.46(1H，d，J＝3.3Hz)，7.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.93(1H，d，J＝3.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).實(shí)施例75 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基]哌啶將290mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-溴-2-噻吩基)-2-氧代乙基]哌啶(實(shí)施例73獲得)，173mg的苯基硼酸和42mg的四(三苯基膦)鈀懸浮于5.6ml的甲苯中，1.4ml的甲醇和2.8ml的2M碳酸鈉，將混合物在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜純化并分離粗產(chǎn)物(乙酸乙酯)，得到290mg的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.24(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.83(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75-2.87(2H，m)，3.42(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝7.5，6.0Hz)，7.06(1H，d，J＝4.9Hz)，7.33(1H，d，J＝6.0Hz)，7.34-7.46(5H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝4.9Hz).實(shí)施例76 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-苯基丙基)哌啶按照實(shí)施例46的方法，由332mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(參考例22獲得)和491mg的芐基三苯基鏻氯化物獲得214mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(5H，m)，1.57-1.70(4H，m)，1.76-2.06(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz)，2.84-2.91(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例77 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-(2-噻吩基)丙基)哌啶由261mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(參考例22獲得)和499mg的(2-噻吩基甲基)三苯基鏻氯化物獲得206mg的標(biāo)題化合物，為一種淺褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.35(5H，m)，1.62-1.74(4H，m)，1.76-2.06(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.77(1H，dd，J＝3.4，1.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例78 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-芐基]哌啶按照實(shí)施例43的方法，由292mg的4-芐基哌啶獲得472mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(2H，m)，1.53(1H，m)，1.58-1.68(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.54(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.91(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例79 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基丁基)哌啶按照實(shí)施例46的方法，由220mg的3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]丙醛(參考例30獲得)和407mg的芐基三苯基鏻氯化物獲得150mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.38(7H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例80 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶按照實(shí)施例43的方法，由210mg的4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶獲得101mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.98(4H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.09(1H，m)，3.52(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝5.0，3.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝3.8，1.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例81 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺按照實(shí)施例43的方法，由496mg的六氫異煙酰胺獲得832mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73-1.91(4H，m)，2.04-2.22(3H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，5.35(1H，br s)，5.47(1H，br s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例82 N4-[(2-苯基)芐基-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺將212mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺，0.16ml的2-(溴甲基)聯(lián)苯和46mg的60％氫化鈉懸浮于5ml的N，N二甲基甲酰胺中，將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物采用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到92mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.78(4H，m)，1.96-2.08(3H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.5Hz)，5.48(1H，t，J＝5.5Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例83 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[(2-溴-3-吡啶基)氧基]甲基]哌啶將1.18g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醇(參考例1獲得)和0.87g的2-溴-3-羥基吡啶溶解于50ml的四氫呋喃中。在10℃冷卻下，向其中加入1.12g的二異丙基偶氮二甲酸酯和1.44g的三苯基膦，將混合物在室溫下攪拌20小時。蒸出溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化和分離(二氯甲烷-甲醇)，得到550mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.52(2H，m)，1.84-1.98(3H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.53(2H，s)，3.87(2H，d，J＝6.4Hz)，3.96(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).實(shí)施例84 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]哌啶按照實(shí)施例33的方法，由250mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[(2-溴-3-吡啶基]氧基]甲基]哌啶獲得238mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.59(2H，m)，1.92-2.20(5H，m)，2.93-3.02(2H，m)，3.54(2H，s)，3.96(3H，s)，4.04(2H，d，J＝6.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.48(1H，d，J＝3.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝3.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.39(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz).實(shí)施例85 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基]哌啶按照實(shí)施例33的方法，由200mg的4-[2-氰基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基]哌啶獲得227mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(2H，m)，1.43-1.56(1H，m)，1.63-1.80(3H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.71-3.77(1H，m)，3.94(3H，s)，5.98(2H，s)，6.73-6.80(3H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).實(shí)施例86 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶按照實(shí)施例80的方法，由242mg的4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶獲得191mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(2H，m)，1.52-1.74(3H，m)，1.80-1.91(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.83-2.95(2H，m)，3.48(2H，s)，3.84(3H，s)，3.95(3H，s)，4.22-4.28(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例87 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯乙基]哌啶將479mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺?；?苯乙基]哌啶(參考例1獲得)和2ml的亞硫酰氯溶解于50ml的乙醇中，將混合物加熱回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液使其堿化，將混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化和分離(乙酸乙酯)，得到368mg的標(biāo)題化合物，為一種白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.48(3H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.02-3.07(2H，m)，3.08(3H，s)，3.48(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，7.35-7.40(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz).實(shí)施例88 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，5.92(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.61(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.67(1H，d，J＝1.7Hz)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例89 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-苯乙基哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.14-7.21(3H，s)，7.24-7.31(2H，s)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例90 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羥基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.24(3H，m)，1.40-1.48(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.22(2H，s)，6.16(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.69(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，6.96(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，7.24(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz).實(shí)施例91 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氟苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.40(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.83-6.91(2H，m)，6.94(1H，m)，7.19-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz).實(shí)施例92 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-三氟甲基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.45(3H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.89-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz).實(shí)施例93 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1-吡唑基)苯乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.24(3H，m)，1.31-1.40(2H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.42(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝2.4，2.0Hz)，7.23-7.38(5H，m)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例94 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(4-乙酰基哌啶子基)苯乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.13(3H，s)，2.65-2.72(2H，m)，2.81-2.97(6H，m)，3.46(2H，s)，3.55-3.61(2H，m)，3.68-3.77(2H，m)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.51(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例95 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[6-(甲基磺酰基)-2，3-亞甲二氧基苯乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.44(3H，m)，1.58-1.67(2H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.90-2.98(4H，m)，3.05(3H，s)，3.49(2H，s)，6.09(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝6.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz).實(shí)施例96 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.60-1.77(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.81-2.97(4H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.9，6.9Hz)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，7.36(1H，d，J＝6.9Hz)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz).實(shí)施例97 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲氧基-2-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，3.81(3H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.81(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，d，J＝5.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例98 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-氰基-2-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.42(3H，m)，1.63-1.81(4H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.48(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，7.11(1H，d，J＝5.3Hz)，7.17(1H，d，J＝5.3Hz)，7.35(1H，d，J＝6.5Hz)，7.53(1H，d，J＝6.5Hz).實(shí)施例99 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.33(3H，m)，1.56-1.66(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.83-2.92(4H，m)，3.44(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.00(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.27-7.43(6H，m)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例100 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(3H，m)，1.55-1.62(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.24(2H，dd，J＝4.8，2.8Hz)，7.34(1H，d，J＝6.4Hz)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例101 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(甲基磺?；?-3-噻吩基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.46(3H，m)，1.57-1.66(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.92-3.03(4H，m)，3.14(3H，s)，3.54(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.01(1H，d，J＝5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝5.0Hz).實(shí)施例102 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(3H，m)，1.66-1.80(4H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.89-2.97(4H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.00(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝7.2，7.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，7.1Hz)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.2Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz).實(shí)施例103 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(甲基磺?；?-3-吡啶基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(3H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.37(3H，s)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.6Hz)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.8，1.6)，8.42(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).實(shí)施例104 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-正丁基-3-吡啶基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.49(5H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.63-1.80(4H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.50(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，7.33-7.42(2H，m)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，8.37(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).實(shí)施例105 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.49(1H，ddd，J＝7.8，2.0，2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，8.42-8.46(2H，m).實(shí)施例106 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.40(3H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.17(1H，m)，7.33-7.42(3H，m)，7.50-7.55(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例107 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.61-1.70(2H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，3.83(3H，m)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.57(1H，d，J＝6.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.8，2.8Hz).實(shí)施例108 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.29(3H，m)，1.41-1.50(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，2.81-2.93(2H，m)，3.45(2H，s)，3.85(3H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.33(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).實(shí)施例109 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.42(3H，m)，1.69-1.83(4H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.19(1H，d，J＝3.3Hz)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.3Hz).實(shí)施例110 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1-嗎啉基)-3-吡啶基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.10(4H，t，J＝4.7Hz)，3.48(2H，s)，3.85(4H，t，J＝4.7Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.54(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).實(shí)施例111 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(甲基磺酰基)氨基]苯乙基]哌啶以與實(shí)施例87相同的方式，由286mg的1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲基磺?；被?苯乙基]哌啶(實(shí)施例26獲得)獲得155mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.40(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.64-2.71(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.03(3H，s)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.15-7.28(3H，m)，7.34(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，m)，7.54(1H，m).實(shí)施例112 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)乙基]哌啶以與實(shí)施例87相同的方式，由275mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例27獲得)獲得1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)乙基)哌啶。然后，將產(chǎn)物溶解于5ml的28％甲醇鈉水溶液中，將混合物加熱回流3小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到80mg的標(biāo)題化合物，為一種白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.39(3H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48-2.56(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.63(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例113 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例112的方法，由300mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例28獲得)獲得86mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.44(3H，m)，1.47-1.59(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.04-2.17(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.90-3.01(2H，m)，3.51(2H，s)，3.92(3H，m)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3，2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz).實(shí)施例114 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例87的方法，由121mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶(實(shí)施例29獲得)獲得110mg的標(biāo)題化合物，為一109結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.72(3H，m)，1.77-1.88(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.52(2H，s)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.49(1H，d，J＝15.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝15.9，7.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.5，5.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56-7.65(2H，m)，8.54(1H，m).實(shí)施例115 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例114的方法，由150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4(2-(2-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例30獲得)獲得128mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.64-1.82(4H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.48(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.8，4.4，1.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53-7.62(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz).實(shí)施例116 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2，3-亞甲二氧基苯基)-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例114的方法，由99mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-(2，3-亞甲二氧基苯基)-1-乙烯基]哌啶(實(shí)施例31獲得)獲得64mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.64(3H，m)，1.70-1.83(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.51(2H，s)，5.94(2H，s)，6.01(1H，dd，J＝15.8，7.0Hz)，6.29(1H，d，J＝15.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，6.90(1H，d，J＝1.4Hz)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.56(1H，d，J＝6.8Hz).實(shí)施例117 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例1的方法，由1.37g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例32獲得)獲得1.15g的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.44(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.51(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝6.4Hz)，8.25(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).實(shí)施例118 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例112的方法，由220mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)獲得192mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.57(1H，d，J＝6.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝5.2，1.8Hz).實(shí)施例119 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲硫基-3-吡啶基)乙基]哌啶將168mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)和354mg的硫代甲醇鈉懸浮于5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，將混合物在150℃下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到20mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.57(3H，s)，2.57-2.66(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，8.32(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).實(shí)施例120 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]乙基]哌啶將183mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)和226mg的油分散的60％氫化鈉懸浮于3ml的2-甲氧基乙醇中，將混合物在150℃下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到135mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.56-2.65(2H，m)，2.89-3.00(2H，m)，3.43(3H，s)，3.48(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.8Hz)，4.48(2H，t，J＝4.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).實(shí)施例121 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]乙基]哌啶將179mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)，0.44ml的環(huán)丙烷甲醇和246mg的油分散的60％氫化鈉懸浮于5ml的1-甲基-吡咯烷酮中，將混合物在150℃下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到147mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31-0.70(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，1.22-1.42(4H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.48(2H，s)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.32-7.42(2H，m)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).實(shí)施例122 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]乙基]哌啶按照實(shí)施例120的方法，由404mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)和0.88ml的三氟乙醇獲得373mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(3H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例123 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-羥基乙氧基)-3-吡啶基]乙基]哌啶按照實(shí)施例121的方法，由213mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)和395mg的乙二醇獲得72mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.41(3H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，3.92-3.97(2H，m)，4.47-4.52(2H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.55(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).實(shí)施例124 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基-3-吡啶基]乙基]哌啶按照實(shí)施例121的方法，由254mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例117獲得)和0.77ml的N，N-二甲基氨基乙醇獲得220mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(3H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.36(6H，s)，2.53-2.61(2H，m)，2.76(2H，t，J＝5.8Hz)，2.90-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，4.44(2H，t，J＝5.8Hz)，6.35(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.34-7.40(2H，m)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).實(shí)施例125 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[4-(甲基磺?；?-3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶按照實(shí)施例87的方法，由230mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-[4-(甲基磺?；?-3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基)乙基]哌啶(實(shí)施例33獲得)獲得90mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.33(3H，m)，1.54-1.65(4H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.76-2.94(4H，m)，3.24(3H，s)，3.44(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.7，6.7Hz)，7.34(1H，d，J＝6.7Hz)，7.52(1H，d，J＝6.7Hz)，7.55(1H，d，J＝3.4Hz)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，8.10(1H，s).實(shí)施例126 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶按照實(shí)施例87的方法，由230mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶(實(shí)施例34獲得)獲得156mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.45(3H，m)，1.65-1.81(4H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.21-3.29(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.13(1H，d，J＝5.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.4Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.2Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.83(1H，d，J＝3.4Hz).實(shí)施例127 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)苯乙基]哌啶按照實(shí)施例87的方法，由233mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)苯乙基]哌啶(實(shí)施例35獲得)獲得171mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.33(3H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.58-1.69(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.82-2.98(4H，m)，3.45(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.51(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝3.2Hz).實(shí)施例128 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.40(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，5.92(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5Hz)，6.64-6.70(2H，m)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz).實(shí)施例129 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氰基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.45(3H，m)，1.57-1.67(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.81-2.99(4H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.9，6.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz).實(shí)施例130 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氰基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.89-2.99(2H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36-7.50(4H，m)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例131 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.42(3H，m)，1.58-1.65(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.32(1H，m)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.49-7.60(5H，m).實(shí)施例132 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-苯基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.20(3H，m)，1.37-1.45(2H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.43(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.18-7.42(10H，m)，7.48(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例133 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.43(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.46(3H，s)，2.67-2.75(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例134 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲氧基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(3H，s)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.17(1H，ddd，J＝8.2，7.6，2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例135 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲基磺?；?2-噻吩基)乙基]哌啶將6.09g的1-[(2-氧代-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲基磺?；?2-噻吩基)乙基]哌啶(實(shí)施例43獲得)和2ml的亞硫酰氯溶解于50ml的乙醇中，將混合物加熱回流2小時。向其中加入1N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物堿化，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)，得到4.89g的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.67-1.80(4H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.06(3H，s)，3.18-3.24(2H，m)，3.46(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.18(1H，d，J＝5.5Hz)，7.31(1H，d，J＝5.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz).實(shí)施例136 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯乙基]哌啶按照實(shí)施例135的方法，由1.45g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺?；?-3，4-亞甲二氧基苯乙基]哌啶(參考例1獲得)獲得875mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.21(3H，s)，3.48(2H，s)，6.12(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，d，J＝6.5Hz)，7.53(1H，d，J＝6.5Hz).實(shí)施例137 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(3H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.6，4.4Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40(1H，d，J＝3.6Hz)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.91(1H，d，J＝3.6Hz)，8.47(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz).實(shí)施例138 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(4-羥基)哌啶子基]-3-吡啶基]乙基]哌啶按照實(shí)施例135的方法，由70mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(4-羥基)哌啶子基]-3-吡啶基)乙基]哌啶(實(shí)施例49獲得)獲得49mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.42(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.64-1.82(4H，m)，1.96-2.14(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，2.84-2.99(4H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.48(2H，s)，3.84(1H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.4，4.9Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，8.15(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz).實(shí)施例139 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-吡啶基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.03-2.20(4H，m)，2.51-2.61(4H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，4.40-4.47(2H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.35(1H，d，J＝6.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).實(shí)施例140 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(2-氟芐基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.01-2.15(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.49(2H，s)，5.17(2H，s)，6.08-6.13(1H，m)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.03-7.17(3H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例141 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]哌啶將9.6g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基)哌啶(實(shí)施例54獲得)和8.5ml的亞硫酰氯溶解于60ml的乙醇中，將混合物加熱回流3小時。蒸出溶劑，然后，將殘余物溶解于氯仿和1N氫氧化鈉水溶液中。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到9.0g的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.49(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.03(1H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.87-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝4.9，1.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝3.9，1.1Hz).實(shí)施例142 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.49(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，1.97-2.22(3H，m)，2.87-2.97(3H，m)，3.48(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例143 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.01(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.85-2.96(4H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.35-7.44(3H，m)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz).實(shí)施例144 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.99(1H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.86-2.96(3H，m)，3.48(2H，s)，3.89(3H，s)，6.33(1H，dd，J＝7.0，5.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝5.8Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，7.2，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz).實(shí)施例145 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺?；交?-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.49(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.05-2.25(3H，m)，2.85-2.99(4H，m)，3.25(3H，s)，3.49(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.2Hz)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.7，7.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝7.7Hz).實(shí)施例146 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-環(huán)丙基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.32-0.38(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，1.24-1.46(3H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02(1H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.02(2H，d，J＝6.8Hz)，3.47(2H，s)，3.89(2H，d，J＝7.2Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.9，5.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.7，7.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.9Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.53(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz).實(shí)施例147 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.45(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.24(3H，m)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，2.88-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝7.1，6.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.54(1H，d，J＝7.1Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.8，7.1，Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，7.71(1H，d，J＝7.1Hz).實(shí)施例148 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，2.02(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.80(2H，d，J＝6.8Hz)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.545(1H，d，J＝5.1Hz)，8.04(1H，d，J＝2.9Hz).實(shí)施例149 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.52(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.01-2.21(3H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.11(2H，d，J＝6.8Hz)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.34(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝3.1Hz).實(shí)施例150 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-氧代乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.45(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.01(1H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.81(2H，d，J＝6.8Hz)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.04(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.5Hz)，7.43(1H，d，J＝1.7Hz)，7.52(1H，d，J＝6.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz).實(shí)施例151 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.45(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.96-2.19(3H，m)，2.80(2H，d，J＝6.8Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.46(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.9，5.9Hz)，7.35(1H，d，J＝5.9Hz)，7.47(1H，d，J＝3.3Hz)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.93(1H，d，J＝3.3Hz).實(shí)施例152 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.24(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.83(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75-2.87(2H，m)，3.42(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝7.5，6.0Hz)，7.06(1H，d，J＝4.9Hz)，7.33(1H，d，J＝6.0Hz)，7.34-7.46(5H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝4.9Hz).實(shí)施例153 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-氧代乙基]哌啶在乙腈(4ml)中溶解100mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-氧代乙基)哌啶(實(shí)施例62獲得)和0.35ml的4M氯化氫的乙酸乙酯溶液，隨后加熱回流1小時。蒸出溶劑，然后，將殘余物溶解于乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到46mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，2.02(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.47(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.5，4.8Hz)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).實(shí)施例154 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺?；被交?-2-氧代乙基]哌啶在乙腈(4ml)中溶解90mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲磺酰基氨基苯基)-2-氧代乙基]哌啶(實(shí)施例65獲得)和0.30ml的濃鹽酸，隨后加熱回流5小時。蒸出溶劑，然后，將殘余物溶解于乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到45mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.75-1.89(2H，m)，2.01-2.25(3H，m)，2.83-2.98(4H，m)，3.50(5H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝5.6，3.2Hz)，7.52(1H，d，J＝6.6Hz)，7.55(1H，d，J＝3.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝3.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝5.6，3.4Hz).實(shí)施例155 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(3-苯基丙基)哌啶按照實(shí)施例141的方法，由214mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-苯基丙基)哌啶(實(shí)施例76獲得)獲得161mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.34(5H，m)，1.58-1.72(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.86-2.94(2H，m)，3.45(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，m).實(shí)施例156 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-芐基哌啶按照實(shí)施例141的方法，由472mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-芐基哌啶(實(shí)施例78獲得)獲得365mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(2H，m)，1.56(1H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.55(2H，d，J＝7.0Hz)，2.89-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例157 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基丁基)哌啶按照實(shí)施例141的方法，由150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基丁基)哌啶(實(shí)施例79獲得)獲得105mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(7H，m)，1.56-1.70(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.37(1H，d，J＝6.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz).實(shí)施例158 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶按照實(shí)施例172的方法，由273mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶(實(shí)施例80獲得)獲得101mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86-2.02(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.13(1H，m)，3.52(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝5.0，4.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，7.61(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝4.0，1.0Hz).實(shí)施例159 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[3-氧代-3-苯基丙基]哌啶將414mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(參考例2獲得)，0.46ml的(2-氧代-2-苯基乙基)膦酸二乙酯和78mg的油懸浮的60％氫化鈉懸浮于8ml的四氫呋喃中，隨后在室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，將混合物用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物和160mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)懸浮于10ml的乙醇中。在用氫氣替換容器中的氣氛后，將混合物在室溫和常壓下攪拌4小時。將反應(yīng)溶液過濾，再將濾液蒸發(fā)。將形成的粗產(chǎn)物分離，并用硅膠柱色譜純化(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)。在乙醇(2ml)中溶解形成的產(chǎn)物和0.15ml的亞硫酰氯，再在回流下加熱2小時。在混合物中加入1N的氫氧化鈉水溶液使其堿化，然后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物分離，并用NH硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯)，得到104mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.67-1.78(4H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.46(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.96-7.99(2H，m).實(shí)施例160 N4-(2-苯基)芐基-1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺按照實(shí)施例141的方法，由92mg的N4-(2-苯基)芐基-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺(實(shí)施例82獲得)獲得47mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.68(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.14(1H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.23(2H，s)，4.17(2H，d，J＝5.8Hz)，6.17(1H，dd，J＝6.7，6.7Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.29-7.40(7H，m)，7.41-7.47(2H，m)，8.18(1H，t，J＝5.8Hz).實(shí)施例161 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[[[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]哌啶按照實(shí)施例141的方法，由238mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]哌啶(實(shí)施例84獲得)獲得200mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.61(2H，m)，1.93-2.26(5H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.52(2H，s)，4.04(2H，d，J＝6.4Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.35(1H，d，J＝6.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.48(1H，d，J＝3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝6.4Hz)，8.03(1H，d，J＝3.0Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz).實(shí)施例162 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基]哌啶按照實(shí)施例141的方法，由227mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基]哌啶(實(shí)施例85獲得)獲得183mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.42(2H，m)，1.45-1.58(1H，m)，1.63-1.79(3H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，3.70-3.77(1H，m)，5.97(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.72-6.81(3H，m)，7.34(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例163 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶二鹽酸鹽在乙醇(2ml)中溶解191mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶(實(shí)施例86獲得)。向混合物中加入0.3ml的4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，再在回流下加熱2小時。蒸出溶劑，得到199mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.67(4H，m)，1.80-1.96(3H，m)，2.87-2.99(2H，m)，3.28-3.37(2H，m)，3.81(3H，s)，4.00(2H，s)，4.27-4.33(1H，m)，6.27(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝6.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.51(1H，d，J＝6.4Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz).實(shí)施例164 1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.50-2.57(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.56(2H，s)，3.91(3H，s)，5.91(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.61(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.66(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz).實(shí)施例165 1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.39(3H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，2.71-2.79(2H，m)，3.57(2H，s)，3.92(3H，s)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.7Hz)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.7，2.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.3Hz).實(shí)施例166 1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，3.57(2H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.1，5.1Hz)，6.99(1H，d，J＝7.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).實(shí)施例167 1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶在28％甲醇鈉甲醇溶液(2ml)中溶解218mg的1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶(參考例19獲得)，再在回流下加熱1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，得到144mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.54-1.60(2H，m)，1.70-1.77(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.56(2H，s)，3.91(3H，s)，5.92(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.98(1H，d，J＝7.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz).實(shí)施例168 1-[[6-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶按照實(shí)施例123的方法，由320mg的1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶(參考例19獲得)獲得226mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.54-1.61(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.52(2H，s)，3.90-3.94(2H，m)，4.45-4.50(2H，m)，5.92(2H，s)，6.64-6.69(3H，m)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.8，7.2Hz).實(shí)施例169 1-[(6-氧代-1，6-二氫-2-吡啶基)甲基]-4-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶將186mg的4-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶(參考例4獲得)，228mg的6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-吡啶甲醛和203mg的三乙酸基硼氫化鈉懸浮于2ml的四氫呋喃中，再在室溫下攪拌20小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。將粗產(chǎn)物采用NH硅膠柱色譜純化和分離(乙酸乙酯)，得到160mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.36(3H，m)，1.48-1.61(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.34(2H，s)，5.92(2H，s)，5.99(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝9.3Hz)，6.62(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.3，6.8Hz).實(shí)施例170 1-[(6-氧代-1，6-二氫-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶按照實(shí)施例169的方法獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.37(3H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.35(2H，s)，5.95(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝9.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.9Hz)，6.94(1H，d，J＝4.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.8，2.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.2，6.8Hz).實(shí)施例171 1-[(6-氧代-1，6-二氫-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶按照實(shí)施例169的方法獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.38(3H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.75-2.83(2H，m)，3.36(2H，s)，3.95(2H，s)，5.95(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝9.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.1，5.1Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.3，6.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).實(shí)施例172 1-[(6-氧代-1，6-二氫-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶在叔丁醇(5ml)中懸浮316mg的1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亞甲二氧基苯乙基)哌啶(參考例19獲得)和880mg的叔丁醇鉀，再在回流下加熱8小時。將水加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物經(jīng)NH采用硅膠柱色譜進(jìn)行分離和純化(乙酸乙酯)，得到96mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.35(2H，s)，5.93(2H，s)，5.99(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝7.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.2，6.8Hz).實(shí)施例173 N1-芐基-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將1.0g的2-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸，0.41ml的芐基胺，950mg的WSC和260mg的HOBt懸浮于DMF中，隨后室溫下攪拌2小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，隨后5∶1)，得到500mg的標(biāo)題化合物，為一種白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(2H，m)，1.52-1.85(4H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.47(1H，dd，J＝16.4，4.8Hz)，2.66-2.73(1H，m)，2.76-2.85(2H，m)，3.33(1H，d，J＝13.6Hz)，3.86(3H，s)，3.94(1H，d，J＝13.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝14.8，5.2Hz)，4.54(1H，dd，J＝14.8，6.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.2，2Hz)，7.24-7.34(5H，m)，8.02(1H，dd，J＝4.8，2Hz)，8.70(1H，bs)實(shí)施例174 N1-(3-氟芐基)-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例173的方法由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.45(2H，m)，1.52-1.65(2H，m)，1.67-1.84(2H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝16.8，5.2Hz)，2.69-2.90(3H，m)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，3.85(3H，s)，3.97(1H，d，J＝13.6Hz)，4.28(1H，dd，J＝14.8，5.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝14.8，6.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，6.90-7.08(3H，m)，7.22-7.32(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.03(1H，bs)實(shí)施例175 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(R)-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將4.4g的N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)六氫-2-吡啶基]乙酰胺，3.8g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，16.6g的碳酸鉀和50ml的DMF在室溫下攪拌過夜。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉后，蒸出有機(jī)溶劑.將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1，隨后乙酸乙酯，再隨后乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到640mg的油。[α]D＝+31.8°(C＝0.99，MeOH，28℃)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(5H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.23(1H，m)，2.26(1H，m)，2.47-2.84(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝15.6Hz，8.4 Hz)，2.69-2.75(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝15.6Hz，4.0Hz)，3.11-3.18(1H，m)，3.42(1H，d，J＝16.0Hz)，3.68(1H，d，J＝16.0Hz)，3.94(3H，s)，4.21(2H，s)，4.33(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)實(shí)施例176 N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酰胺將500mg的3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酸乙酯，2ml的2N氫氧化鈉水溶液和2ml的甲醇在60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫后，向其中加入4ml的1N鹽酸，蒸出溶劑。將乙醇加至殘余物中，濾除不溶性物質(zhì)，蒸出溶劑。將形成的油(500mg)，170mg的聯(lián)炔丙基胺，450mg的WSC和240mg的HOBt溶解于DMF中，再在室溫下攪拌3小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1，隨后乙酸乙酯)，得到300mg的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.52(4H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.10-2.25(3H，m)，2.44-2.53(3H，m)，2.76-2.83(1H，m)，3.29(1H，d，J＝14.8Hz)，3.83(1H，d，J＝14.8Hz)，3.94(3H，s)，4.99(2H，s)，4.30(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.69(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例177 N1-(3-氟芐基)-2-[1-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基]乙酰胺將200mg的2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙醛，400mg的N1-(3-氟芐基)-2-(2-哌啶基)乙酰胺，440mg的三乙酸基硼氫化鈉和0.12ml的乙酸懸浮于THF中，再于室溫攪拌1小時。向其中加入碳酸氫鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，隨后4∶1)，得到370mg的黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.75(6H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.37(1H，dd，J＝16.8Hz，4.4Hz)，2.57-2.80(5H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.06-3.13(1H，m)，3.91(3H，s)，4.20(1H，dd，J＝15.2Hz，5.2Hz)，4.46(1H，dd，J＝15.2Hz，6.4Hz)，6.77(1H，dd，J＝7.2Hz，5.2Hz)，6.88-6.98(2H，m)，7.01(1H，dd，J＝7.6Hz，1.0Hz)7.22-7.30(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝5.2Hz，2.0Hz)，8.81(1H，bs)實(shí)施例178 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-[3-(2-吡啶基)丙基]哌啶在DMF中溶解2.1g的三苯基(2-吡啶基甲基)鏻二氫氯化物，再在攪拌及室溫下加入1.4g的叔丁醇鉀。15分鐘后，在室溫及攪拌下，向其中滴加溶解于DMF中的1.25g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙醛溶液，將混合物放置過夜。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后乙酸乙酯，隨后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。將760mg的形成的褐色油，0.56ml的亞硫酰氯和10ml的乙醇在回流下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后乙酸乙酯，隨后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。將形成的黃色油(350mg)溶解于10ml的乙醇中，向其中加入100mg的10％鈀-炭(含水產(chǎn)物)，將混合物在常壓及攪拌下進(jìn)行催化還原1.5小時。濾除催化劑，蒸出溶劑。將殘余物用NH-硅膠色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯，隨后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到310mg的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.86(10H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，2.73-2.82(3H，m)，3.30(1H，d，J＝16.0Hz)，3.77(1H，d，J＝16.0Hz)，6.33(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，ddd，J＝7.0Hz，7.0Hz，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)，8.50(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例179 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-(2-苯基乙基)哌啶按照實(shí)施例153的方法，采用參考例31制得的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.46(1H，m)，1.48-1.64(3H，m)，1.66-1.98(4H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.48-2.77(3H，m)，2.78-2.86(1H，m)，3.34(1H，d，J＝16Hz)，3.85(1H，d，J＝16.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.13-7.34(6H，m)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例180 1-[(2-氧代-1-環(huán)丙基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-[(3-吡啶基)丙基]哌啶將300mg的1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-(3-(2-吡啶基)丙基]哌啶(實(shí)施例178獲得)，0.2ml的(溴甲基)環(huán)丙烷和610mg的碳酸鉀懸浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，將混合物在80℃下攪拌4小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用NH-硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后1∶1，隨后乙酸乙酯)，得到150mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.36-0.42(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.20-1.90(11H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.39-2.47(1H，m)，2.72-2.82(3H，m)，3.29(1H，d，J＝16.4Hz)，3.75(1H，d，J＝16.4Hz)，3.81(2H，d，J＝7.2Hz)，6.19(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.05-7.14(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.50-7.58(2H，m)，8.48-8.52(1H，m)實(shí)施例181 N1-芐基-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺向乙醇(5ml)中加入250mg的N1-芐基-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例173獲得)和0.11ml的亞硫酰氯，再在100℃下攪拌1.5小時。蒸出溶劑，向殘余物中加入稀氫氧化鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到180mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.43(2H，m)，1.50-1.82(4H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.30(1H，d，J＝14.4Hz)，3.89(1H，d，J＝14.4Hz)，4.33(1H，dd，J＝14.8Hz，2.8Hz)，4.51(1H，dd，J＝14.8Hz，2.0Hz)，6.05(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.18-7.32(5H，m)，8.67-8.74(1H，m)實(shí)施例182 N1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將500mg的N1-(3-氟芐基)-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例174獲得)和2N鹽酸在90℃下攪拌3.5小時。在冷卻至室溫后，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液使混合物堿化，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用NH硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，隨后乙酸乙酯，隨后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到270mg的無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.88(6H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.69-2.80(2H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.29(1H，d，J＝13.6Hz)，3.94(1H，d，J＝13.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝15.2，5.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝15.2，6.4Hz)6.11(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.85-7.10(4H，m)，7.17-7.26(2H，m)，8.86-8.94(1H，m)實(shí)施例183 N1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將400mg的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸(參考例34獲得)，200mg的2-環(huán)丙基乙基胺，370mg的WSC，100mg的HOBt，0.42ml的三乙胺和10ml的DMF在室溫下攪拌過夜。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。將310mg的形成的油加至0.23ml的亞硫酰氯和5ml的乙醇中，將混合物在室溫下回流1小時。向其中加入稀氫氧化鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸出溶劑。將殘余物采用NH硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后乙酸乙酯，隨后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，隨后4∶1)，得到290mg的黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.08-0.08(2H，m)，0.35-0.40(2H，m)，0.58-0.68(1H，m)，1.30-1.80(8H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.45-2.53(1H，s)，2.65-2.74(2H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.33(1H，d，J＝14.4Hz)，3.35-3.45(1H，m)，3.91(1H，d，J＝14.4Hz)，6.30(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)實(shí)施例184 N1-環(huán)丙基甲基-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例183的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.25-0.30(2H，m)，0.40-0.47(2H，m)，0.88-1.00(1H，m)，1.30-1.80(6H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.34(1H，d，J＝14.4Hz)，3.94(1H，d，J＝14.4Hz)，6.30(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.49(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，8.20(1H，m)實(shí)施例185 N1-(4-氟苯基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例183的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.84(6H，m)，2.49(1H，dd，J＝16.4Hz，4.4Hz)，2.57-2.65(1H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.11(1H，dd，J＝16.4Hz，4Hz)，4.22(1H，d，J＝12.8Hz)，6.09(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.64(1H，dd，6.8Hz，2.0Hz)，6.81-6.89(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.50-7.58(2H，m)，10.68(1H，s)實(shí)施例186 N1-(2-吡啶基甲基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例183的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.80(6H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.05-2.63(1H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.35(1H，d，J＝14.8Hz，2.0Hz)，3.92(1H，d，J＝14.8Hz，2.0Hz)，4.49(1H，dd，J＝16.0Hz，5.2Hz)，4.64(1H，dd，J＝16.0Hz，2.0Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.12-7.17(1H，m)，7.22(1H，dd，6.8Hz，2.0Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.58-7.64(1H，m)，8.47-8.52(1H，m)，8.86-8.93(1H，m)實(shí)施例187 N1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-[1-[[1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將300mg的N1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-吡啶基]乙酰胺(實(shí)施例183獲得)，0.2ml的(溴甲基)環(huán)丙烷和470mg的碳酸鉀溶液懸浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，將混合物在80℃下攪拌4小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用NH-硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后1∶1，隨后乙酸乙酯)，得到150mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.02-0.08(2H，m)，0.37-0.45(4H，m)，0.58-0.74(3H，m)，1.20-1.84(9H，m)，2.02-2.21(1H，m)，2.49-2.73(3H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.33(1H，d，J＝14.4Hz)，3.32-3.43(1H，m)，3.81(1H，d，J＝6.8Hz)，3.90(1H，d，J＝14.4Hz)，6.19(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，8.14-8.20(1H，m)實(shí)施例188 N1-(3-氟芐基)-2-[1-[[1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例187的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.33(2H，m)，0.50-0.58(2H，m)，1.05-1.16(1H，m)，1.30-1.85(6H，m)，2.09-2.18(1H，m)，2.55-2.78(3H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.27(1H，d，J＝14.6Hz)，3.56-3.70(2H，m)，3.98(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(1H，dd，J＝15.2，5.2Hz)，4.57(1H，dd，J＝15.2，6.4Hz)，6.09(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.00-7.26(5H，m)，7.29(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.98-9.06(1H，m)實(shí)施例189 N1-(4-氟苯基)-2-[1-[[1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例187的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.30-0.40(2H，m)，0.56-0.63(2H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.30-1.87(6h，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，2.99-3.06(1H，m)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，3.76(2H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，3.99(1H，d，J＝13.6Hz)，6.17(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)7.55-7.63(2H，m)，10.49(1H，s)實(shí)施例190 N1-(2-吡啶基甲基)-2-[1-[(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺按照實(shí)施例187的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.80(6H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.76(1H，m)，2.40(1H，m)，3.39(1H，d，J＝6.8Hz)，3.92(1H，d，J＝6.8Hz)，4.50(1H，dd，J＝16.0Hz，5.2Hz)，4.64(1H，dd，J＝16.0Hz，6.0Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，5.07(1H，d，J＝14.4Hz)，6.06(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.10-7.35(9H，m)，7.55(1H，ddd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.6Hz)，8.48-8.52(1H，m)，8.87-8.93(1H，m)實(shí)施例191 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將640mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(R)-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例175獲得)和0.45ml的亞硫酰氯溶解于20ml的乙醇中，將混合物加熱回流1.5小時。在冷卻至室溫后，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌和用無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉，蒸發(fā)乙酸乙酯。將殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到530mg的目的油。[α]D＝+37.9°(C＝0.23，MeOH，26℃)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(5H，m)，1.81(1H，m)，2.22(1H，s)，2.28(1H，s)，2.37(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝15.6Hz，8.4Hz)，2.75(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝15.6Hz，4.0Hz)，3.19(1H，m)，3.40(1H，d，J＝16.0Hz)，3.68(1H，d，J＝16.0Hz)，4.16-4.40(4H，m)，6.32(1H，t，J＝6.8Hz)，7.34(1H，d，J＝6.8Hz)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例192 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[(1-環(huán)丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]六氫-2-吡啶基]乙酰胺將200mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例95獲得)，0.09ml的(溴甲基)環(huán)丙烷和510mg的碳酸鉀懸浮于10ml的DMF中；將混合物在80℃下攪拌1.5小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉，蒸發(fā)乙酸乙酯。將殘余物用NH-硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，隨后1∶1)，得到100mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35-0.42(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.19-1.30(1H，m)，1.40-1.85(6H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.34-2.43(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.19(1H，bs)，3.40(1H，d，J＝14.8Hz)，3.68(1H，d，J＝14.8Hz)，3.75-3.86(2H，m)，4.18-4.40(4H，m)，6.20(1H，t，J＝6.8Hz)，7.29(1H，d，J＝6.8Hz)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例193 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[[1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]甲基]六氫-2-吡啶基]乙酰胺按照實(shí)施例192的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.83(6H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.33-2.42(1H，m)，2.49-2.58(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.17(1H，bs)，3.32(3H，s)，3.39(1H，d，J＝15.5Hz)，3.64-3.71(3H，m)，4.06-4.17(2H，m)，4.20-4.35(4H，m)，6.16(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.49(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)實(shí)施例194 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-3-吡啶基]甲基]六氫-2-吡啶基]乙酰胺按照實(shí)施例192的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(5H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.32-2.42(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝15.2，8.4Hz)，2.68-2.76(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，3.20(1H，bs)，3.38(1H，d，J＝16.4Hz)，3.66(1H，d，J＝16.4Hz)，4.17-4.40(4H，m)，4.62(2H，q，J＝8.8Hz)6.25(1H，dd，J＝6.6，6.8Hz)，7.17(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例195 N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[1-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]甲基]六氫-2-吡啶基]乙酰胺按照實(shí)施例192的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，1.40-1.65(5H，m)，1.74-1.83(1H，m)2.20(1H，s)，2.27(1H，s)，2.30-2.38(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝15.2，9.2Hz)，2.65-2.76(3H，m)，2.83-2.90(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.38(1H，d，J＝15.6Hz)，3.67(1H，d，J＝15.6Hz)，3.80-3.92(2H，m)，4.17-4.39(4H，m)，6.13(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例196 N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]甲基]-2-哌啶基]乙酰胺將300mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酰胺(實(shí)施例176獲得)，0.4ml的亞硫酰氯和5ml的乙醇在回流下攪拌1小時，然后將混合物放置過夜。向其中加入稀的氫氧化鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。除去硫酸鈉，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，隨后乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到300mg的黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.57(4H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.17-2.27(2H，m)，2.30-2.59(4H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.31(1H，d，J＝16.0Hz)，3.82(1H，d，J＝16.0Hz)，4.20(2H，s)，4.31(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.8Hz)，7.33(1H，d，J＝6.8Hz)，7.59(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例197 N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(1-環(huán)丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]甲基]-2-哌啶基]丙酰胺將300mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酰胺，0.1ml的環(huán)丙基甲基溴，620mg的碳酸鉀和5ml的DMF在60℃下攪拌加熱1小時和在80℃下攪拌1小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物經(jīng)NH-硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，隨后2∶1，隨后乙酸乙酯)，得到150mg的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35-0.75(2H，m)，0.57-0.71(2H，m)，1.20-1.30(1H，m)，1.30-1.55(4H，m)，1.61-1.75(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.15-2.28(3H，m)，2.43-2.58(3H，m)，2.80-2.87(1H，m)，3.29(1H，d，J＝16.0Hz)，3.79(1H，d，J＝16.0Hz)，3.80(2H，d，J＝7.2Hz)，4.22(2H，s)，4.30(2H，s)，6.17(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.48(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)實(shí)施例198 N1-(3-氟芐基)-2-[1-[2-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基]乙酰胺將370mg的N1-(3-氟芐基)-2-[1-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基)乙酰胺(實(shí)施例177獲得)，0.44ml的亞硫酰氯和5ml的乙醇在100℃下攪拌2小時。蒸出溶劑，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。然后，濾除干燥劑，蒸出溶劑，得到330mg的白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.77(6H，m)，2.30-2.58(3H，m)，2.69-2.80(4H，m)，2.88-2.97(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝15.2Hz，5.6Hz)，4.48(1H，dd，J＝15.2Hz，6.0Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.86-6.93(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16-7.26(3H，m)，8.80-8.86(1H，m)實(shí)施例199 N1-(3-氟芐基)-2-[1-[2-[1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]乙基]-2-哌啶基乙酰胺將230mg的N1-(3-氟芐基)-2-[1-(2-(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基]乙酰胺(實(shí)施例102)，0.08ml的環(huán)丙基甲基氯，450mg的碳酸鉀和5ml的DMF在60℃下攪拌1小時。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸出溶劑。將殘余物用NH-硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，隨后乙酸乙酯)，得到180mg的無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.30-0.35(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.28-1.48(6H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.45-2.63(3H，m)，2.67-2.91(4H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.65-3.77(2H，m)，4.29(1H，dd，J＝15.2Hz，5.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝15.2Hz，5.6Hz)，6.08(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.87-7.11(4H，m)，7.20-7.27(1H，m)，8.86(1H，bs)實(shí)施例200 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[3-(2-噻吩基)丙基]哌啶由206mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-(2-噻吩基)丙基)哌啶(實(shí)施例77獲得)獲得159mg的標(biāo)題化合物，為一種無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.36(5H，m)，1.62-1.76(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87-2.94(2H，m)，3.46(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝3.3，1.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，3.3Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.52(1H，m).實(shí)施例201 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶將200mg的2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶，380mg的4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶和235mg的碳酸鉀加至10ml的乙腈中，將混合物在室溫下攪拌3小時15分鐘。過濾反應(yīng)溶液后，蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到359mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.48(2H，m)，1.84-1.97(3H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.51(2H s)，3.86(3H，s)，3.87(2H，s)，3.95(3H，s)，6.85-6.94(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例202 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.52(2H，m)，1.86(3H，br d，J＝8.8Hz)，2.10(2H，br t，J＝12.0Hz)，2.94(2H，br d，J＝8.4Hz)，3.51(2H，s)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz)，3.95(3H，s)，6.84-6.93(2H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.00-7.14(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例203 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氟苯氧基)甲基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.52(2H，m)，1.87(3H，br d，J＝8.8Hz)，2.12(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.92(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.46(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(3H，s)，6.84-6.93(1H，m)，6.95(1H，t，J＝8.0Hz)，7.00-7.14(2H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例204 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基甲基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.12(2H，m)，1.13-1.36(3H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.64-1.94(9H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.51(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.84(2H，d，J＝6.0Hz)，3.95(3H，s)，6.84-6.92(5H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例205 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-環(huán)己基乙基)苯氧基]甲基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.99(2H，m)，1.009-1.34(4H，m)，1.42-1.54(4H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.96(2H，brd，J＝11.2Hz)，3.52(2H，s)，3.80(2H，d，J＝5.6Hz)，3.96(3H，s)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，6.83-6.90(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例206 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基甲基]哌啶將150mg的5-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醛和291mg的4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯甲基甲基]哌啶溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中。向混合物中加入0.06ml的乙酸和214mg的三乙酸基硼氫化鈉，再在室溫下攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，然后，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到285mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.36(5H，m)，1.39-1.52(2H，m)，1.65-1.94(9H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.46(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(2H，d，J＝6.4Hz)，3.93(3H，s)，6.86-6.92(4H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例207 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶向乙腈(10ml)中加入500mg的2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶，1.04g的4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶和531mg的碳酸鉀，再在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，用氧化鋁-硅膠對混合物進(jìn)行過濾。然后，蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到961mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.38(5H，m)，1.52-1.92(10H，m)，2.10-2.23(3H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.53(2H，s)，3.77(2H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，6.19(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.71(1H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.92(3H，m)，7.15(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例208 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶將200mg的5-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醛和263mg的4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中。向混合物中加入0.09ml的乙酸和339mg的三乙酸基硼氫化鈉，再在室溫下攪拌2.5小時。將反應(yīng)溶液經(jīng)NH形式的硅膠過濾，再將濾液蒸發(fā)。將乙酸乙酯加至殘余物中，用氧化鋁對混合物進(jìn)行過濾，再將濾液蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到245mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.69(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.10-2.24(3H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.25(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝10.8，8.0，1.2Hz)，7.07(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.16(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例209 1-[(5-氰基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例206的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.66(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.12-2.26(3H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，4.01(3H，s)，6.26(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝11.2，8.4，1.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.45(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例210 1-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶將117mg的5-氟-2-甲氧基-3-吡啶甲醛和291mg的4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶解于3ml的1，2-二氯乙烷中，向其中加入0.06ml的乙酸和238mg的三乙酸基硼氫化鈉，將混合物在室溫下放置過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到221mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.69(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.11-2.25(3H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.48(2H，s)，3.93(3H，s)，6.26(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝10.4，8.0，1.2Hz)，7.07(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.16(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，3.2Hz)，7.87(1H，d，J＝3.2Hz)實(shí)施例211 1-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例206的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.38(5H，m)，1.52-1.93(10H，m)，2.12-2.24(3H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.48(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(3H，s)，6.20(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.72(1H，d，J＝16.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dt，J＝7.6，1.6Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.87(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例212 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例206的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.66(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.15(2H，dt，J＝2.4，12.0Hz)，2.21(1H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.17(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.77(1H，d，J＝16.0Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.20(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例213 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(F)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例206的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.67(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.10-2.24(3H，m)，2.33(3H，s)，2.89-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.06(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.48(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.08-7.18(3H，m)，7.41(1H，d，J＝6.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例214 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中懸浮1.15g的[(2-甲基苯基)甲基]三苯基鏻溴化物。向懸浮液中加入288mg的叔丁醇鉀，再在冰冷卻下攪拌15分鐘。向其中滴加溶解于3ml的N，N-二甲基甲酰胺中的500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛的溶液，在室溫下攪拌過夜。將冰水加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到473mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.68(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.96-2.22(3H，m)，2.19(3/4H s)，2.32(9/4H，s)，2.86(1/2H，br d，J＝7.6Hz)，2.99(3/2H，br d，J＝12Hz)，3.47(1/2H s)，3.52(3/2H，s)，3.93(3/4H s)，3.96(9/4H，s)，5.55(1/4H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.05(3/4H，dd，J＝15.6，7.6Hz)，6.37(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.57(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.00-7.20(3H，m)，7.41(1H，d，J＝6.4Hz)，7.63(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(3/4H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.03-8.09(1H，m)實(shí)施例215 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[3-(芐氧基)-苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.80(4H，m)，2.02-2.20(11/5H，m)，2.56(4/5H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.49(2/5H，s)，3.52(8/5H，s)，3.94(3/5H，s)，3.96(12/5H，s)，5.07(2H，s)，5.50(1/5H，dd，J＝11.2，6.0Hz)，6.17(4/5H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.34(1/5H，d，J＝11.2Hz)，6.35(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.90(3H，m)，6.93-7.00(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.20-7.46(4H，m)，7.65(1/5H，br d，J＝6.4Hz)，7.67(4/5H，br d，J＝6.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例216 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-苯基甲基)-苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.66(2H，m)，1.74-1.83(11/6H，m)，2.01(1/6H，m)，2.10-2.24(17/6H，m)，2.36(1/6H，m)，2.78-3.00(6H，m)，3.47(1/3H，s)，3.53(5/3H，s)，3.53(1/2H，s)，3.96(5/2H，s)，5.91(1/6H，dd，J＝11.2，10.0Hz)，6.07(5/6H，dd，J＝15.6，6.8Hz)，6.46(1/6H，d，J＝11.2Hz)，6.64(5/6H，d，J＝15.6Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.09-7.24(6H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.63(1/5H，br d，J＝6.8Hz)，7.68(5/6H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1/5H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.06(5/6H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例217 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(異丁氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(6/5H，d，J＝6.8Hz)，1.05(24/5H，d，J＝6.8Hz)，1.48-1.64(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.00-2.22(19/5H，m)，2.51(1/5H，m)，2.84-2.98(2H，m)，3.48(2/5H，s)，3.52(8/5H，m)，3.72(2/5H，d，J＝6.4Hz)，3.74(8/5H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3/5H，s)，3.96(12/5H，s)，5.12(1/5H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.21(4/5H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.50(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.73(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.93(3H，m)，7.12-7.24(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.65(1/5H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.67(4/5H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.05(1/5H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.06(4/5H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例218 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[3-(環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.38(5H，m)，1.49-1.92(10H，m)，2.03-2.20(11/4H，m)，2.60(1/4H，m)，2.86-2.98(2H，m)，3.49(1/2H，s)，3.51(3/2H，m)，3.74(1/2H，d，J＝6.4Hz)，3.75(3/2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3/4H，s)，3.96(9/4H，s)，5.49(1/4H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.17(4/5H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.32(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.33(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.72-6.93(4H，m)，7.16-7.28(1H，m)，7.55(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.57(3/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝5.6，2.0Hz)實(shí)施例219 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(2-苯基乙氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.81(4H，m)，2.00-2.20(17/6H，m)，2.48(1/6H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.09(1/3H，t，J＝6.8Hz)，3.13(5/3H，t，J＝6.8Hz)，3.48(1/3H，s)，3.53(5/3H，s)，3.94(1/2H，s)，3.96(5/2H，s)，4.179(1/3H，t，J＝6.8Hz)，4.19(5/3H，t，J＝6.8Hz)，5.52(1/6H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.15(5/6H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.44(1/6H，d，J＝11.6Hz)，6.67(5/6H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.11-7.37(6H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.65(1/6H，br d，J＝6.8Hz)，7.69(5/6H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1/6H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.06(5/6H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例220 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.78(4H，m)，1.95-2.20(17/6H，m)，2.31(1/6H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.43(1/3H，s)，3.50(5/3H，s)，3.93(1/2H，s)，3.95(5/2H，s)，5.00(1/3H，s)，5.07(5/3H，s)，5.61(1/6H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.11(5/6H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.48(1/6H，dd，J＝11.6Hz)，6.62(5/6H，dd，J＝16.0Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.92-7.02(2H，m)，7.17-7.36(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝，6.0，2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.63(1/6H，br d，J＝7.2Hz)，7.65(5/6H，br d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例221 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)戊基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(2H，m)，1.50-1.73(8H，m)，1.74-1.91(11/4H，m)，2.00-2.22(9/4H，m)，2.39(3/4H，m)，2.51(1/4H，m)，2.98(1/2H，brd，J＝11.6Hz)，2.95(3/2H，br d，J＝11.6Hz)，3.48(1/2H，s)，3.52(3/2H，s)，3.84(1/2H，d，J＝6.8Hz)，3.85(3/2H，d，J＝6.8Hz)，3.94(3/4H，d，J＝6.8Hz)，3.96(9/4H，s)，5.51(1/4H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.21(3/4H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，6.48(1/4H，d，J＝12.0Hz)，6.70(4/5H，d，J＝15.6Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.12-7.23(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.65(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(3/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.07(3/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例222 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-[2-(2-環(huán)己基乙基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-1.00(2H，m)，1.10-1.83(15H，m)，1.65-2.04(3/4H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.32(1/4H，m)，2.53-2.59(1/2H，m)，2.60-2.67(3/2H，m)，2.82-2.88(1/2H，m)，2.91-2.99(3/2H，m)，3.46(1/2H，s)，3.53(3/2H，s)，3.93(3/4H，s)，3.96(9/4H，s)，5.54(1/4H，dd，J＝11.2，10.0Hz)，6.04(3/4H，d，J＝16.0，6.8Hz)，6.44(1/4H，d，J＝11.2Hz)，6.60(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.06-7.22(3H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.63(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1/4H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.06(3/4H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例223 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)-5-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.38(5H，m)，1.48-1.92(10H，m)，2.01-2.23(8/3H，m)，2.48(1/3H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.48(2/3H，s)，3.52(4/3H，s)，3.71(2/3H，d，J＝6.4Hz)，3.72(4/3H，d，J＝6.4Hz)，3.94(1H，s)，3.96(2H，s)，5.55(1/3H，t，J＝11.6Hz)，6.20(2/3H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.43(1/3H，d，J＝11.6Hz)，6.67(2/3H，d，J＝16.0Hz)，6.71-6.93(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，7.62-7.70(1H，m)，8.06(1H，m)實(shí)施例224 1-[2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)-4-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.38(5H，m)，1.47-1.81(10H，m)，1.99-2.21(8/3H，m)，2.43(1/3H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.47(2/3H，s)，3.51(4/3H，s)，3.72(2/3H，d，J＝6.8Hz)，3.73(4/3H，d，J＝6.0Hz)，3.94(1H，s)，3.96(2H，s)，5.50(1/3H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.12(2/3H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.38(1/3H，d，J＝11.6Hz)，6.52-6.66(8/3H，m)，6.84-6.93(1H，m)，7.11(1/3H，t，J＝7.6Hz)，7.33(2/3H，dd，J＝8.4，6.8Hz)，7.62-7.70(1H，m)，78.03-8.11(1H，m)實(shí)施例225 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-(環(huán)己基甲氧基)-6-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.38(6H，m)，1.44(1H，m)，1.52-1.65(2H，m)，1.68-1.91(6H，m)，2.10-2.22(3H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.52(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，6.48-6.68(4H，m)，6.88(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.05(1H，dt，J＝8.0，6.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例226 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶草酸鹽按照實(shí)施例214的方法由相應(yīng)的原料獲得游離的化合物，再將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.72(2H，m)，1.89(2H，br d，J＝11.6Hz)，2.23(3H，s)，2.30-2.54(1H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.35(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.75(3H，s)，3.94(3H，s)，4.20(2H，s)，6.10-6.26(1H，m)，6.62(1H，d，J＝16.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.27(1H，s)，7.88(1H，d，J＝6.4Hz)，7.27(1H，d，J＝4.4Hz)實(shí)施例227 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(3-溴苯基)-1-乙烯基]哌啶草酸鹽按照實(shí)施例226的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.74(2H，m)，1.91(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.36-2.50(1H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.35(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.94(3H，s)4.19(2H，s)，6.30-6.48(2H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.24-7.38(1H，m)，7.38-7.50(2H，m)，7.65(1H，s)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝4.4Hz)實(shí)施例228 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)戊氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶將786mg的二乙基2-(環(huán)戊氧基)芐基膦酸溶解于10ml的四氫呋喃中。向混合物中加入281mg的叔丁醇鉀，再在冰冷卻下攪拌15分鐘。向其中滴加溶解于3ml四氫呋喃中的500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛的溶液，再在室溫下攪拌2小時。將冰水加至反應(yīng)溶液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，將形成的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到473mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.94(12H，m)，2.00-2.22(11/4H，m)，2.50(1/4H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.48(1/2H s)，3.52(3/2H，s)，3.94(3/4H s)，3.96(9/4H，s)，4.78(1H，m)，5.48(1/4H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.18(3/4H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，6.44(1/4H，d，J＝12.0Hz)，6.66(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.82-6.92(11/4H，m)，7.10-7.22(5/4H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.63-7.52(1H，m)，8.03-8.09(1H，m)實(shí)施例229 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-苯氧基苯基)-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例228的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.74(4H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.20(1H，dd，J＝16，7.2Hz)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，6.84-7.40(10H，m)，7.60-7.66(1H，m)，8.02-8.06(1H，m)實(shí)施例230 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[3-(環(huán)戊氧基)苯基苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例228的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.96(12H，m)，2.04-2.18(14/5H，m)，2.61(1/5H，m)，2.86-2.99(2H，m)，3.50(2/5H s)，3.52(8/5H，s)，3.94(3/5H s)，3.96(12/5H，s)，4.72-4.80(1H，m)，5.49(1/5H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.16(4/5H，dd，J＝15.6，6.8Hz)，6.33(4/5H，d，J＝15.6Hz)，6.34(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.70-6.94(4H，m)，7.15-7.25(1H，m)，7.63-7.70(1H，m)，8.04-8.08(1H，m)實(shí)施例231 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(芐氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶按照實(shí)施例228的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.82(4H，m)，2.00-2.23(14/5H，m)，2.50(1/5H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.48(2/5H s)，3.51(8/5H，s)，3.94(3/5H，s)，3.95(12/5H，s)，5.10(2H，s)，5.55(1/5H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.18(4/5H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.54(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.78(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.84-6.97(3H，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.28-7.48(5H，m)，7.64(1/5H，br d，J＝6.8Hz)，7.66(4/5H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1/5H，dd，J＝4.8，2.4Hz)，8.06(4/5H，dd，J＝4.8，2.4Hz)實(shí)施例232 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2，5-二甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶草酸鹽按照實(shí)施例228的方法由相應(yīng)的原料獲得游離的化合物，再按照常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.74(2H，m)，1.88(2H，br d，J＝13.2Hz)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.64-2.90(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.92(3H，s)，4.06(2H，s)，6.09(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.57(1H，d，J＝16.0Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.26(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)實(shí)施例233 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(3，5-二甲基苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽按照實(shí)施例232的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.74(2H，m)，1.90(2H，br d，J＝12.0Hz)，2.24(6H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.90-3.08(2H，m)，3.35(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.93(3H，s)，4.20(2H，s)，6.10-6.26(1H，m)，6.30-6.40(1H，m)，6.86(1H，s)，7.01(2H，s)，7.06-7.14(1H，m)，7.89(1H，d，J＝7.2Hz)，8.27(1H，d，J＝4.8Hz)實(shí)施例234 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-4-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]-1-丁烯基]哌啶按照實(shí)施例214的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.46(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.19(1H m)，2.26-2.42(2H，m)，2.63(2H，t，J＝8.0Hz)，2.84(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.47(2Hs)，3.95(3H，s)，5.24(1H，dd，J＝10.4，9.6Hz)，5.34(1H，m)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.74(1H，t，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例235 1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶向二氯甲烷(5ml)中加入2.355g的[[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]甲基]三苯基鏻氯化物，650mg的碳酸鉀和18-冠-6(11mg)。在回流下加熱的同時，在20分鐘內(nèi)向其中滴加溶解于10ml二氯甲烷中的1.000g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛的溶液。在加熱回流6小時后，將乙酸乙酯加至反應(yīng)溶液中，用NH形式的硅膠過濾。將濾液蒸發(fā)，將形成的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到1.047g的淺黃色油。將這種油溶解于乙酸乙酯中，向其中加入944mg的二-O-苯甲酰基-D-酒石酸，過濾分離出形成的結(jié)晶。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至濾液中，將混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。將溶液用氧化鋁過濾，再將濾液蒸發(fā)，得到374mg的標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.36(5H，m)，1.52-1.92(10H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3H，s)，5.52(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，6.49(1H，d，J＝11.6Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.65(1H，br d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例236 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基-1-乙烯基)哌啶按照實(shí)施例214的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.68(4H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.14(1H，m)，2.86(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.46(2H s)，3.93(3H s)，5.92(1H，d，J＝10.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.14-7.40(10H，m)，7.64(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例237 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]丙基)哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.34(4H，m)，1.58-1.62(5H，m)，2.01(2H，brt，J＝10.8Hz)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H s)，3.94(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例238 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[5-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]戊基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.38(8H，m)，1.55-1.70(5H，m)，2.01(2H，brt，J＝11.6Hz)，2.56(2H，t，J＝8.0Hz)，2.89(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.48(2H s)，3.93(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例239 1-[(6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的化合物獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.99(2H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.62(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.45(2H s)，3.92(3H，s)，5.92(2H，s)，6.07(1H，br d，J＝6.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz)實(shí)施例240 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基乙基)哌啶按照實(shí)施例256的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(1H，m)，1.24-1.40(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.87-2.02(4H，m)，2.84(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.44(2H，s)，3.92(3H，s)，4.04(1H，t，J＝7.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.14-7.30(10H，m)，7.62(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例241 1-[(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.54-1.65(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.86(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.43(2H，s)，3.91(3H，s)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78(1H，br d，J＝1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例242 1-[(5-甲基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，2.01(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.24(3H，s)，2.59(2H，br t，J＝8.0Hz)，2.89(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.45(2H s)，3.91(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47(1H，br s)，7.84(1H，br s)實(shí)施例243 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(芐氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.87(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，5.08(2H，s)，6.85-6.93(3H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.28-7.46(5H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例244 1-[(5-苯基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.52-1.78(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.54(2H，s)，3.99(3H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例245 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-([2-(2-哌啶子基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基)哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(2H，m)，1.51-1.78(11H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.45-3.60(6H，m)，3.95(3H，s)，4.67(2H，s)，6.84-6.95(3H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例246 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(4-吡啶基氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.32(3H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.57-1.68(2H，m)，1.99(2H，br d，J＝10.4Hz)，2.48-2.55(2H，m)，2.87(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.17-7.34(3H，m)，7.64(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.41-8.46(2H，m)實(shí)施例247 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1-(二甲基氨基甲?；?環(huán)戊氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.68-1.82(6H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.11-2.20(2H，m)，2.38-2.40(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.91(2H，m)，2.92(3H，s)，3.09(3H，s)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.67(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.82-6.91(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例248 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(芐氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.87(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，5.08(2H，s)，6.87-6.94(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.29-7.46(5H，m)，7.66(1H，br s)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例249 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.65(2H，t，J＝8.0Hz)，2.87(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.44(2H，s)，3.46(3H，s)，3.76(2H，t，J＝4.8Hz)，3.92(3H，s)，4.12(2H，t，J＝4.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例250 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(芐基氨基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.55-1.80(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.89(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，4.37(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.05-7.14(2H，m)，7.24-7.42(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例251 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(N-芐基-N-甲基氨基)苯基)乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.47-1.65(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.56(3H，s)，2.75-2.81(2H，m)，2.89(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，4.00(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.13-7.40(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例252 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲基)氨基]苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.08(2H，m)，1.12-1.42(5H，m)，1.52-1.86(11H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝7.2Hz)，2.98(2H，d，J＝6.4Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例253 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[N-(環(huán)己基甲基)N-甲基氨基]苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.93(2H，m)，1.08-1.40(6H，m)，1.44-1.60(3H，m)，1.61-1.78(6H，m)，1.79-1.87(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.56(3H，s)，2.65(2H，d，J＝7.2Hz)，2.68-2.74(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.01(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.08-7.20(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例254 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]哌啶按照實(shí)施例201的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.38(5H，m)，1.60-1.90(10H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.97(1H，m)，3.01-3.07(2H，m)，3.56(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.0Hz)，3.97(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86-6.94(2H，m)，7.15(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.21(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)實(shí)施例255 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]哌啶草酸鹽按照實(shí)施例201的方法由相應(yīng)的原料獲得游離的化合物，再按照常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.50(3H，m)，1.40-1.55(2H，m)，1.75(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.56(2H，t，J＝8.0Hz)，2.60-2.80(2H，m)，3.18(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.90(3H，s)，4.04(2H，s)，6.89(3H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.18(3H，m)，7.23(1H，dt，J＝1.4，7.6Hz)，7.35(3H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)實(shí)施例256 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶在乙醇(10ml)中溶解473mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶。向混合物中加入100mg的10％鈀-炭粉(含水產(chǎn)物)，在室溫常壓下在氫氣氛下攪拌1.5小時。將反應(yīng)溶液過濾，然后將濾液蒸發(fā)，得到465mg的標(biāo)題化合物，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(2H，m)，1.47-1.55(2H，m)，1.66-1.84(3H，m)，2.06(2H，m)，2.29(3H，s)，2.56-2.64(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.8，4.2Hz)，7.06-7.16(4H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.2，2.0Hz)實(shí)施例257 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[4-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]丁基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.39(6H，m)，1.55-1.68(4H，m)，1.72(1H，m)，2.00(2H，t，J＝11.2Hz)，2.57(2H，t，J＝8.0Hz)，2.88(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例258 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.45(3H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.73(2H，brd，J＝9.6Hz)，2.04(2H，br d，J＝10.8Hz)，2.66(2H，t，J＝8.4Hz)，2.91(2H，brd，J＝11.2Hz)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.14-7.32(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例259 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-環(huán)戊氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.38(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.55-1.94(10H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，4.77(1H，m)，6.78-6.90(3H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例260 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-(環(huán)戊氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.52-1.95(12H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，4.75(1H，m)，6.66-6.76(3H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.16(1H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例261 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-吡啶基)苯基]乙基]哌啶在甲醇(50ml)中溶解0.3g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(3-溴苯基)-1-乙烯基]哌啶和0.3g的3-吡啶硼酸。向混合物中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液和0.1g的四(三苯基膦)鈀，隨后在氮?dú)饬飨禄亓骷訜?小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化，得到0.3g的黃色油。將該油按照實(shí)施例256的方法處理，得到0.3g的標(biāo)題化合物，為一種黃色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.44(3H，m)，1.44-1.80(2H，m)，1.60-1.84(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.86-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)3.94(3H，s)，6.84-6.90(1H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.2Hz)，8.58(1H，d，J＝4.4Hz)，8.84(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例262 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-[(四氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-2.00(15H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.55-2.63(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.40-4.10(5H，m)，3.96(3H，s)，6.70-6.80(2H，m)，6.86-6.98(1H，m)，7.14-7.22(1H，m)，7.42-7.52(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.06-8.16(1H，m)實(shí)施例263 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[(四氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.40-2.00(10H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)3.45-3.55(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.95(3H，s)，3.93-4.10(2H，m)，6.78-6.92(3H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例264 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(芐氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.38(3H，m)，1.52-1.76(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，5.05(2H，s)，6.76-6.83(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.19(1H，t，J＝8.4Hz)，7.28-7.46(5H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例265 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.84-2.94(6H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.11-7.33(9H，m)，7.66(1H，br d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)實(shí)施例266 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，采用相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.40(8H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.65-1.90(8H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.50(2H，s)，3.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.95(3H，s)，6.78-6.90(3H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.66(1H，br d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例267 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶按照實(shí)施例256的方法，由相應(yīng)的原料獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26-1.38(3H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.99-2.15(3H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，3.95(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.66(1H，br dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例268 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.11(2H，m)，1.14-1.38(6H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.62-1.91(8H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3H，s)，6.68-6.76(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，7.17(1H，m)，7.65(1H，br dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例269 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]哌啶上述化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.70(5H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.64(2H，t，J＝8.0Hz)，2.90(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.45(3H，t)，3.48(2H，s)，3.64-3.80(2H，m)，3.95(3H，s)，4.11(2H，t，J＝4.8Hz)，6.80-6.92(2H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.42-7.74(3H，m)，8.02-8.08(1H，m)實(shí)施例270 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基]哌啶上述化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.36(3H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.54-2.26(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.8Hz)，6.78-6.90(3H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.19-7.36(5H，m)，7.67(1H，br d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例271 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苯氧基甲基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.39(3H，m)，1.54-1.78(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.04(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，6.95-7.01(2H，m)，7.18-7.34(6H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，br d，J＝6.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例272 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)戊基甲氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.45(5H，m)，1.49-1.88(10H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.37(1H，septet，J＝7.4Hz)，2.58-2.66(2H，m)，2.86-2.96(2H，m)，3.50(2H，s)，3.82(2H，d，J＝6.8Hz)，3.95(3H，s)，6.78-6.90(3H，m)，7.09-7.17(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例273 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-環(huán)己基乙基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.01(2H，m)，1.10-1.56(10H，m)，1.62-1.83(8H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.56-2.63(4H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.08-7.16(4H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)實(shí)施例274 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例256的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(5H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.91(3H，s)，4.04(2H，s)，6.87(1H，d，J＝9.2Hz)，6.93(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.80-7.85(1H，m)，8.20-8.25(1H，m)實(shí)施例275 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，5-二甲基苯基)乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例274的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(5H，m)，1.84(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.22(3H，s)，2.50(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.92(3H，s)，4.12(2H，s)，6.79(3H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.82-7.86(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例276 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)乙基]哌啶的草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例274的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(5H，m)，1.87(2H，br d，J＝11.2Hz)，2.20(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.72(3H，s)，3.93(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝7.6，5.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24-8.30(1H，m)實(shí)施例277 1-[[5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.07(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.56-2.64(2H，m)，2.93(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.15(2H，s)，4.00(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38(1H，ddd，J＝8.0，4.8，1.2Hz)，7.85(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，7.92(1H，br s)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.82(1H，dd，J＝2.4，1.2Hz)實(shí)施例278 1-[[5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.41(3H，m)，1.55-1.63(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，2.07(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.56-2.64(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.54(2H，s)，4.01(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.97(1H，br s)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63-8.69(2H，m)實(shí)施例279 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.65(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.04(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.66(2H，d，J＝7.6Hz)，2.87(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.43(2H，s)，3.92(3H，s)，6.96-7.08(2H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例280 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.40(7H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.62-1.91(9H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.44(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.92(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.09-7.20(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例281 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.40(3H，m)，1.51-1.59(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.00-2.19(3H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.44(2H，s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，3.92(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例282 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.42(3H，m)，1.39-1.56(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.58-2.65(2H，m)，2.84-2.95(6H，m)，3.44(2H，s)，3.92(3H，s)，7.12-7.34(9H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例283 1-[(5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例206的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.40(8H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.64-1.90(8H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.08(3H，s)，3.49(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例284 1-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例201的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.39(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，2.00(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.54-2.64(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝12.0Hz)，3.53(2H，s)，3.86(3H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.67(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，6.77(1H，d，J＝5.6Hz)，8.40(1H，d，J＝5.6Hz)，8.41(1H，s)實(shí)施例285 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶將465mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶溶于乙醇(10ml)。向混合物中加入1.75ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流3小時。蒸除溶劑，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，然后將混合物用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將得到的固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到344mg白色針狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.72-1.83(2H，br d，J＝9.2Hz)，2.10(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.30(3H，s)，2.56-2.64(2H，m)，2.95(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H，s)，6.33(1H，t，J＝6.4Hz)，7.06-7.18(4H，m)，7.37(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.57(1H，br d，J＝6.0Hz)實(shí)施例286 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[4-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]丁基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.40(7H，m)，1.55-1.70(4H，m)，2.06(2H，t，J＝10.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.47(2H，s)，5.93(2H，s)，6.34(1H，t，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，m)，7.53(1H，br d，J＝6.8Hz)實(shí)施例287 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[3-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]丙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.35(4H，m)，1.48-1.53(5H，m)，2.08(2H，brt，J＝10.4Hz)，2.56(2H，t，J＝8.0Hz)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H，s)，5.92(2H，s)，6.34(1H，t，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.2Hz)，7.37(1H，m)，7.54(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例288 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[5-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]戊基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.36(8H，m)，1.56-1.90(5H，m)，2.07(2H，brt，J＝10.0Hz)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.48(2H，s)，3.93(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38(1H，m)，7.54(1H，br d，J＝6.0Hz)實(shí)施例289 1-[(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.06(2H，m)，2.31(3H，s)，2.55-2.62(2H，m)，2.93(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.45(2H s)，5.92(2H，s)，6.07(1H，br d，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，br d，J＝6.8Hz)實(shí)施例290 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基乙基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(1H，m)，1.30-1.42(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.94-2.04(4H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.43(2H，s)，4.04(1H，t，J＝8.0Hz)，6.31(1H，t，J＝6.4Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.21-7.30(8H，m)，7.34(1H，brd，J＝5.2Hz)，7.54(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例291 1-[(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.95(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.57(2H，s)，5.93(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.48(1H，br s)，7.94(1H，br s)實(shí)施例292 1-[(5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.08(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.11(3H，s)，2.56-2.64(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.46(2H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.76(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17(1H，br s)，7.39(1H，br s)實(shí)施例293 1-[(5-苯基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.44(3H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.14(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.56-2.64(2H，m)，3.00(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.58(2H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(1H，m)，7.40-7.50(5H，m)，7.70(1H，br s)，7.87(1H，br s)實(shí)施例294 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-哌啶基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(2H，m)，1.46-1.81(11H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.43-3.60(6H，m)，4.68(2H，s)，6.35(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.38(1H，m)，7.58(1H，m)實(shí)施例295 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(4-吡啶氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.32(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.58-1.68(2H，m)，2.02(2H，br d，J＝10.4Hz)，2.48-2.56(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.44(2H，s)，6.32(1H，t，J＝6.4Hz)，6.74-6.80(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.18-7.32(3H，m)，7.35(1H，br d，J＝6.0Hz)，7.52(1H，br d，J＝6.0Hz)，8.42-8.46(2H，m)實(shí)施例296 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[1-(二甲基氨基甲?；?環(huán)戊氧基]苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.43(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.70-1.82(6H，m)，2.06-2.21(4H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，2.93(3H，s)，2.96(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.09(3H，s)，3.50(2H，s)，6.34(1H，t，J＝6.4Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.6，2.0，Hz)，7.37(1H，m)，7.56(1H，br d，J＝5.6Hz)實(shí)施例297 1-[[5-(3-吡啶基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.43(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.14(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.56-2.64(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.58(2H，s)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，ddd，J＝8.0，5.2，0.8Hz)，7.74(1H，br s)，7.78(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.84(1H，br s)，8.58(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)，8.76(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)實(shí)施例298 1-[[5-(4-吡啶基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.15(2H，br t，J＝10.0Hz)，2.57-2.64(2H，m)，2.99(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.58(2H，s)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38-7.73(2H，m)，7.73-7.73(2H，m)，8.63-8.68(2H，m)實(shí)施例299 1-[5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(芐氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.09(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.65-2.72(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.51(2H，s)，5.08(2H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.29-7.46(6H，m)，7.77(1H，br s)實(shí)施例300 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.11(2H，m)，1.14-1.42(6H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.65-1.92(8H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.55-2.63(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，3.74(2H，d，J＝6.4Hz)，6.36(1H，t，J＝6.4Hz)，6.68-6.77(3H，m)，7.17(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.36(1H，br d，J＝6.0Hz)，7.58(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例301 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.43(9H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.90(7H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.56(2H，s)，3.75(2H，d，J＝5.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，br s)實(shí)施例302 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽將226mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(4ml)。向混合物中加入1ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流1.5小時。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，然后將混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將得到的油溶于乙醇，向其中加入49mg草酸和乙酸乙酯，然后過濾收集形成的沉淀，得到229mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.35(6H，m)，1.35-1.55(4H，m)，1.62-1.90(8H，m)，2.56(2H，m)，2.88(2H，m)，3.23-3.36(2H，m)，3.77(2H，d，J＝5.6Hz)，4.00(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.17(2H，m)，7.52(1H，br d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，br d，J＝6.0Hz)實(shí)施例303 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(環(huán)戊氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.38(3H，m)，1.44-1.80(10H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，3.05(2H，m)，3.49(2H，br s)，3.64(2H，br s)，4.78(1H，br t，J＝6.0Hz)，6.23(1H，t，J＝6.8Hz)，6.66-6.75(3H，m)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.53(1H，br d，J＝5.2Hz)實(shí)施例304 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(芐氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.44(5H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.60(2H，br t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，m)，3.24(2H，br d，J＝8.8Hz)，3.98(2H，s)，5.11(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.87(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.38-7.48(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)實(shí)施例305 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(芐氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.58(5H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.55(2H，m)，2.84(1H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，m)，3.98(2H，br s)，5.08(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.76-6.88(3H，m)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24-7.46(5H，m)，7.52(1H，br d，J＝6.4Hz)，7.67(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例306 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.58(3H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.57(2H，br t，J＝8.0Hz)，2.74-2.92(6H，m)，3.26(2H，m)，3.62(2H，m)，3.94(2H，br s)，6.29(1H，d，J＝6.4Hz)，7.08-7.33(9H，m)，7.50(1H，br d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例307 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)戊氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽上述化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.50(5H，m)，1.55-1.76(6H，m)，1.78-1.93(4H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.82(2H，br s)，3.26(2H m)，3.95(2H，br s)，4.83(1H，br t，J＝5.6Hz)，6.28(1H，t，J＝6.8Hz)，6.81(1H，t，J＝8.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例308 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，1.26-1.40(3H，m)，1.42-1.51(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.03(1H，m)，2.46(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.06(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.64(2H，br s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，6.23(1H，t，J＝6.8Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.40(1H，br dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)實(shí)施例309 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽上述化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.44(5H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.86(2H，m)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，3.28(2H，m)，4.00(2H，br s)，4.18(2H，t，J＝5.2Hz)，6.31(1H，t，J＝6.8Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.28-7.36(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，7.68(1H，br d，J＝5.6Hz)實(shí)施例310 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苯氧基甲基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.58(5H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.85(2H，m)，3.58(2H，m)，3.98(2H，br s)，5.08(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.95(1H，t，J＝7.2Hz)，6.99-7.04(2H，m)，7.18-7.24(5H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)實(shí)施例311 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)戊基甲氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.67(11H，m)，1.73-1.86(4H，m)，2.31(1H，septet，J＝7.3Hz)，2.52-2.58(2H，m)，2.67(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.84(2H，br s)，6.26(1H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，dt，J＝6.8，1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.61(1H，br d，J＝5.6Hz)實(shí)施例312 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-環(huán)己基乙基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.99(2H，m)，1.10-1.79(16H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.51-2.60(4H，m)，2.92(2H，br s)，3.34(2H，br s)，4.04(2H，br s)，6.03(1H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.16(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7.69(1H，br d，J＝10.0Hz)實(shí)施例313 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(芐基氨基)苯基]乙基]哌啶二鹽酸鹽將294mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(芐基氨基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(8ml)。向混合物中加入3ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流3小時。將其冷卻后，過濾收集形成的沉淀并用乙醇重結(jié)晶，得到273mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.58(4H，m)，1.61-1.76(1H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.51-2.60(2H，m)，2.95(2H，br t，J＝11.6Hz)，3.28(2H，br d，J＝12.4Hz)，4.06(2H，s)，4.36(2H，s)，6.31(1H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，m)，6.63(1H，m)，6.94(1H，br t J＝7.6Hz)，7.00(1H，br d，J＝7.2Hz)，7.18-7.37(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例314 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.61(5H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.51(3H，s)，2.68-2.76(2H，m)，2.87(2H，m)，3.28(2H，br d，J＝9.6Hz)，3.98(2H，s)，4.00(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，7.01(1H，dt，J＝7.6Hz)，7.02(1H，dt，J＝7.2，1.6Hz)，7.12-7.28(4H，m)，7.30-7.36(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例315 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[(環(huán)己基甲基)氨基]苯基]乙基]哌啶二鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例313的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.06(2H，m)，1.10-1.26(3H，m)，1.46-1.66(5H，m)，1.66-1.81(4H，m)，1.82-1.96(4H，m)，2.67(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.00(2H，d，J＝6.4Hz)，3.34-3.42(2H，m)，4.06(2H，s)，6.31(1H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.42(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例316 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[N-(環(huán)己基甲基)-N-甲基氨基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.34(5H，m)，1.63-2.00(10H，m)，3.04-3.18(3H，m)，3.42(2H，br d，J＝12.8Hz)，3.78(2H，d，J＝5.6Hz)，4.08(2H，s)，6.30(1H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.13(1H，br d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例317 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.92(2H，m)，1.08-1.23(3H，m)，1.37-1.56(6H，m)，1.57-1.70(3H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.51(3H，s)，2.62(2H，d，J＝7.2Hz)，2.62-2.70(2H，m)，2.92(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，4.04(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例318 1-[(5-(甲基磺?；?-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶將138mg 1-[(5-(甲基磺?；?-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(10ml)。向混合物中加入1ml亞硫酰氯，然后加熱回流2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入碳酸鈉水溶液，過濾收集形成的沉淀，得到127mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.45(8H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.67-1.90(8H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.08(3H，s)，3.60(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.83(1H，br d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，br m)實(shí)施例319 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.23(3H，m)，1.42-1.50(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.24(2H，s)，5.95(2H，s)，6.64-6.76(3H，m)，7.34(1H，s)，7.50(1H，s)實(shí)施例320 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.26(3H，m)，1.40-1.54(2H，m)，1.67(2H，br d，J＝9.6Hz)，1.94(2H，brt，J＝10.4Hz)，2.60(2H，d，J＝7.6Hz)，2.77(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.24(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.27(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝3.2Hz)實(shí)施例321 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.25(3H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.67(2H，br d，J＝8.8Hz)，1.95(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.54(2H，t，J＝8.0Hz)，2.76(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.24(2H，s)，3.31(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.4Hz)，4.05(2H，t，J＝4.4Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06-7.14(1H，m)，7.34(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例322 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.36(3H，m)，1.32-1.46(2H，m)，1.72(2H，br d，J＝10.8Hz)，2.03(1H，br s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.20-3.42(2H，m)，6.18(1H，t，J＝6.4Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝6.4Hz)，7.41(1H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例323 1-[(5-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽將443mg 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(10ml)。向混合物中加入0.5ml亞硫酰氯，然后加熱回流3小時。向反應(yīng)溶液中加入碳酸鈉水溶液，然后將混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將得到的油溶于乙醇，向其中加入99mg草酸，然后過濾收集形成的沉淀，得到382mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.42(3H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.03(1H，m)，2.45(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，3.08(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.64(2H，br s)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例324 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，5-二甲基苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(5H，br s)，1.84(2H，br d，J＝9.2Hz)，2.22(6H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，4.04(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.79(3H，s)，7.53(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例325 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(5H，br s)，1.86(2H，br d，J＝10.4Hz)，2.20(3H，s)，2.44-2.54(2H，m)，2.93(2H，br s)，3.24-3.40(2H，m)，3.73(3H，s)，4.05(2H，s)，6.30(1H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝5.2Hz)實(shí)施例326 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.60(5H，br s)，1.86(2H，br d，J＝11.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，br s)，3.24-3.44(2H，m)4.05(2H，s)，6.30(1H，t，J＝6.4Hz)，7.28-7.40(3H，m)，7.38-7.48(1H，m)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz)，7.71(1H，d，J＝5.6Hz)實(shí)施例327 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-吡啶基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.65(5H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85-3.00(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)3.95-4.10(2H，m)，6.28(1H，t，J＝6.4Hz)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.69(1H，d，J＝6.4Hz)，8.00-8.10(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.87(1H，d，J＝1.6Hz)實(shí)施例328 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-[(四氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.60(9H，m)，1.62(1H，br d，J＝12.4Hz)，1.70-1.90(3H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)3.20-3.43(3H，m)，3.50-3.63(1H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.02(2H，s)，6.27(1H，t，J＝6.4Hz)，6.66-6.80(3H，m)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例329 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[(四氫吡喃-2-基)甲氧基]苯基]乙基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.55(9H，m)，1.64(1H，br d，J＝12.0Hz)，1.75-1.93(3H，m)，2.53(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.20-3.43(3H，m)，3.53-3.63(1H，m)，3.83-3.93(3H，m)，4.03(2H，s)，6.28(1H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，7.64-7.72(1H，m)實(shí)施例330 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.50(5H，m)，1.76-1.90(2H，m)，2.46-2.56(2H，m)，2.80-2.98(2H，m)，3.20-3.38(2H，m)3.30(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.0Hz)，4.02(2H，s)，4.06(2H，t，J＝4.0Hz)，6.28(1H，t，J＝6.4Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝6.0Hz)，7.66-7.76(1H，m)實(shí)施例331 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.60(5H，m)，1.78(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.66-2.95(2H，m)，3.20-3.35(2H，m)，4.02(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.92(3H，m)，7.08(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，7.23(1H，t，J＝7.2Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.68(1H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例332 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.48(5H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.48(2H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.76-2.89(4H，m)，3.06(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.65(2H，br s)，6.98-7.32(9H，m)，7.58(1H，m)，7.65(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例333 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基-1-乙烯基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.76(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.16(1H，m)，2.90(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.46(2H，s)，5.92(1H，d，J＝9.6Hz)，6.33(1H，brt，J＝6.4Hz)，7.14-7.40(11H，m)，7.55(1H，m)實(shí)施例334 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶將245mg 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶于乙醇(8ml)。向混合物中加入7ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流7小時。向反應(yīng)溶液中加入碳酸鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。向得到的油中加入乙醚使其結(jié)晶，得到116mg淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.68(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.56(2H，s)，6.24(1H，dd，J＝7.2，16.0Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝10.8，8.4，1.6Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.73(1H，br s)實(shí)施例335 1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶將221mg 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶于乙醇(12ml)。向混合物中加入12ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流11小時。向反應(yīng)溶液中加入碳酸鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。向得到的油中加入乙醚使其結(jié)晶。得到淺粉紅色粉末狀的標(biāo)題化合物(176mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.69(2H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.20-2.31(3H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.60(2H，s)，6.23(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.02(1H，ddd，J＝10.8，8.0，1.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.0，2.8Hz)，7.44(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.72(1H，br m)實(shí)施例336 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.69(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.18-2.34(3H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.55(2H，s)，6.15(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.78(1H，d，J＝16.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.20(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.69(1H，br s)實(shí)施例337 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.68(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.16-2.29(3H，m)，2.33(3H，s)，2.94-3.02(2H，m)，3.54(2H，s)，6.04(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.59(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.09-7.19(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，br s)實(shí)施例338 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(芐氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.78(4H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.40(7/8H，m)，2.64(1/8H，m)，2.82-3.05(2H，m)，3.20-3.42(2H，m)，4.01(2H，br s)，5.12(1/4H，s)，5.14(7/4H，s)，6.18-6.28(1H，m)，6.30(1H，t，J＝6.4 Hz)，6.50(1/8H，d，J＝11.6Hz)，6.72(7/8H，d，J＝16.0Hz)，6.89-7.04(1H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.18-7.55(8H，m)，7.66(1/8H，br d，J＝5.2Hz)，7.69(7/8H，br d，J＝5.2Hz)實(shí)施例339 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-苯基乙基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.78(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.45(1H，m)，2.52-3.04(6H，m)，3.21(2/7H，br d，J＝11.2Hz)，3.34(12/7H，br d，J＝11.2Hz)，3.92(2/7H，br s)，4.00(12/7H，br s)，6.06-6.16(1H，m)，6.27(1/7H，t，J＝6.8Hz)，6.30(6/7H，t，J＝6.8Hz)，6.57(1/7H，d，J＝11.2Hz)，6.68(6/7H，d，J＝16.0Hz)，7.10-7.32(9H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.49(1/7H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.52(6/7H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.62(1/7H，br d，J＝6.8Hz)，7.68(6/7H，dd，J＝6.8，1.6Hz)實(shí)施例340 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(異丁氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(3/2H，d，J＝6.8Hz)，1.01(9/2H，d，J＝6.8Hz)，1.58-1.94(4H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.40(1/4H，m)，2.66(3/4H，m)，2.94(2H，m)，3.20-3.38(2H，m)，3.74(1/2H，d，J＝6.8Hz)，3.76(3/2H，d，J＝6.8Hz)，3.92-4.05(2H，m)，6.20-6.33(2H，m)，6.48(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.64(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.86-6.99(2H，m)，7.15-7.29(5/4H，m)，7.44(3/4H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.50(1/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.52(3/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.65(1/4H，br d，J＝6.4Hz)，8.06(3/4H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例341 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)戊基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.96(13H，m)，2.12-2.54(1H，m)，2.64(1/4H，m)，2.80-3.02(7/4H，m)，3.08-3.39(2H，m)，3.82(1/2H，d，J＝6.8Hz)，3.83(3/2H，d，J＝6.8Hz)，4.00(2H，m)，5.45(1/4H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.20-6.35(7/4H，m)，6.45(1/4H，d，J＝12.0Hz)，6.62(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.15-7.30(7/4H，m)，7.42(5/4H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.52(3/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.64(1/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，7.65(3/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)實(shí)施例342 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(2-環(huán)己基乙基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.98(2H，m)，1.07-1.29(4H，m)，1.30-1.40(2H，m)，1.57-1.76(7H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.33(1/7H，m)，2.43(6/7H，m)，2.51-2.56(2/7H，m)，2.58-2.64(12/7H，m)，3.19-3.27(2/7H，m)，3.27-3.38(12/7H，m)，3.92(2/7H，s)，4.00(12/7H，s)，6.05-6.14(1H，m)，6.27(1/7H，t，J＝6.4Hz)，6.30(6/7H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1/7H，d，J＝11.6Hz)，6.62(6/7H，d，J＝15.2Hz)，7.07-7.22(3H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.49(1/7H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.52(6/7H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.63(1/7H，dd，J＝5.6，2.0Hz)，7.69(6/7H，dd，J＝5.6，2.0Hz)實(shí)施例343 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽將961mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶溶于乙醇(16ml)。向混合物中加入4ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流3小時。向反應(yīng)溶液中加入碳酸鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將得到的油溶于乙醇，然后向其中加入207mg草酸和乙酸乙酯。過濾收集形成的沉淀，得到765mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.34(5H，m)，1.57-1.93(10H，m)，2.39(1H，m)，2.88(2H，m)，3.29(2H，br d，J＝9.6Hz)，3.79(2H，d，J＝6.0Hz)，3.94(2H，s)，6.19-6.32(2H，m)，6.64(1H，d，J＝16.4Hz)，6.88(1H，t，J＝7.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(1H，br d，J＝5.6Hz)實(shí)施例344 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.32(5H，m)，1.60-1.84(10H，m)，2.65(1H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝12.0Hz)，3.77(2H，d，J＝7.2Hz)，3.96(2H，s)，5.47(1H，m)，6.28(1H，t，J＝6.8Hz)，6.47(1H，d，J＝11.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.23(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.0Hz)實(shí)施例345 1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.34(5H，m)，1.47-1.88(10H，m)，2.28(1H，m)，2.42-2.60(2H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz)，6.88(1H，t，J＝7.6Hz)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.65(2H，br s)實(shí)施例346 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)-5-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.32(5H，m)，1.57-1.92(10H，m)，2.41(7/4H，m)，2.66(1/4H，m)，2.84-3.00(2H，m)，3.21-3.36(2H，m)，3.75(1/2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(3/2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(1/2H，m)，3.98(3/2H，m)，5.23(1/4H，m)，6.25-6.38(7/4H，m)，6.42(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.62(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.93-7.10(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，7.50(1/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.52(3/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.65(1/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(3/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)實(shí)施例347 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)-4-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.34(5H，m)，1.57-1.92(10H，m)，2.38(1H，m)，2.59(1/5H，m)，2.78-3.02(9/5H，m)，3.20-3.38(2H，m)，3.79(2/5H，d，J＝6.4Hz)，3.81(8/5H，d，J＝6.0Hz)，3.94(2/5H，br s)，3.99(8/5H，br s)，5.56(1/5H，m)，6.215-6.34(9/5H，m)，6.38(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.56(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.67-6.79(1H，m)，6.83-6.92(1H，m)，7.20(1/5H，t，J＝7.2Hz)，7.26(1/5H，d，J＝7.2Hz)，7.42-7.56(8/5H，m)，7.63-7.73(1H，m)實(shí)施例348 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(環(huán)己基甲氧基)-6-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.34(5H，m)，1.56-1.92(10H，m)，2.39(1H，m)，2.83-2.98(2H，m)，3.24-3.36(2H，m)，3.84(2H，d，J＝5.6Hz)，3.97(2H，br s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.39-6.51(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝10.8，8.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.4，6.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(1H，br d，J＝4.8Hz)實(shí)施例349 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶草酸鹽將111mg 4-[2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶溶于1，2-二氯乙烷(3ml)。向混合物中加入50mg 2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶甲醛、0.03ml乙酸和94mg三乙酰氧基硼氫化鈉，然后室溫攪拌5.5小時。向混合物中加入50mg 2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶甲醛、0.03ml乙酸和94mg三乙酰氧基硼氫化鈉，然后攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，將粗產(chǎn)物通過NH型硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)，得到140mg無色的油。將該油溶于乙醇，向其中加入33mg草酸和乙酸乙酯，過濾收集形成的沉淀，得到120mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.32(5H，m)，1.60-1.87(8H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.86-3.04(3H，m)，3.11-3.22(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.0Hz)，3.92(2H，br s)，6.28(1H，t，J＝6.8Hz)，6.88(1H，dt，J＝8.0，0.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.33(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)實(shí)施例350 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-苯氧基苯基)-1-乙烯基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.78(3H，m)，1.76-1.88(1H，m)，2.10-2.50(1H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.22-3.40(2H，m)，4.05(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.39(0.3H，d，J＝11.6Hz)，6.56(0.7H，d，J＝16.4Hz)，6.84-7.40(8H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.64-7.74(1H，m)實(shí)施例351 1-[(5-氰基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶向乙腈(10ml)中加入214mg 1-[(5-氰基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶、137mg碘化鈉和0.1ml三甲基氯硅烷，然后室溫攪拌。5小時后，向其中加入685mg碘化鈉和0.5ml三甲基氯硅烷，然后室溫攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用碳酸鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，將粗產(chǎn)物懸浮在碳酸鈉水溶液中然后室溫攪拌。過濾收集結(jié)晶，得到185mg淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.54(2H，m)，1.68-1.74(2H，m)，2.08(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.17(1H，m)，2.85(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.29(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.25(1H，m)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，dt，J＝8.4，1.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例352 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(環(huán)己基甲氧基)芐氧基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.32(5H，m)，1.62-2.07(10H，m)，3.01(2H，m)，3.17(2H，m)，3.66(1H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.00(2H，s)，4.49(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.91(1H，t，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，dt，J＝7.6，1.2，Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)實(shí)施例353 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(芐氧基)芐氧基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例349的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.86(2H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.05-3.17(2H，m)，3.64(1H，m)，3.93(2H，s)，4.53(2H，s)，5.14(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.95(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26-7.42(5H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例354 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯-6-氟芐氧基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.55(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.10(2H，br t，J＝9.2Hz)，2.58-2.70(2H，m)，3.22(2H，s)，3.33-3.45(1H，m)，4.56(2H，d，J＝2.0Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，7.18-7.28(2H，m)，7.30-7.46(3H，m)，11.50(1H，s)實(shí)施例355 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯-6-氟芐氧基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.55(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.14(2H，br t，J＝9.2Hz)，2.58-2.70(2H，m)，3.25(2H，s)，3.30-3.50(1H，m)，4.56(2H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例356 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2，6-二氟芐氧基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.52(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.08(2H，br t，J＝9.6Hz)，2.56-2.70(2H，m)，3.21(2H，s)，3.30-3.43(1H，m)，4.50(2H，s)，6.14(1H，t，J＝6.4Hz)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.36-7.48(1H，m)實(shí)施例357 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2，6-二氟芐氧基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.53(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.13(2H，br t，J＝9.2Hz)，2.56-2.70(2H，m)，3.24(2H，s)，3.30-3.48(1H，m)，4.50(2H，s)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.38-7.48(1H，m)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例358 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯芐氧基)哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(2H，m)，1.82-1.93(2H，br.d，J＝10.0Hz)，2.12(2H，br t，J＝10.0Hz)，2.60-2.73(2H，m)，3.23(2H，s)，3.38-3.50(1H，m)，4.54(2H，s)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，7.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.26-7.44(4H，m)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，11.50(1H，s)實(shí)施例359 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯芐氧基)哌啶上述化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.62(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.16(2H，br t，J＝9.6Hz)，2.60-2.75(2H，m)，3.27(2H，s)，3.46(1H，m)，4.54(2H，s)，7.26-7.45(4H，m)，7.48-7.56(2H，m)實(shí)施例360 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氟芐氧基)哌啶草酸鹽上述化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.97(2H，s)，4.53(2H，s)，6.26(1H，t，J＝6.4Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.45(1H，t，J＝6.8Hz)，7.49(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(1H，d，J＝5.2Hz)實(shí)施例361 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氟芐氧基)哌啶上述化合物按照實(shí)施例323的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.85(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.92(2H，s)，4.54(2H，s)，7.14-7.22(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.45(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝3.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例362 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.52(2H，m)，1.85-2.00(3H，m)，2.15(2H，m)，2.98(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.50(2H s)，3.86(3H，s)，3.88(2H，s)，6.33(1H，d，J＝6.8Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.36(1H，br dd，J＝6.0，1.2Hz)，7.57(1H，br d，J＝6.0Hz)實(shí)施例363 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例285的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.36(5H，m)，1.41-1.54(2H，m)，1.65-2.00(7H，m)，2.16-2.26(2H，m)，2.99(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.58(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.85(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，br s)實(shí)施例364 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基甲基]哌啶草酸鹽上述化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.12(2H，m)，1.12-1.30(3H，m)，1.46-1.84(8H，m)，1.88-2.08(3H，m)，3.12(2H，m)，3.33(2H，m)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，3.83(2H，m)，3.99(2H，m)，6.30(1H，t，J＝6.8Hz)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.52(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.68(1H，br d，J＝6.4Hz)實(shí)施例365 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(環(huán)己基乙基)苯氧基]甲基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例302的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84-0.96(2H，m)，1.06-1.27(4H，m)，1.35-1.43(2H，m)，1.50-1.77(7H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00(1H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.88(2H，m)，3.04(2H，m)，3.83(2H，m)，3.95(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.50(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.66(1H，br d，J＝4.8Hz)實(shí)施例366 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(芐氧基)苯氧基甲基]哌啶草酸鹽上述化合物按照實(shí)施例349的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.02(1H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.88(2H，d，J＝6.4Hz)，3.97(2H，s)，5.10(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.93(2H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.28-7.47(5H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)實(shí)施例367 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.38(2H，m)，1.72(3H，br d，J＝10Hz)，1.98(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.83(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.25(2H，s)，3.88(2H，d，J＝5.6Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，6.86-6.94(1H，m)，7.04-7.20(3H，m)，7.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.37(1H，d，J＝6.8Hz)，11.50(1H，s)實(shí)施例368 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.40(2H，m)，1.74(3H，br d，J＝9.6Hz)，2.01(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.82(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.27(2H，s)，3.86(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.93(1H，m)，7.05-7.20(3H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)實(shí)施例369 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.38(2H，m)，1.71(3H，br d，J＝10.8Hz)，1.96(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.23(2H，s)，3.86(2H，d，J＝5.6Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，6.93-7.02(1H，m)，7.12-7.20(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，11.41(1H，s)實(shí)施例370 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氧-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]哌啶上述化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.38(2H，m)，1.72(3H，br d，J＝10.4Hz)，2.01(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.27(2H，s)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz)，6.93-7.01(1H，m)，7.13-7.21(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例371 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.38(2H，m)，1.65-1.83(1H，m)，1.71(2H，br d，J＝10.8Hz)，1.97(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.24(2H，s)，3.90(2H，d，J＝6.0Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，6.68-6.76(1H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.17-7.28(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，11.51(1H，m)實(shí)施例372 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]哌啶上述化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.39(2H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.73(2H，br d，J＝11.2Hz)，1.95-2.08(2H，m)，2.82(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.27(2H，s)，3.91(2H，d，J＝6.0Hz)，6.68-6.76(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例373 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]哌啶上述化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.38(2H，m)，1.60-1.80(1H，m)，1.72(2H，br d，J＝12.4Hz)，1.96(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.81(2H，br d，J＝11.2 Hz)，3.23(2H，s)，3.93(2H，d，J＝6.0Hz)，6.15(1H，t，J＝6.8Hz)，7.04-7.18(3H，m)，7.23(1H，d，J＝6.4Hz)7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，11.49(1H，s)實(shí)施例374 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.38(2H，m)，1.60-1.80(1H，m)，1.73(2H，br d，J＝12.8Hz)，1.95-2.05(2H，m)，2.81(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.26(2H，s)，3.94(2H，d，J＝6.0Hz)，7.04-7.16(3H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例375 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.36(2H，m)，1.66-1.78(3H，m)，2.01(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.27(2H，s)，3.72(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80-6.88(2H，m，)，6.88-6.95(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H， d，J＝3.2Hz)實(shí)施例376 1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氯苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.40(2H，m)，1.74(3H，br d，J＝10.8Hz)，1.98(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.83(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.24(2H，s)，3.89(2H，d，J＝5.6Hz)，6.16(1H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，t，J＝7.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.34-7.41(2H，m)，11.5(1H，br s)實(shí)施例377 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氯-6-氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.22-1.36(2H，m)，1.58-1.73(1H，m)，1.74(2H，br d，J＝12Hz)，1.94-2.04(2H，m)，2.80(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.26(2H，s)，3.79(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80(1H，t，J＝9.6Hz)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例378 1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]哌啶標(biāo)題化合物按照實(shí)施例318的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.38(2H，m)，1.73(3H，br.d，J＝12.8Hz)，1.96-2.10(2H，m)，2.83(2H，br.d，J＝11.6Hz)，3.28(2H，s)，3.93(2H，d，J＝6.4Hz)，6.90-7.04(2H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)實(shí)施例379 1-[(4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶將259mg 1-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶溶于5ml乙醇。向混合物中加入1.91ml 4N-鹽酸-甲醇溶液，然后加熱回流過夜。蒸除溶劑，向殘余物中加入2N鹽酸(15ml)，然后繼續(xù)加熱回流7小時。向反應(yīng)溶液中加入碳酸鈉水溶液，然后將混合物用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過NH硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到42mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.44(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，3.00(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.73(2H，s)，5.93(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，8.10(1H，s)，8.25(1H，d，J＝5.6Hz)實(shí)施例380 1-[(2-氧代-3，4-二氫-3-喹啉基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶將0.24g 2-氧代-3，4-二氫-3-喹啉甲醛和0.3g 4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶溶于50ml四氫呋喃。向混合物中加入0.5ml乙酸，然后向其中加入0.42g三乙酰氧基硼氫化鈉，然后室溫攪拌12小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，過濾收集形成的固體，得到130mg淺褐色固體狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.28(3H，m)，1.68(2H，br d，J＝7.6Hz)，1.90-2.00(2H，m)，2.53(2H，br t，J＝8.0Hz)，2.84(2H，br d，J＝10.0Hz)，3.30(2H，s)，5.95(2H，s)，6.66-6.77(3H，m)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，s)，11.74(1H，s)實(shí)施例381 1-[(2-氧代-3，4-二氫-3-喹啉基)甲基]-4-[2-(3-(苯基苯基)乙基]哌啶草酸鹽標(biāo)題化合物按照實(shí)施例349的方法從相應(yīng)的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.70(5H，m)，1.86(2H，br d，J＝10.8Hz)，2.54-2.76(2H，m)，2.88(2H，br s)，3.33(2H，br d，J＝10.8Hz)，4.07(2H，s)，7.14-7.26(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60-7.70(3H，m)，8.14(1H，s) 實(shí)施例1-86 實(shí)施例87-163 實(shí)施例164-168 實(shí)施例169-172 實(shí)施例173-177 實(shí)施例178-200 實(shí)施例201-283 實(shí)施例284 實(shí)施例285-378 實(shí)施例379 實(shí)施例380-381 試驗例1在麻醉開胸犬中終止和預(yù)防心房纖顫(AF)的效果(1)本實(shí)驗使用麻醉開胸犬。沿胸部正中線切開動物胸部并切開心外膜后，在左右心房的自由壁上各縫合一個用于測定電位波形的雙極電極。然后，在右心房的自由壁中刺入固定一個絲線電極用于電刺激。沿正中線切開頸部后，剝離左右兩側(cè)的迷走神經(jīng)。沿兩側(cè)的表層刺入固定用于刺激迷走神經(jīng)的絲線電極，用于刺激迷走神經(jīng)。(2)電刺激在如下條件下進(jìn)行刺激幅度0.1mess；刺激頻率20Hz；刺激強(qiáng)度3至7V。開始刺激5分鐘后，對右心房進(jìn)行高頻刺激(10Hz，1秒)，嘗試引發(fā)心房纖顫(以下縮寫為“AF”)。對右心房的高頻刺激的刺激強(qiáng)度從1.0V開始，當(dāng)未引起AF時，通過將刺激強(qiáng)度增加到5.0V來嘗試引發(fā)。當(dāng)引發(fā)AF后，觀察30分鐘，以確定AF是持續(xù)的(對照實(shí)驗)。此外，當(dāng)引發(fā)的AF不能保持30分鐘時，停止實(shí)驗。(3)當(dāng)在對照實(shí)驗中證實(shí)AF保持了30分鐘或更常的時間后，切斷對迷走神經(jīng)的刺激，讓狗休息約1小時使其恢復(fù)。然后，按照同樣方法再次引發(fā)AF。此外，此時對迷走神經(jīng)的刺激在比對照實(shí)驗高約2V的刺激強(qiáng)度下進(jìn)。引發(fā)AF 5分鐘后，將試驗物質(zhì)進(jìn)行給藥。將試驗物質(zhì)在5分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)給藥。給藥結(jié)束后，觀察5分鐘，當(dāng)未觀察到AF終止時，增加劑量并同樣進(jìn)行觀察。當(dāng)AF終止時，在終止后立刻再次嘗試引發(fā)AF。此時，當(dāng)再次引發(fā)了持續(xù)1分鐘或更長時間的AF時，認(rèn)為沒有預(yù)防效果，通過增加劑量進(jìn)行同樣的實(shí)驗。(4)結(jié)果(表1)在0.3mg/kg的劑量下，有1/3的實(shí)驗動物顯示有終止效果。在同樣的劑量下，在一例實(shí)驗動物中還證實(shí)了有預(yù)防效果。對于兩例在0.3mg/kg的劑量下沒有證實(shí)有終止效果的實(shí)驗動物中，通過將劑量增加至1mg/kg進(jìn)行實(shí)驗。結(jié)果在2/2的實(shí)驗動物中證實(shí)了有終止效果并證實(shí)了有預(yù)防效果。表1

上表中，分母的數(shù)字表示試驗所用樣品的數(shù)量，分子的數(shù)字表示證實(shí)了效果的樣品的數(shù)量。試驗例2在麻醉開胸犬中的有效不應(yīng)期(ERP)(1)本實(shí)驗使用麻醉開胸犬。沿胸部正中線切開動物胸部并切開心外膜后，在左右心房的自由壁上各縫合一個用于測定電位波形的雙極電極。然后，在右心房的自由壁中刺入固定一個絲線電極用于電刺激。(2)將右心房上用于電刺激的電極與程序性電刺激裝置相連，以500mess的刺激周期長度進(jìn)行電刺激，并測定電刺激的閾值。將以下實(shí)驗中的電刺激強(qiáng)度設(shè)定在該閾值的3倍。但是，當(dāng)閾值為0.7V或更低時，電刺激在2.0V下進(jìn)行。在10次基礎(chǔ)刺激(S1)后提供期前刺激(S2)，以5mess逐漸縮短連接期(S1-S2)，將期前刺激不能產(chǎn)生心房電位的最長的連接期稱為有效不應(yīng)期(ERP)。分別用400、300、250和200mess的基礎(chǔ)刺激長度(BCL)進(jìn)行相同的實(shí)驗(對照實(shí)驗1組)。在進(jìn)行了兩次或多次對照實(shí)驗并證實(shí)了ERP是穩(wěn)定的后，將試驗物質(zhì)進(jìn)行給藥并進(jìn)行同樣的測定。將試驗物質(zhì)靜脈內(nèi)單次給藥5分鐘后，靜脈內(nèi)給藥維持劑量。在開始給藥維持劑量10分鐘后，在各刺激頻率下測定ERP。在完成了一系列的測量后，增加試驗物質(zhì)的濃度并重復(fù)進(jìn)行相同的實(shí)驗。將各刺激頻率下心房的ERP和傳導(dǎo)時間與對照條件下的各項指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果用平均值表示。(3)結(jié)果本發(fā)明的化合物或其鹽或它們的水合物可以有效地終止和預(yù)防心房纖顫，并對延長心房肌肉的有效不應(yīng)期顯示優(yōu)異的效果(表2和3)。(1)ERP的測定值(mess)表2

(2)ERP的變異系數(shù)(d％)表3

試驗例3大鼠大腦皮質(zhì)突觸小體鈉通道的評估在該實(shí)驗中使用從大鼠大腦皮質(zhì)提取的突觸小體。在加入了鈉離子敏感型染料SBFI后，將突觸小體與各種試驗物質(zhì)(6種濃度下的3種樣品)在96孔板中室溫反應(yīng)15分鐘。用HAMAMATSU Photonics Co.，Ltd的FDSS2000測定鈉抑制活性。每5秒鐘測定一次突觸小體內(nèi)的鈉離子濃度，用SBFI的熒光強(qiáng)度作為指標(biāo)。測定對照值10次后，加入藜蘆定使其最終濃度為20μM，然后再測定30次。用加入藜蘆定后產(chǎn)生的相對于對照值的SBFI熒光強(qiáng)度的增加作為指標(biāo)，將由不含試驗物質(zhì)的測定溶液產(chǎn)生的作用設(shè)定為0％，將作為陽性對照的2μM TTX所引起的抑制活性設(shè)定為100％，計算試驗物質(zhì)對鈉通道的抑制活性值作為對應(yīng)于該作用的抑制活性。其結(jié)果是，本發(fā)明的化合物顯示優(yōu)異的鈉通道抑制作用，如表4所示(SBFI值(IC50μM))。試驗例4對兔心房肌肉的評估，Vmax本實(shí)驗使用從兔子上摘出的右心房肌肉標(biāo)本。在如下條件下對摘出的右心房肌肉進(jìn)行電刺激刺激幅度1mess；刺激頻率4Hz；刺激強(qiáng)度約為閾值的1.2倍。在實(shí)驗開始前提供30分鐘至60分鐘的刺激，使標(biāo)本的狀態(tài)穩(wěn)定。用玻璃微小電極法記錄動作電位。向玻璃電極中加入3MKCl，插入右心房的標(biāo)本中，然后記錄動作電位。Vmax是記錄的動作電位的最大上升速度參數(shù)，使用由動作電位分析軟件(Physiotec.Co.，Ltd.生產(chǎn)的CAPA 1.23)自動計算的數(shù)值。在正常Tyrode溶液中記錄動作電位作為對照，然后記錄用各種濃度的試驗物質(zhì)灌流15分鐘后的動作電位。將試驗物質(zhì)對Vmax的作用以IC50值的形式計算。如表4(Vmax(IC50μM))中所示，結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的化合物對Vmax有優(yōu)異的作用。試驗例5對自發(fā)性神經(jīng)灼熱的抑制為了評估對自發(fā)性神經(jīng)灼熱的抑制作用，參照“Burchiel，KJ.，Exp.Nuerol.，102，249-253(1988)”按如下方法進(jìn)行實(shí)驗。即，將在其中觀察到自發(fā)性灼熱的大鼠在1周或更長時間以前將左側(cè)隱神經(jīng)在靠近膝關(guān)節(jié)處切斷，切下約3mm左右的神經(jīng)使神經(jīng)不再粘連。在尿烷(1g/kg體重)麻醉下暴露左側(cè)隱神經(jīng)，將與切斷部分相鄰約1cm的鄰近部位與周圍組織剝離。此外，事先在右頸靜脈內(nèi)插管用于化合物的給藥。將剝離的神經(jīng)掛在鉑鉤電極上，向其上噴霧液狀石蠟以防止神經(jīng)干燥。將電極與微小電極放大器相連，通過AD/轉(zhuǎn)換器將數(shù)值從示波器記錄到計算機(jī)上。用分析軟件(AcqKnowledge)通過每10秒鐘內(nèi)灼熱的次數(shù)評估所記錄的神經(jīng)灼熱。如表4中所示(異位灼熱(ID50mg/kg))，結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的化合物顯示優(yōu)異的對自發(fā)性神經(jīng)灼熱的抑制作用。表4

權(quán)利要求
1.下式(I)所示的化合物、其鹽或它們的水合物 式中，環(huán)A表示下式所示的環(huán) 或 其中R1表示(1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)選擇性取代的C1-6烷基、(5)選擇性取代的C2-6鏈烯基、(6)選擇性取代的C2-6鏈炔基、(7)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(8)選擇性取代的C3-8環(huán)烯基、(9)選擇性取代的C1-6烷氧基、(10)選擇性取代的C1-6烷硫基、(11)選擇性取代的C1-6烷基亞磺?；?、(12)選擇性取代的C1-6烷基磺?；?13)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或(14)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)；R2表示(1)氫原子、(2)選擇性取代的C1-6烷基、(3)選擇性取代的C2-6鏈烯基、(4)選擇性取代的C2-6鏈炔基、(5)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(6)選擇性取代的C3-8環(huán)烯基、(7)選擇性取代的氨基、(8)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或(9)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)；R3表示(1)選擇性取代的C1-6烷氧基、(2)選擇性取代的C2-6鏈烯氧基、(3)選擇性取代的C3-7環(huán)烷氧基或(4)選擇性取代的C3-7環(huán)烯氧基；W表示(1)單鍵、(2)選擇性取代的C1-6亞烷基、(3)選擇性取代的C2-6亞鏈烯基、(4)選擇性取代的C2-6亞鏈炔基或(5)式-U-V-所示的基團(tuán)(其中U表示(i)單鍵、(ii)氧原子、(iii)硫原子、(iv)式-NH-所示的基團(tuán)、(v)選擇性取代的C1-6亞烷基、(vi)選擇性取代的C2-6亞鏈烯基或(vii)選擇性取代的C2-6亞鏈炔基；V表示(i)單鍵、(ii)選擇性取代的C1-6亞烷基、(iii)選擇性取代的C2-6亞鏈烯基、(iv)選擇性取代的C2-6亞鏈炔基、(v)氧原子、(vi)硫原子或(vii)式-CO-所示的基團(tuán)、(viii)-SO-或(ix)-SO2-，條件是不包括其中U和V表示以上所定義的相同基團(tuán)的情況，并且U和V之一表示單鍵、選擇性取代的C1-6亞烷基、選擇性取代的C2-6亞鏈烯基或選擇性取代的C2-6亞鏈炔基；Z表示(1)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)、(2)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或(3)式-N(R4)R5所示的基團(tuán)(其中R4和R5可以彼此相同或不同并且分別表示(i)氫原子、(ii)選擇性取代的C1-6烷基、(iii)選擇性取代的C2-6鏈烯基、(iv)選擇性取代的C2-6鏈炔基、(v)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(vi)選擇性取代的C3-8環(huán)烯基、(vii)選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)、(viii)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)或(ix)C1-6脂族?；?x)R4和R5可以結(jié)合在一起形成3至8元含氮的環(huán)狀基團(tuán))；和l表示0至6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中W是式-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-CH2-CH(CN)-、-CH2-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-NH-CO-、-CH2-NH-CO-、-NH-SO2-或-CH2-NH-SO2-所示的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中W是式-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-或-CH2-O-所示的基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中Z是選擇性取代的C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中Z是選擇性取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中Z是C6-14芳烴環(huán)基團(tuán)或5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)，并且該環(huán)可以分別被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代(1)羥基、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)選擇性取代的C1-6烷基、(5)選擇性取代的C3-8環(huán)烷基、(6)選擇性取代的C1-6烷氧基、(7)選擇性取代的C3-8環(huán)烷氧基、(8)選擇性取代的C1-6烷硫基、(9)選擇性取代的C6-14芳氧基、(10)選擇性取代的5至14元雜芳氧基、(11)選擇性取代的氨基、(12)選擇性取代的5至14元芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(13)選擇性取代的5至14元非芳香族雜環(huán)基團(tuán)、(14)C1-6烷基磺?；?15)C1-4亞烷二氧基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中Z是式-N(R4)R5所示的基團(tuán)，其中R4和R5分別具有與以上定義相同的含義。
8.權(quán)利要求7所述的化合物、其鹽或其水合物，其中R4和R5彼此相同或不同并且分別表示氫原子、選擇性取代的C1-6烷基、選擇性取代的C2-6鏈炔基、選擇性取代的C6-14芳基C1-6烷基或選擇性取代的雜芳基C1-6烷基。
9.權(quán)利要求7所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R4和R5結(jié)合在一起形成選擇性取代的3至8元含氮的環(huán)狀基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中Z是選擇性取代的哌啶基、選擇性取代的哌嗪基或選擇性取代的嗎啉基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中l(wèi)是1。
12.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中環(huán)A如下式所示 其中R1和R2分別具有與以上定義相同的含義。
13.權(quán)利要求12所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R1是氫原子、鹵原子或C1-6烷基。
14.權(quán)利要求12所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R1是氫原子。
15.權(quán)利要求12所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R2是氫原子或選擇性取代的C1-6烷基。
16.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中環(huán)A如下式所示 其中R1和R3分別具有與以上定義相同的含義。
17.權(quán)利要求16所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R3是羥基或C1-6烷氧基。
18.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，其中基團(tuán)-W-Z的結(jié)合位置是哌啶環(huán)的2-或4-位。
19.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，該化合物如下式所示 其中R1、R2、W、Z和l具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義。
20.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物，該化合物如下式所示 其中R1、W和Z具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義；la表示1或2的整數(shù)。
21.1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(環(huán)己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶，1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亞甲二氧基)苯基]乙基]哌啶，1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(氟苯基)乙基]哌啶，1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(異丁氧基)苯基]乙基]哌啶，1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶，1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶，1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(芐氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，1-[(2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶，1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2，4-(二氟苯氧基)甲基]哌啶；或1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-4-[2，5-(二氟苯氧基)甲基]哌啶，其鹽或它們的水合物。
22.制備權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物的方法，該方法包括將下式所示的化合物 (其中環(huán)A和l分別具有與以上權(quán)利要求1中描述的定義相同的含義；L表示離去基團(tuán))、其鹽或它們的活潑衍生物，與下式所示的化合物反應(yīng) 其中W和Z分別具有與以上權(quán)利要求1中的定義相同的含義。
23.藥物組合物，其含有下式(I)所示的化合物、其鹽或它們的水合物 式中的各符號具有與以上定義相同的含義。
24.權(quán)利要求23所述的組合物，它是鈉通道抑制劑或鉀通道抑制劑。
25.權(quán)利要求23所述的組合物，它是用于預(yù)防或治療心律失常的藥物。
26.權(quán)利要求23所述的組合物，它是Vaughan Williams分類中的III類抗心律失常藥。
27.權(quán)利要求23所述的組合物，它是鎮(zhèn)痛劑。
28.權(quán)利要求23所述的組合物，它是用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物。
29.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的神經(jīng)痛是糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、殘肢疼痛、脊柱損傷后疼痛、丘腦疼痛或中風(fēng)后疼痛。
30.權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物用于生產(chǎn)鈉通道抑制劑或鉀通道抑制劑、預(yù)防或治療心律失常的藥物、Vaughan Williams分類中的III類抗心律失常藥、鎮(zhèn)痛劑或用于治療或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物的用途。
31.權(quán)利要求30所述的用途，其中的神經(jīng)痛是糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、殘肢疼痛、脊柱損傷后疼痛、丘腦疼痛或中風(fēng)后疼痛。
32.預(yù)防或治療鈉通道抑制劑或鉀通道抑制劑對于它的預(yù)防或治療有效的疾病、心律失常、Vaughan Williams分類中的III類心律失常、疼痛或神經(jīng)痛的方法，該方法包括向患者施用藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或它們的水合物。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中的神經(jīng)痛是糖尿病性神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、殘肢疼痛、脊柱損傷后疼痛、丘腦疼痛或中風(fēng)后疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有優(yōu)異的Na
文檔編號A61P9/04GK1395575SQ01803949
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月20日
發(fā)明者尾崎文博, 金子敏彥, 田端睦子, 高橋良典, 宮崎和城, 鎌田淳一, 吉田一郎, 松倉正幸, 鈴木宏之, 吉永貴志, 石原浩樹, 加藤浩嗣, 澤田光平, 小野木逹弘, 小林清明, 大窪美由紀(jì) 申請人:衛(wèi)材株式會社