專利名稱：N－取代的哌啶及它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及11-β羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)和/或鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的調(diào)節(jié)劑、其組合物以及使用其的方法。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)脂肪代謝、功能及分布的類固醇激素。在脊椎動(dòng)物中，糖皮質(zhì)激素對(duì)于生長、神經(jīng)生物學(xué)、炎癥、血壓、代謝及細(xì)胞程序死亡也具有深刻且多樣的生理影響。在人類中，主要的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素是皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇在腎上腺皮質(zhì)的束狀帶中合成，受稱為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的短期神經(jīng)內(nèi)分泌反饋回路的控制。皮質(zhì)醇的腎上腺產(chǎn)生在促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的控制下進(jìn)行，該促腎上腺皮質(zhì)激素是由垂體前葉產(chǎn)生且分泌的一種因子。在垂體前葉中的ACTH的產(chǎn)生本身被促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)高度調(diào)節(jié)、驅(qū)動(dòng)，該促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素由下丘腦的室旁核產(chǎn)生。所述HPA軸保持皮質(zhì)醇濃度在限定的界限內(nèi)循環(huán)，在每日最大量時(shí)或在應(yīng)激周期期間具有正向驅(qū)動(dòng)，以及被負(fù)反饋環(huán)路快速削弱，該負(fù)反饋環(huán)路是從皮質(zhì)醇抑制ACTH在垂體前葉中的產(chǎn)生以及抑制CRH在下丘腦中的產(chǎn)生的能力所得到的。
醛固酮是另一種由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的激素；醛固酮調(diào)節(jié)鈉和鉀的動(dòng)態(tài)平衡。五十年前，在一篇原發(fā)性醛固酮增多癥綜合征的記載(Conn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.456-17)中報(bào)道了醛固酮過剩在人類疾病中的作用。目前已經(jīng)清楚醛固酮升高的水平與對(duì)心臟及腎的有害影響有關(guān)，并且是在心力衰竭和高血壓兩者中發(fā)病及死亡的一個(gè)主要影響因素。
細(xì)胞核激素受體超家族的兩個(gè)成員，糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇功能，而對(duì)于醛固酮的主要細(xì)胞內(nèi)受體則是MR。這些受體也稱為“配體依賴型轉(zhuǎn)錄因子”，因?yàn)樗鼈兊墓δ芤蕾囉诮Y(jié)合到其配體(例如，皮質(zhì)醇)上的受體；通過配體結(jié)合，這些受體借助于DNA-結(jié)合性鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。
歷史上，糖皮質(zhì)激素作用的主要決定因素歸結(jié)于三個(gè)主要因素1)糖皮質(zhì)激素的循環(huán)水平(主要由所述HPA軸驅(qū)動(dòng))，2)在循環(huán)中糖皮質(zhì)激素的蛋白質(zhì)結(jié)合，以及3)靶組織內(nèi)部的細(xì)胞內(nèi)受體密度。最近，發(fā)現(xiàn)了第四個(gè)糖皮質(zhì)激素作用的決定因素通過糖皮質(zhì)激素-激活及-滅活酶的組織特異性前受體代謝。這些11-β-羥基類固醇脫氫酶(11-β-HSD)作為前受體控制酶發(fā)生作用，該前受體控制酶通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素來調(diào)節(jié)所述GR和MR的活化。迄今為止，已克隆并表征了兩種不同的11-β-HSD同功酶11βHSD1(亦稱11-β-HSD 1型、11βHSD1、HSD11B1、HDL及HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1及11βHSD2催化激素活性的皮質(zhì)醇(在嚙齒類中的皮質(zhì)酮)與非活性的可的松(在嚙齒類中的11-脫氫皮質(zhì)酮)的相互轉(zhuǎn)化。11βHSD1廣泛地分布于鼠類與人類的組織中；所述酶的表達(dá)及相應(yīng)的mRNA已經(jīng)在肺、睪丸組織中發(fā)現(xiàn)，而且在肝臟和脂肪組織中最為豐富。11βHSD1不僅催化11-β-脫氫作用而且催化相反的11-氧化還原反應(yīng)(oxoreduction reaction)，雖然在完整的細(xì)胞和組織中11βHSD1主要作為NADPH-依賴型氧化還原酶，催化惰性的可的松活化為皮質(zhì)醇(Low等人，(1994)J.Mol.Endocrin.13167-174)并且已經(jīng)報(bào)道了調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素對(duì)GR的進(jìn)入。相反地，發(fā)現(xiàn)11βHSD2的表達(dá)主要在鹽皮質(zhì)激素靶組織例如腎臟、胎盤、結(jié)腸及唾液腺中，作為一種NAD-依賴型脫氫酶催化從皮質(zhì)醇到可的松的滅活(Albiston等人，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105R11-R17)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其保護(hù)MR免于糖皮質(zhì)激素的過剩，例如受體活性的皮質(zhì)醇的高水平(Blum等人，(2003)Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75173-216)。
在體外，所述MR與皮質(zhì)醇和醛固酮相結(jié)合具有相等的親合力。但是，通過11βHSD2的表達(dá)給予所述醛固酮活性的組織特異性(Funder等人，(1988)Science 242583-585)。在MR位點(diǎn)上的11βHSD2對(duì)從皮質(zhì)醇到可的松的滅活使醛固酮能夠在體內(nèi)與該受體相結(jié)合。所述醛固酮對(duì)MR的結(jié)合導(dǎo)致配體-激活的MR從包含陪伴蛋白的多蛋白復(fù)合體解離、MR移位進(jìn)入細(xì)胞核、以及在靶基因啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合到激素響應(yīng)單元。在腎的遠(yuǎn)端腎單位內(nèi)，血清和糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)性激酶-1(sgk-1)表達(dá)的誘導(dǎo)導(dǎo)致Na+離子和水通過上皮細(xì)胞鈉通道的吸收，以及伴隨著后續(xù)的體積擴(kuò)充及血壓增高的鉀排出(Bhargava等人，(2001)Endo 1421587-1594)。
在人類中，升高的醛固酮濃度與內(nèi)皮官能障礙、心肌梗塞、左心室萎縮以及死亡相關(guān)聯(lián)。在對(duì)調(diào)節(jié)這些有害影響的嘗試中，已經(jīng)采用了許多干預(yù)策略來控制醛固酮過度活化以及削弱所致的高血壓及其相關(guān)的心血管后果。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的抑制以及血管緊張素1型受體(AT1R)的阻斷是直接影響所述腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的兩項(xiàng)策略。但是，盡管ACE抑制和AT1R拮抗開始時(shí)降低了醛固酮濃度，但該激素的循環(huán)濃度隨著治療延續(xù)恢復(fù)到原來的水平(稱為‘醛固酮逃逸’)。重要的是，所述MR拮抗劑安體舒通或依普利酮的共同給藥直接阻斷該逃逸機(jī)制的有害影響并且顯著地降低患者死亡率(Pitt等人，New England J.Med.(1999)341709-719；Pitt等人，New England J.Med.(2003)3481309-1321)。因此，MR拮抗對(duì)于伴有高血壓和心血管疾病的許多患者而言是一項(xiàng)重要的治療策略，特別是那些處于靶器官損害危險(xiǎn)中的高血壓患者。
在任何一個(gè)編碼所述11-β-HSD酶的基因中的突變都與人體病理學(xué)相關(guān)聯(lián)。例如，11βHSD2表達(dá)在醛固酮敏感性組織例如遠(yuǎn)端腎單位、唾液腺及結(jié)腸粘膜中，在其中其皮質(zhì)醇脫氫酶活性用于保護(hù)所述固有無選擇性的MR免于被皮質(zhì)醇非法占用(Edwards等人，(1988)Lancet2986-989)。具有11βHSD2突變的個(gè)體缺乏這種皮質(zhì)醇滅活活性從而，導(dǎo)致，患上以高血壓、低血鉀及鈉滯留為特征的明顯鹽皮質(zhì)激素過剩綜合征(也稱為‘SAME’)(Wilson等人，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9510200-10205)。同樣地，11βHSD1的突變，該11βHSD1是一種組織特異性糖皮質(zhì)激素生物利用度的主要調(diào)節(jié)劑，以及編碼共局部化的NADPH-生成酶、己糖6-磷酸脫氫酶(H6PD)的基因的突變，可導(dǎo)致脫氫皮質(zhì)酮還原酶不足(CRD)，在其中由于可的松向皮質(zhì)醇的活化不發(fā)生，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的雄性激素過剩。CRD患者事實(shí)上將所有糖皮質(zhì)激素作為可的松代謝物(四氫可的松)與少量或不存在的皮質(zhì)醇代謝物(四氫皮質(zhì)醇)一起排出。當(dāng)口服可的松嘗試時(shí)，CRD患者顯示異常低的血漿皮質(zhì)醇濃度。這些個(gè)體體現(xiàn)為ACTH調(diào)節(jié)的雄性激素過剩(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄性激素過多癥)，一種類似多囊卵巢綜合征(PCOS)的表型(Draper等人，(2003)Nat.Genet.34434-439)。
由過?；蛉狈Ψ置诨蜃饔枚茐脑谒鯤PA軸中的動(dòng)態(tài)平衡分別導(dǎo)致庫興氏綜合征或阿狄森氏病的事實(shí)證明，在控制糖皮質(zhì)激素變化范圍方面所述HPA軸的重要性是明顯的(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology and Metabolism，F(xiàn)elig及Frohman編輯(McGraw-Hill，New York)第四版387-524)?；加袔炫d氏綜合征(一種以源于腎上腺或垂體腫瘤的全身性糖皮質(zhì)激素過剩為特征的罕見疾病)或接受糖皮質(zhì)激素治療的患者發(fā)展出可逆的內(nèi)臟脂肪型肥胖癥。有趣地是，庫興氏綜合征患者的表型近似于Reaven′s代謝綜合征(亦稱X綜合征或胰島素抵抗綜合征)的表型，其癥狀包括內(nèi)臟型肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病以及高脂血癥(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44121-131)。但是，在人類肥胖癥的一般形式中糖皮質(zhì)激素的作用仍不清楚，因?yàn)樵诖蟛糠执x綜合征患者中，循環(huán)糖皮質(zhì)激素濃度沒有升高。事實(shí)上，糖皮質(zhì)激素對(duì)靶組織的作用不僅取決于循環(huán)水平而且取決于細(xì)胞內(nèi)濃度，在代謝綜合征中已經(jīng)證明在脂肪組織及骨骼肌中糖皮質(zhì)激素的局部增強(qiáng)作用。已經(jīng)累積了11βHSD1的酶活性在來自肥胖個(gè)體的脂肪庫中通常升高的證據(jù)，該11βHSD1從惰性形式再生活性糖皮質(zhì)激素并且在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素濃度中起著重要作用。這表示在肥胖癥和代謝綜合征中對(duì)于局部糖皮質(zhì)激素再活化的作用。
考慮到11βHSD1從惰性的循環(huán)可的松再生皮質(zhì)醇的能力，對(duì)其在糖皮質(zhì)激素功能的加強(qiáng)中的作用已經(jīng)給予相當(dāng)多的注意力。11βHSD1表達(dá)在許多關(guān)鍵性富GR的組織中，這些組織包括具有相當(dāng)代謝重要性的組織例如肝臟、脂肪以及骨骼肌，并且，因而，已經(jīng)將其設(shè)定來在胰島素功能的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)性拮抗的組織特異性增強(qiáng)方面給予幫助?？紤]到a)在糖皮質(zhì)激素過剩(庫興氏綜合征)與代謝綜合征之間的表型類似性，在后者中具有正常循環(huán)糖皮質(zhì)激素，以及b)11βHSD1以組織特異性方式從惰性的可的松生成活性的皮質(zhì)醇的能力，已經(jīng)提出在X綜合征中的中樞性肥胖癥及關(guān)聯(lián)的代謝并發(fā)癥由在脂肪組織內(nèi)的11βHSD1活性升高引起，導(dǎo)致‘網(wǎng)膜的庫興氏病’(Bujalska等人，(1997)Lancet 3491210-1213)。實(shí)際上，已經(jīng)證明11βHSD1在肥胖的嚙齒類和人類的脂肪組織中上調(diào)(Livingstone等人，(2000)Endocrinology131560-563；Rask等人，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421；Lindsay等人，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.882738-2744；Wake等人，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.883983-3988)。
對(duì)于這一想法的補(bǔ)充支持來自于在小鼠轉(zhuǎn)基因模型中的研究。在小鼠中受aP2啟動(dòng)子控制的11βHSD1的脂肪特異性超表達(dá)產(chǎn)生明顯使人想起人類代謝綜合征的表型(Masuzaki等人，(2001)Science 2942166-2170；Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。重要的是，這種表型是在總循環(huán)皮質(zhì)酮沒有增加的情況下發(fā)生的，而是由脂肪積存處內(nèi)皮質(zhì)酮的局部生成驅(qū)動(dòng)的。在這些小鼠中11βHSD1所增強(qiáng)的活性(2-3倍)非常類似于在人類肥胖癥中所觀察到的(Rask等人，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421)。這表示局部11βHSD1調(diào)節(jié)的從惰性糖皮質(zhì)激素到活性糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)化可對(duì)全身的胰島素敏感性具有深刻的影響。
基于該數(shù)據(jù)，可以預(yù)見到11βHSD1的缺失將導(dǎo)致胰島素敏感性和葡萄糖耐量的增加，這歸因于在活性糖皮質(zhì)激素水平中組織特異性的不足。事實(shí)上，這是在研究通過同源重組培養(yǎng)的11βHSD1缺乏小鼠中所顯示的情形(Kotelevstev等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等人，J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等人，(2004)Diabetes 53931-938)。這些小鼠完全缺失11-酮還原酶活性，證實(shí)所述11βHSD1編碼能夠從惰性的11-脫氫皮質(zhì)質(zhì)酮生成活性的皮質(zhì)酮的唯一活性。11βHSD1缺乏的小鼠耐受飲食致高血糖和應(yīng)激致高血糖，顯示削弱肝臟葡糖異生酶(PEPCK，G6P)的誘導(dǎo)，顯示在脂肪內(nèi)增加的胰島素敏感性，以及具有改善的脂質(zhì)分布(降低的甘油三酯及增加的心臟保護(hù)性HDL)。另外，這些動(dòng)物顯示出對(duì)高脂飲食引起的肥胖的抵抗。聯(lián)系在一起，這些轉(zhuǎn)基因小鼠研究證實(shí)在控制肝臟及外圍胰島素敏感性中對(duì)于糖皮質(zhì)激素的局部再活化的作用，并提示11βHSD1活性的抑制可以證明在治療許多糖皮質(zhì)激素相關(guān)的病癥，包括肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖及高脂血癥中是有益的。
支持該假設(shè)的數(shù)據(jù)已經(jīng)公開。近來，據(jù)報(bào)道11βHSD1在人類中樞性肥胖癥的發(fā)病機(jī)理以及代謝綜合征的出現(xiàn)中起作用。在肥胖婦女中11βHSD1基因的增加表達(dá)與代謝反常相關(guān)聯(lián)，而且懷疑該基因的增加表達(dá)對(duì)增加在肥胖個(gè)體的脂肪組織中從可的松向皮質(zhì)醇的局部轉(zhuǎn)化有貢獻(xiàn)(Engeli等人，(2004)Obes.Res.129-17)。
一種新類別的11βHSD1抑制劑，芳基亞磺酰氨基噻唑，顯示在高血糖株小鼠中改善肝臟的胰島素敏感性和降低的血糖水平(Barf等人，(2002)J.Med.Chem.453813-3815；Alberts等人，Endocrinology(2003)1444755-4762)。此外，近來有報(bào)道說11βHSD1的選擇性抑制劑能夠在遺傳糖尿病肥胖小鼠中改善嚴(yán)重的高血糖。因此，11βHSD1是一種治療代謝綜合征的有希望的藥物靶(Masuzaki等人，(2003)Curr.DrugTargets Immune Endocr.Metabol.Disord.3255-62)。
A.肥胖癥和代謝綜合征如上所述，多種證據(jù)顯示抑制11βHSD1活性能夠在抗擊肥胖癥和/或代謝綜合征候群的病況中起效，包括葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血壓和/或高脂血癥。糖皮質(zhì)激素是已知的胰島素作用拮抗劑，以及通過抑制細(xì)胞內(nèi)可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化局部糖皮質(zhì)激素水平的減少將增加肝臟和/或外周胰島素敏感性以及可降低內(nèi)臟多脂。如上所述，11βHSD1剔除的小鼠是抗高血糖的，顯示關(guān)鍵性肝臟葡糖異生酶的削弱誘導(dǎo)，顯示在脂肪內(nèi)顯著增加的胰島素敏感性，以及具有改善的脂質(zhì)分布。另外，這些動(dòng)物顯示對(duì)高脂飲食致肥胖癥的抵抗(Kotelevstev等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等人，(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等人，(2004)Diabetes 53931-938)。因此，可預(yù)見對(duì)11βHSD1的抑制在肝臟、脂肪和/或骨骼肌中具有多種有益效果，特別是與代謝綜合征和/或肥胖癥的成分(component)的減輕相關(guān)聯(lián)。
B.胰腺功能已知糖皮質(zhì)激素抑制胰島素從胰腺β-細(xì)胞的葡萄糖激起的分泌(Billaudel和Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。在患有庫興氏綜合征和糖尿病性Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖激起的胰島素分泌都顯著降低(Ogawa等人，(1992)J.Clin.Invest.90497-504)。已報(bào)道在ob/ob小鼠胰島細(xì)胞中的11βHSD1 mRNA和活性以及使用甘珀酸，一種11βHSD1抑制劑，對(duì)該活性的抑制改善葡萄糖激起的胰島素釋放(Davani等人，(2000)J.Biol.Chem.27534841-34844)。因此，可預(yù)見抑制11βHSD1對(duì)胰腺具有有益效果，包括增強(qiáng)葡萄糖激起的胰島素釋放。
C.認(rèn)知及癡呆癥輕度認(rèn)知損害是衰老的共同特點(diǎn)，這可能最終與癡呆癥的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。在老年的動(dòng)物和人類兩者中，在常規(guī)認(rèn)知功能方面的個(gè)體間差異已經(jīng)與在對(duì)糖皮質(zhì)激素的長期暴露中的可變性相關(guān)聯(lián)(Lupien等人，(1998)Nat.Neurosci.169-73)。進(jìn)一步地，已經(jīng)提出導(dǎo)致在某一大腦亞區(qū)域中對(duì)糖皮質(zhì)激素過剩的慢性暴露的HPA軸調(diào)節(jié)障礙對(duì)認(rèn)知功能的下降有貢獻(xiàn)(McEwen和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5205-216)。11βHSD1在大腦中豐富，并且表達(dá)在許多亞區(qū)域，包括海馬區(qū)、額葉皮層以及小腦(Sandeep等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。使用11βHSD1抑制劑甘珀酸對(duì)初級(jí)海馬細(xì)胞的治療保護(hù)所述細(xì)胞免于興奮性氨基酸神經(jīng)毒性的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的惡化(Rajan等人，(1996)J.Neurosci.1665-70)。另外，11βHSD1缺乏的小鼠被保護(hù)免于糖皮質(zhì)激素相關(guān)的海馬官能障礙，其與衰老相關(guān)聯(lián)(Yau等人，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.984716-4721)。在兩個(gè)隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究中，甘珀酸給藥改善了言語流暢性以及言語記憶(Sandeep等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.EarlyEdition1-6)。因此，可預(yù)見到對(duì)11βHSD1的抑制在大腦中減少對(duì)糖皮質(zhì)激素的暴露并防止對(duì)神經(jīng)元功能的有害糖皮質(zhì)激素影響，包括認(rèn)知損害、癡呆癥和/或抑郁癥。
D.眼內(nèi)壓在臨床眼科學(xué)中，可以將糖皮質(zhì)激素局部地和全身地用于廣泛的情形。使用這些治療方法的一個(gè)具體并發(fā)癥是皮質(zhì)醇引起的青光眼。該病變的特征在于眼內(nèi)壓(IOP)顯著增加。在其最高級(jí)和未經(jīng)治療的形式中，IOP可導(dǎo)致部分視野損失并最終致盲。IOP由水狀液(aqueoushumour)產(chǎn)生與排泄之間的關(guān)系形成。水狀液的產(chǎn)生發(fā)生在無色素上皮細(xì)胞(NPE)中以及其排泄是通過小梁網(wǎng)細(xì)胞。11βHSD1已經(jīng)局部化至NPE細(xì)胞(Stokes等人，(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.411629-1683；Rauz等人，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)以及其功能可能與在這些細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素活性加強(qiáng)相關(guān)聯(lián)。在水狀液中游離皮質(zhì)醇濃度大大超過可的松濃度(14∶1比例)的觀察結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了這一見解。已在健康志愿者中使用抑制劑甘珀酸評(píng)價(jià)了在眼睛中的11βHSD1的功能重要性(Rauz等人，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)。在甘珀酸治療七天之后，IOP減少了18％。固此，可預(yù)見到在眼睛中對(duì)11βHSD1的抑制減少局部糖皮質(zhì)激素濃度和IOP，在青光眼和其他視力障礙的處理方面產(chǎn)生有益的效果。
E.高血壓已經(jīng)提出脂肪細(xì)胞起源的高血壓性物質(zhì)例如瘦素(leptin)和血管緊張素原和與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)理相關(guān)(Matsuzawa等人，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21697-738)。瘦素，其在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中過度分泌(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)，能夠激活多種交感神經(jīng)系統(tǒng)通道，包括調(diào)節(jié)血壓的那些(Matsuzawa等人，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154)。另外，已經(jīng)證明所述腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是血壓的主要決定因素(Walker等人，(1979)Hypertension1287-291)。血管緊張素原，其在肝臟和脂肪組織中產(chǎn)生，是腎素的關(guān)鍵性酶底物并且驅(qū)動(dòng)RAS的活化。在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中血漿血管緊張素原水平顯著升高，血管緊張素II和醛固酮也升高(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。這些作用可能驅(qū)動(dòng)在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中所觀察到的升高的血壓。使用小劑量的血管緊張素II受體拮抗劑對(duì)這些小鼠的治療消除該高血壓(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。該數(shù)據(jù)說明在脂肪組織和肝臟中局部糖皮質(zhì)激素再活化的重要性，并且提示高血壓可能由11βHSD1活性引起或加劇。因此，可預(yù)見到抑制11βHSD1以及減少脂肪和/或肝臟糖皮質(zhì)激素水平對(duì)高血壓及高血壓相關(guān)的心血管病癥具有有益的效果。
F.骨骼病癥糖皮質(zhì)激素可對(duì)骨組織具有副作用。持續(xù)暴露于甚至中等的糖皮質(zhì)激素劑量可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.813441-3447)和增加骨折的危險(xiǎn)。體外試驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼再吸收性細(xì)胞(亦稱破骨細(xì)胞)和造骨細(xì)胞(成骨細(xì)胞)二者均有有害影響。已經(jīng)證明11βHSD1存在于人類初級(jí)成骨細(xì)胞以及來自成人骨骼的細(xì)胞的培養(yǎng)物中，所述來自成人骨骼的細(xì)胞可以是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的混合物(Cooper等人，(2000)Bone 27375-381)，以及已經(jīng)證明所述11βHSD1抑制劑甘珀酸削弱糖皮質(zhì)激素在骨骼根瘤形成上的負(fù)面影響(Bellows等人，(1998)Bone 23119-125)。因此，可預(yù)見到對(duì)11βHSD1的抑制降低在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)的局部糖皮質(zhì)激素濃度，對(duì)多種形式的骨骼病產(chǎn)生有益的效果，包括骨質(zhì)疏松癥。
目前正在開發(fā)11βHSD1的小分子抑制劑來治療或預(yù)防11βHSD1相關(guān)疾病，例如上面所述的那些。例如，在WO 2004/089470、WO2004/089896、WO 2004/056745以及WO 2004/065351中報(bào)道了一些基于酰胺的抑制劑。
11βHSD1拮抗劑已經(jīng)在人類臨床試驗(yàn)中加以評(píng)價(jià)(Kurukulasuriya等人，(2003)Curr.Med.Chem.10123-53)。
根據(jù)表明11βHSD1在以下糖皮質(zhì)激素相關(guān)病癥中所起到的作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥、2型糖尿病、雄性激素過剩(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)以及多囊卵巢綜合征(PCOS)，通過在11βHSD1的水平調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的針對(duì)這些代謝途徑的強(qiáng)化或抑制的治療劑，都是合乎需要的。
此外，因?yàn)镸R與醛固酮(其天然配體)和皮質(zhì)醇結(jié)合具有相等的親合力，設(shè)計(jì)來與11βHSD1的活性部位(其與可的松/皮質(zhì)醇結(jié)合)相互作用的化合物也可以與所述MR相互作用并且作為拮抗劑。因?yàn)樗鯩R與心力衰竭、高血壓以及包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病、血栓、絞痛(angina)、周圍性血管疾病、血管壁損傷以及中風(fēng)的相關(guān)病變有牽連，MR拮抗劑是合乎需要的而且也可以對(duì)治療復(fù)雜的心血管的、腎的以及炎性的病變有用，其包括包含不良血脂癥(dyslipidemia)或高脂蛋白血癥的脂類代謝病癥、糖尿病性不良血脂癥、混合不良血脂癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥，以及與1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征以及胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)的那些、以及一般性(general)醛固酮相關(guān)的靶器官損傷。
如同在此所證明的，存在對(duì)以11βHSD1和/或MR作為靶標(biāo)的新的且改善了的藥物的持續(xù)需要。在此所描述的化合物、組合物及方法幫助滿足這些及其他需要。
發(fā)明概述本發(fā)明特別地提供式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，組成構(gòu)件定義于此。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明的化合物及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)節(jié)11βHSD1或MR的方法，其通過以本發(fā)明的化合物接觸所述11βHSD1或MR進(jìn)行。
本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制11βHSD1或MR的方法，其通過以本發(fā)明的化合物接觸所述11βHSD1或MR進(jìn)行。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在細(xì)胞中抑制從可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在細(xì)胞中抑制皮質(zhì)醇產(chǎn)生的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在細(xì)胞中增加胰島素敏感性的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療與11βHSD1或MR的活性或表達(dá)相關(guān)聯(lián)的疾病的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的化合物及組合物供治療之用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的化合物和組合物用于制備供治療之用的藥物。
詳細(xì)說明本發(fā)明特別地涉及式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中Cy為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；L為不存在、SO2、C(O)、C(O)O或C(O)NRg；Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；或Q為-(CR1aR1b)m-A；A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；R1a和R1b每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或C1-4羥基烷氧基；m為1、2、3或4；RN為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被R14取代；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；
或者R4及R6與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6及R8與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R4和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R7一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R6和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R9和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；R14為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W′和W″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基(alkylenyl)、C2-6亞烯基(alkenylenyl)、C2-6亞炔基(alkynylenyl)、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；X、X′和X″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Y、Y′和Y″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Z、Z′及Z″每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、Sa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；其中連接到同一個(gè)原子的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選地形成3-1 4元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中連接到同一個(gè)原子的兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；Ra及Ra’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rb及Rb’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rc及Rd每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc和Rd與它們所連接到的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Rc’及Rd’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc’及Rd’與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Re及Rf每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Re和Rf與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；以及Rg為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)Q為-(CR1aR1b)m-A時(shí)，R1a和R1b的至少一個(gè)不是H；在一些實(shí)施方案中，當(dāng)Q是未取代的C3-8環(huán)烷基、金剛烷基(adamantyl)、1，2，3，4-四氫-1-萘基(naphthanenyl)、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2-甲基環(huán)己基或1-乙炔基(ethylnyl)環(huán)己基時(shí)，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的至少一個(gè)不是H。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)每個(gè)R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11都是H時(shí)，那么Q不是四氫噻吩基、S-氧代-四氫噻吩基、S，S-二氧代-四氫噻吩基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基、N-取代的吡咯烷-3-基、N-取代的哌啶-4-基或3，4，5，6-四-取代的四氫吡喃-2-基。
在一些實(shí)施方案中，Cy為芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代。
在一些實(shí)施方案中，Cy為芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代，其中W為O或不存在，X為不存在以及Y為不存在。
在一些實(shí)施方案中，Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代。
在一些實(shí)施方案中，每個(gè)-W-X-Y-Z獨(dú)立地為鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、COOH、C(O)O-C1-4烷基、CONH-C1-4烷基、NHC(O)C1-4烷基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基，其中所述C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基任選地被一或多個(gè)鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基取代。
在一些實(shí)施方案中，每個(gè)-W-X-Y-Z獨(dú)立地是被芳基取代的芳基、被雜芳基取代的芳基、被芳基取代的雜芳基或被雜芳基取代的雜芳基，每個(gè)任選地被一或多個(gè)鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、COOH、C(O)O-C1-4烷基、CONH-C1-4烷基或NHC(O)C1-4烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中所述C1-6烷基或芳基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa或SRa取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些實(shí)施方案中，每個(gè)-W′-X′-Y′-Z′獨(dú)立地為鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、COOH、C(O)O-C1-4烷基、CONH-C1-4烷基、NHC(O)C1-4烷基、NReSO2(C1-4烷基)、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基，其中所述C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基任選地被一或多個(gè)鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4代鹵烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)OH、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、NReSO2(C1-4烷基)、芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基或-(C1-4烷基)-OH取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)被至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′中的兩個(gè)連接到同一個(gè)原子并與它們所連接的原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)被至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′中的兩個(gè)連接到同一個(gè)原子并與它們所連接的原子一起形成任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代的3-14元雜環(huán)烷基基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，每個(gè)-W″-X″-Y″-Z″獨(dú)立地為鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、COOH、C(O)O-C1-4烷基、CONH-C1-4烷基、NHC(O)C1-4烷基、NReSO2(C1-4烷基)、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基，其中所述C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基任選地被一或多個(gè)鹵素、硝基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)烷氧基取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、茚滿基(indanyl)或1，2，3，4-四氫萘-2-基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為包含至少一個(gè)形成環(huán)的O原子的3-14元的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述3-14元的雜環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為在4-位被至少一個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代的環(huán)己基。
在一些實(shí)施方案中，Q為在4-位被至少一個(gè)OH取代的環(huán)己基。
在一些實(shí)施方案中，L為SO2。
在一些實(shí)施方案中，L是不存在的。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)、C(O)O或C(O)NRg。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)NRg以及Rg為H或C1-6烷基。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)NH。
在一些實(shí)施方案中，RN為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或(C3-7環(huán)烷基)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RN為H。
在一些實(shí)施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11每個(gè)獨(dú)立地為H、C1-10烷基或C1-10鹵代烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11每個(gè)為H。
在一些實(shí)施方案中，R3為C1-10烷基。
在一些實(shí)施方案中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R6與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R4和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R7一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R6和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R9和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代。
在本說明書的許多地方，本發(fā)明化合物的取代基以組或范圍的方式公開。這具體是指本發(fā)明包括這些組和范圍的成員的單個(gè)及每個(gè)獨(dú)立的再組合。例如，術(shù)語“C1-6烷基”具體是指分別地公開甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
可進(jìn)一步理解的是本發(fā)明的一些特性，為清楚起見，其在單獨(dú)的實(shí)施方案的上下文中描述，也可以在單個(gè)實(shí)施方案中以組合方式提供。相反地，本發(fā)明的許多特性，為簡便起見，其在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述，也可以單獨(dú)地或以任何適宜的再組合的方式提供。
術(shù)語“n-元的”中的n為整數(shù)，其一般描述在某部分中形成環(huán)的原子的數(shù)目，其中形成環(huán)的原子的數(shù)目為n。例如，哌啶基為6-元雜環(huán)烷基環(huán)的例子以及1，2，3，4-四氫-萘為10-元環(huán)烷基基團(tuán)的例子。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語“取代的”或“取代”是指用除H以外的取代基替換氫原子。例如，“N-取代的哌啶-4-基”是指用非氫取代基例如烷基替換來自哌啶基的NH的H原子。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基團(tuán)。示例性烷基基團(tuán)包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)，等等。烷基基團(tuán)可以包含1到大約20、2到大約20、1到大約10、1到大約8、1到大約6、1到大約4或1到大約3個(gè)碳原子。術(shù)語“亞烷基”或“亞烷基橋”是指二價(jià)烷基連接性或橋連性基團(tuán)。
當(dāng)在此使用時(shí)，“烯基”是指具有一或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基基團(tuán)。示例性烯基基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基，等等。術(shù)語“亞烯基”是指二價(jià)連接性烯基基團(tuán)。
當(dāng)在此使用時(shí)，“炔基”是指具有一或多個(gè)碳-碳三鍵的烷基基團(tuán)。示例性炔基基團(tuán)包括乙炔基、丙炔基，等等。術(shù)語“亞炔基”是指二價(jià)連接性炔基基團(tuán)。
當(dāng)在此使用時(shí)，“鹵代烷基”是指具有一或多個(gè)鹵素取代基的烷基基團(tuán)。示例性鹵代烷基基團(tuán)包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5，等等。
當(dāng)在此使用時(shí)，“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)的(例如，具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))芳香族烴例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基，等等。在一些實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)具有6到大約20個(gè)碳原子。
當(dāng)在此使用時(shí)，“環(huán)烷基”是指非芳香族環(huán)烴包括環(huán)化烷基、烯基和炔基基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)可以包括單-或多環(huán)的(例如，具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))環(huán)系以及螺環(huán)系。環(huán)烷基基團(tuán)的形成環(huán)的碳原子可以任選地被氧代或硫代(sulfido)取代。示例性環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、norpinyl、norcarnyl、金剛烷基，等等。在環(huán)烷基定義中也包括具有一或多個(gè)稠合(即，具有共同的鍵)至所述環(huán)烷基環(huán)的芳香環(huán)的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等等的苯并或噻吩基衍生物。
當(dāng)在此使用時(shí)，“雜芳基”基團(tuán)是指具有至少一個(gè)雜原子環(huán)成員例如硫、氧或氮的芳香族雜環(huán)。雜芳基基團(tuán)包含單環(huán)或多環(huán)的(例如，具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))體系。雜芳基基團(tuán)的例子包含但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基，等等。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基基團(tuán)具有1到大約20個(gè)碳原子，而且在進(jìn)一步的實(shí)施方案中具有大約3到大約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基基團(tuán)含有3到大約14、3到大約7或者5到6個(gè)形成環(huán)的原子。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基基團(tuán)具有1到大約4、1到大約3或者1到2個(gè)雜原子。
當(dāng)在此使用時(shí)，“雜環(huán)烷基”是指非芳香族雜環(huán)，包括環(huán)化烷基、烯基及炔基基團(tuán)，其中一或多個(gè)形成環(huán)的碳原子被雜原子替代，雜原子例如是O、N或S原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是單或多環(huán)的(例如，具有2、3、4或更多個(gè)稠合環(huán)或具有2環(huán)、3環(huán)、4環(huán)螺環(huán)系(例如，具有8到20個(gè)形成環(huán)的原子))。雜環(huán)烷基基團(tuán)包括單環(huán)的及多環(huán)的基團(tuán)。示例性“雜環(huán)烷基”基團(tuán)包括嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烷、哌啶基、吡咯烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基，等等。雜環(huán)烷基基團(tuán)的形成環(huán)的碳原子及雜原子可以任選地被氧代或硫代取代。在雜環(huán)烷基的定義中也包括具有一或多個(gè)稠合(即，具有共同的鍵)至所述非芳香性雜環(huán)的芳香環(huán)的部分，例如苯二甲酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基和雜環(huán)的苯并衍生物例如indolene和isoindolene基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)具有1到大約20個(gè)碳原子，以及在進(jìn)一步的實(shí)施方案中具有大約3到大約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)含有3到大約14、3到大約7或5到6個(gè)形成環(huán)的原子。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)具有1到大約4、1到大約3或1到2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)含有0到3個(gè)雙鍵。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)含有0到2個(gè)三鍵。
當(dāng)在此使用時(shí)，“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴以及碘。
當(dāng)在此使用時(shí)，“烷氧基”是指-O-烷基基團(tuán)。示例性烷氧基基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基以及異丙氧基)、叔丁氧基，等等。
當(dāng)在此使用時(shí)，“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基基團(tuán)。一個(gè)示例性鹵代烷氧基基團(tuán)為OCF3。
當(dāng)在此使用時(shí)，“芳氧基”是指-O-芳基。
當(dāng)在此使用時(shí)，“雜芳氧基”是指-O-雜芳基。
當(dāng)在此使用時(shí)，“環(huán)烷氧基”是指-O-環(huán)烷基。
當(dāng)在此使用時(shí)，“雜環(huán)烷氧基”是指-O-雜環(huán)烷基。
當(dāng)在此使用時(shí)，“芳烷基”是指被芳基取代的烷基以及“環(huán)烷基烷基”是指被環(huán)烷基取代的烷基。一個(gè)示例性芳烷基基團(tuán)為芐基。
當(dāng)在此使用時(shí)，“氨基”是指NH2。
當(dāng)在此使用時(shí)，“烷基氨基”是指被烷基基團(tuán)取代的氨基。
當(dāng)在此使用時(shí)，“二烷基氨基”是指被兩個(gè)烷基取代的氨基。
描述于此的化合物可以是不對(duì)稱的(例如，具有一或多個(gè)立構(gòu)中心)。這意味著包括所有的立體異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體，除非另有說明。含有不對(duì)稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可以以旋光活性或外消旋的形式分離。關(guān)于如何從旋光活性起始原料制備旋光活性形式的方法是本領(lǐng)域已知的，例如通過外消旋混合物的拆分或通過立體選擇性合成。烯烴，C＝N雙鍵，等等的許多幾何異構(gòu)體也可以存在于在此所描述的化合物中，所有這些穩(wěn)定異構(gòu)體都被認(rèn)為處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。描述了本發(fā)明所述化合物的順式及反式幾何異構(gòu)體并且可以作為異構(gòu)體的混合物或作為單獨(dú)的同分異構(gòu)形式分離。
可以通過本領(lǐng)域已知的許多方法中的任一種來進(jìn)行化合物外消旋混合物的拆分。一種示例性方法包括使用“手性拆分酸”的分級(jí)重結(jié)晶，所述“手性拆分酸”是一種旋光活性的成鹽有機(jī)酸。用于分級(jí)重結(jié)晶方法的適宜拆分試劑為，例如，旋光活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸或各種旋光活性的樟腦磺酸例如β-樟腦磺酸。適于分級(jí)結(jié)晶方法的其他拆分試劑包括立體異構(gòu)純形式的α-甲基芐胺(例如，S及R形式或者非對(duì)映異構(gòu)純形式)、2-苯基甘氨醇(glycinol)、降麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1，2-雙氨基環(huán)己烷，等等。
還可以通過在裝填有旋光活性拆分試劑(例如，二硝基苯甲?；交拾彼?的柱子上洗脫來進(jìn)行外消旋混合物的拆分。可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定適宜的洗脫溶劑組成。
本發(fā)明的化合物還包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物還可以包括存在于所述中間體或最終化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。例如，氫的同位素包括氚及氘。
短語“藥學(xué)上可接受的”在此使用來指那些在合理藥物評(píng)價(jià)的范圍內(nèi)，適用于與人類及動(dòng)物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥的，相稱于合理利益風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、材料、組合物和/或劑量形式。
本發(fā)明還包括在此所描述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)在此使用時(shí)，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中通過將存在的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式來改性所述母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但不限于，堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽、酸性殘基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽，等等。本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒鹽或母體化合物的季銨鹽，例如，從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成?？梢酝ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽。通常，可以通過將這些化合物的游離酸或堿形式與按化學(xué)式計(jì)算的量的合適的堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中、或在這兩者的混合物中反應(yīng)來制備這種鹽；通常，優(yōu)選如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水介質(zhì)。適宜的鹽的目錄列于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版社，Easton，Pa.，1985，p.1418以及Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中，它們每個(gè)在此以整體的形式引入作為參考。
本發(fā)明還包括在此所描述的化合物的前藥。當(dāng)在此使用時(shí)，“前藥”是指當(dāng)給藥給哺乳動(dòng)物受試者時(shí)釋放所述活性母體藥物的任何共價(jià)結(jié)合的載體?？梢酝ㄟ^改性存在于所述化合物中的官能團(tuán)來制備前藥，以這樣一種方法進(jìn)行改性以致所述改性以常規(guī)的操作或在體內(nèi)分解為所述母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基、巰基或羧基基團(tuán)結(jié)合到任何基團(tuán)的化合物，其當(dāng)將其給藥給哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，分解從而分別形成游離羥基、氨基、巰基或羧基。前藥的例子包括，但不限于，在本發(fā)明的化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design，Edward B.Roche編輯，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，中討論了前藥的制備及應(yīng)用，它們兩者在此以整體的形式引入作為參考。
合成可以以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方法制備本發(fā)明的新穎化合物?？梢允褂迷谙挛闹兴枋龅姆椒ǎc合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法一起或本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的在其上的變化來合成本發(fā)明化合物。
可以從易于獲得的起始原料使用以下的一般性方法和過程來制備本發(fā)明的化合物。將理解的是當(dāng)給出典型的或優(yōu)選的工藝操作條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力，等等)時(shí)；還可以使用其他工藝操作條件，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件可以隨所用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但這些條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)最佳化過程加以確定。
在此所描述的方法可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何適宜的方法加以監(jiān)控。例如，可以通過光譜方法，例如核磁共振譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜分析法、分光光度測定法(例如，紫外-可見光的)或質(zhì)譜分析法，或通過色譜法例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法來監(jiān)控產(chǎn)物形成。
化合物的制備可以涉及多個(gè)化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。對(duì)于保護(hù)和脫保護(hù)的需要，以及對(duì)適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的選擇可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地加以確定。保護(hù)基的化學(xué)過程可以在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley & Sons，1991，中找到，其在此以整體的形式引入作為參考。
可以在適宜的溶劑中進(jìn)行在此所描述的方法的反應(yīng)，有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇該溶劑。適宜的溶劑可以是基本上不與起始原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物在所述反應(yīng)進(jìn)行的溫度下起反應(yīng)的，所述反應(yīng)進(jìn)行的溫度即可以在從溶劑的冰點(diǎn)到溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)變化的溫度。所給定的反應(yīng)可以在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)具體的反應(yīng)步驟，可以選擇適宜于具體反應(yīng)步驟的溶劑。
可以，例如，使用如下所述的反應(yīng)路線及工藝制備本發(fā)明的化合物。
通過流程

圖1所概述的方法制備一系列式4的哌啶-3-羧酰胺(carboxamides)。使用偶聯(lián)試劑例如BOP將1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸1偶聯(lián)到胺RNQNH(其中，Q可以是環(huán)烷基(cycloalky)、雜環(huán)烷基(heterocycloalky)、芳烷基(arylalky)、雜芳烷基(heteroarylalky)或類似的基團(tuán)，以及RN可以是多種取代基，例如H、(C3-7環(huán)烷基)烷基或類似的基團(tuán))從而提供所需的產(chǎn)物2。用在二氯甲烷中的TFA去除2的Boc保護(hù)基從而提供氨基鹽3，將其與多種酰鹵CyC(O)Cl、氯甲酸酯CyOC(O)Cl或磺酰氯CySO2Cl直接偶聯(lián)，其中Cy為環(huán)狀部分例如芳基，從而得到具有式4的最終化合物?？梢酝ㄟ^用相應(yīng)的異氰酸酯Cy(Rg)N＝C＝O或相應(yīng)的胺碳酰氯Cy(Rg)NHC(O)Cl在有堿參與的情況下處理所述哌啶衍生物3制備一系列通式4′的脲。可選地，可以通過用氯甲酸對(duì)-硝基苯基酯在有堿參與的情況下處理所述哌啶衍生物3從而生成隨后與適宜的胺RgNHCy反應(yīng)的活化氨基甲酸酯物質(zhì)3′來制備一系列通式4′的脲。
流程圖1 通過流程圖2所概述的方法制備一系列式5的哌啶-3-羧酰胺。用(Boc)2O處理哌啶-3-羰酸乙酯6從而得到Boc-保護(hù)的化合物7。然后用LiHMDS處理化合物7，接著通過用有機(jī)鹵化物R3X(X為鹵素，R3可以為C1-10烷基，C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或類似的基團(tuán))烷基化從而提供偶聯(lián)產(chǎn)物8。將所述8的乙基酯直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺9。(其中Q可以是環(huán)烷基(cycloalky)、雜環(huán)烷基(heterocycloalky)、芳烷基(arylalky)、雜芳烷基(heteroarylalky)或類似的基團(tuán)，以及RN可以是多種取代基，例如H、(C3-7環(huán)烷基)烷基或類似的基團(tuán))用TFA去除化合物9的Boc基團(tuán)從而提供所述TFA鹽10，其可以與多種酰鹵CyC(O)Cl、氯甲酸酯CyOC(O)Cl或磺酰氯CySO2Cl偶聯(lián)，其中Cy為環(huán)狀部分例如芳基，從而提供所需的偶聯(lián)產(chǎn)物5?？梢酝ㄟ^用相應(yīng)的異氰酸酯Cy(Rg)N＝C＝O或相應(yīng)的胺碳酰氯Cy(Rg)NHC(O)Cl在有堿參與的情況下處理所述哌啶衍生物10來制備一系列通式5′的脲。可選地，可以通過用氯甲酸對(duì)-硝基苯基酯在有堿參與的情況下處理所述哌啶衍生物10從而形成隨后與適宜的胺RgNHCy反應(yīng)的活化的氨基甲酸酯物質(zhì)10′來制備一系列通式5′的脲。
流程圖2 可以由適當(dāng)?shù)沫h(huán)酮12在多種流程下制備式11的伯胺，所述流程的其中之一示于流程圖3(其中，Rx為，例如，H、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，等等；X為CH2、O、S、SO2、NH、N-烷基、N-Boc，等等；p為1或2；以及n為1或2)中。
流程圖3 可選地，可以由適當(dāng)?shù)拇?3通過甲磺?；又鴮⑺黾谆撬狨?4轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物15，其當(dāng)還原時(shí)得到所需要的伯胺11，這樣來制備伯胺11，如流程圖4所示(Rx，X，n及p如流程圖3中所定義的)。
流程圖4 可以從適當(dāng)?shù)沫h(huán)胺11與適宜的醛R1CHO(其中，R1可以是H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或類似的基團(tuán))的反應(yīng)來制備式16的仲胺，如流程圖5所示(Rx、X、n及p如流程圖3中所定義的)。
流程圖5
可以使用BOP或任何其他適宜的偶聯(lián)劑如流程圖6(X、Rx、n及p如流程圖3中所定義的；以及RP為H或氨基保護(hù)基)所示來制備式18的羧酰胺。
流程圖6 可以根據(jù)流程圖7中所概述的方法制備式23的伯胺和式20的仲胺。可以首先將適宜的溴化物例如21(A可以是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基或類似的基團(tuán)，R2可以是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalyl)等等)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物22，然后通過氫化得到所需要的伯胺23。最后，還原性胺化適當(dāng)?shù)娜㏑1CHO(其中，R1可以是H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或類似的基團(tuán))得到式20的仲胺。
流程圖7
可以根據(jù)流程圖8中所概述的方法制備伯胺24和仲胺25(Riii和Riii為，例如，鹵素、烷基、鹵代烷基、OH、烷氧基、芳基、雜芳基，等等)。取代的吲哚26與Fmoc保護(hù)的氨基酸氯化物27(其中，Rvi為，例如，H、鹵素、烷基、鹵代烷基、OH、烷氧基、芳基、雜芳基，等等)的反應(yīng)提供28，接著用在DMF中的哌啶解離Fmoc基團(tuán)。用NaBH4還原28的羰基得到24，其當(dāng)用適當(dāng)?shù)娜㏑1CHO(其中，R1可以是H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或類似的基團(tuán))在還原性胺化條件下加以處理時(shí)提供25。
流程圖8
通過流程圖9所概述的方法制備一系列式29的哌啶-3-羧酰胺。在溶劑例如二甲亞砜中，在有堿例如叔丁醇金屬(tert-butoxide)參與的情況下，將哌啶-3-羧酰胺10偶聯(lián)到具有式ArX(其中X可以是離去基團(tuán)例如鹵素，以及其中Ar可以是環(huán)狀部分例如芳基或雜芳基，以及Ar可以任選地被一或多個(gè)例如烷基、烷氧基或類似的適宜取代基取代)的化合物，例如溴苯，從而提供式29的化合物?？蛇x地，所述偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化條件下進(jìn)行，例如Hartwig′s條件。
流程圖9 方法本發(fā)明的化合物可以調(diào)節(jié)11βHSD1和/或MR的活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指增加或降低酶或受體的活性的能力。因此，本發(fā)明的化合物可用于調(diào)節(jié)11βHSD1和/或MR的方法中，其通過用任一種或多種在此所描述的化合物或組合物接觸所述酶或受體實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以作為11βHSD1和/或MR的抑制劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可以在需要調(diào)節(jié)所述酶或受體的個(gè)體中通過給予調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物而將本發(fā)明的化合物用于調(diào)節(jié)11βHSD1和/或MR的活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制在細(xì)胞中可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化的方法，或抑制在細(xì)胞中的皮質(zhì)醇的產(chǎn)生的方法，其中通過11βHSD1活性，至少部分地調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生或向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。測定可的松向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化率及相反轉(zhuǎn)化率的方法，以及測定在細(xì)胞中的可的松和皮質(zhì)醇水平的方法在本領(lǐng)域是常規(guī)的。
本發(fā)明進(jìn)一步提供增加細(xì)胞的胰島素敏感性的方法，其通過以本發(fā)明的化合物接觸所述細(xì)胞實(shí)現(xiàn)。測定胰島素敏感性的方法在本領(lǐng)域是常規(guī)的。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在個(gè)體(例如，患者)中治療與11βHSD1和/或MR的活性或表達(dá)，包括異?；钚院统磉_(dá)相關(guān)聯(lián)的疾病的方法，其通過給藥給需要這種治療的個(gè)體治療有效量或劑量的本發(fā)明的化合物或其藥物組合物實(shí)現(xiàn)。示例性疾病可以包括直接或間接地與所述酶或受體的表達(dá)或活性有關(guān)的任何疾病、失調(diào)或病況。與11βHSD1相關(guān)的疾病還可以包括可以通過調(diào)節(jié)所述酶活性來預(yù)防、改善或治愈的任何疾病、失調(diào)或病況。與MR相關(guān)的疾病還可以包括可以通過調(diào)節(jié)所述受體活性或結(jié)合到內(nèi)源配體的所述受體來預(yù)防、改善或治愈的任何疾病、失調(diào)或病況。
與11βHSD1相關(guān)的疾病的例子包括肥胖癥、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知缺損、癡呆病、抑郁癥、青光眼、心血管病癥、骨質(zhì)疏松癥及炎癥。與11βHSD1相關(guān)疾病的進(jìn)一步例子包括代謝綜合征、2型糖尿病、雄性激素過剩(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)及多囊卵巢綜合征(PCOS)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)節(jié)MR活性的方法，其通過用本發(fā)明的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其組合物接觸所述MR實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)可以是抑制。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供抑制醛固酮結(jié)合到所述MR(任選地在細(xì)胞中)的方法。測定MR活性及測定醛固酮結(jié)合的抑制的方法是本領(lǐng)域常規(guī)的知識(shí)。
本發(fā)明進(jìn)一步地提供治療與所述MR的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的方法。與所述MR的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的例子包括，但不限于高血壓，以及心血管、腎臟及炎癥性病癥例如心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病、血栓、絞痛、周圍性血管疾病、血管壁損傷、中風(fēng)、不良血脂癥、高脂蛋白血癥、糖尿病性不良血脂癥、混合不良血脂癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥，以及與糖尿病1型、糖尿病2型、肥胖癥、代謝綜合征、胰島素抵抗以及一般性醛固酮相關(guān)的靶器官損傷相關(guān)的那些。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語“細(xì)胞”是指體外的、離體的(ex vivo)或體內(nèi)的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，離體的細(xì)胞可以是從例如哺乳動(dòng)物的生物體切除的組織樣品的一部分。在一些實(shí)施方案中，體外細(xì)胞可以是在細(xì)胞培養(yǎng)物中的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，體內(nèi)細(xì)胞是存活于例如哺乳動(dòng)物的生物體中的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞是脂肪細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)元或包含在眼睛中的細(xì)胞。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語“接觸”是指在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中將所標(biāo)明的部分連在一起。例如，用本發(fā)明的化合物“接觸”所述11βHSD1酶包括對(duì)個(gè)體或患者，例如具有11βHSD1的人類，給予本發(fā)明的化合物，以及，例如，將本發(fā)明的化合物引入包含含有所述11βHSD1酶的細(xì)胞制品或純化制品的樣品中。
當(dāng)在此使用時(shí)，可互換使用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”是指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒類、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，以及最優(yōu)選人類。
當(dāng)在此使用時(shí)，短語“治療有效量”是指引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的量，該生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)是研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類中所尋求的，其包括以下一個(gè)或多個(gè)(1)預(yù)防所述疾病；例如，在個(gè)體中預(yù)防疾病、病況或病癥，該個(gè)體可能易感染所述疾病、病況或病癥但沒有既往經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病變或癥狀(非限定性的例子為預(yù)防代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥、2型糖尿病、雄性激素過剩(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)以及多囊卵巢綜合征(PCOS))；(2)抑制所述疾?。焕?，在個(gè)體中抑制疾病、病況或病癥，該個(gè)體正在經(jīng)歷或顯示所述疾病、病況或病癥的病變或癥狀(即，抑制所述病變和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)例如抑制代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥、2型糖尿病、雄性激素過剩(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)或多囊卵巢綜合征(PCOS)的發(fā)展，在病毒感染的情況下穩(wěn)定病毒載量；以及(3)改善所述疾病；例如，在個(gè)體中改善疾病、病況或病癥，該個(gè)體正在經(jīng)歷或顯示所述疾病、病況和/或病癥的病變或癥狀(即，逆轉(zhuǎn)所述病變和/或癥狀)例如降低代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥、2型糖尿病、雄性激素過剩(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)或多囊卵巢綜合征(PCOS)的嚴(yán)重性，或者在病毒感染的情況下降低病毒載量。
藥物制劑和劑量形式當(dāng)用作藥物時(shí)，式I的化合物可以以藥物組合物的形式給藥?？梢杂弥扑庮I(lǐng)域眾所周知的方法制備這些組合物，而且可以通過多種途徑給藥，取決于所需要的是局部性還是全身性的治療以及所治療的部位。給藥方式可以是局部的(包括眼用的以及施用到粘膜的包括鼻內(nèi)的、陰道的及直腸輸送)、肺的(例如，通過粉末或氣霧劑的吸入或吹入，包括通過噴霧器；氣管內(nèi)的、鼻內(nèi)的、表皮的以及真皮的)、眼的、口服的或腸胃外的。用于眼部輸送的方法可以包括局部性給藥(滴眼劑)、結(jié)膜下的、眼周的或玻璃體內(nèi)的注射或通過球囊導(dǎo)管(balloon catheter)導(dǎo)入或在結(jié)膜囊中手術(shù)植入眼用植入劑。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、皮下的、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)的注射或輸液；或顱內(nèi)的，例如鞘內(nèi)的或心室內(nèi)的給藥。腸胃外給藥可以以單次劑量的形式，或可以是，例如，通過連續(xù)灌注泵。用于局部給藥的藥物組合物和制劑可以包括透過皮膚起作用的貼劑、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體劑及粉劑。常規(guī)的藥物載體、含水基、粉末或油基、增稠劑等等可以是必要的或合乎需要的。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含一或多種本發(fā)明上述的化合物作為活性成分與一或多種藥學(xué)上可接受的載體。在制造本發(fā)明的組合物的過程中，所述活性成分一般與賦形劑混合，通過賦形劑加以稀釋或者封裝在例如膠囊、小藥囊(sachet)、紙張或其他容器形式的載體之內(nèi)。當(dāng)所述賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液態(tài)材料，其用作所述活性成分的賦形劑、載體或介質(zhì)。因此，所述組合物可以是含有，例如，至多按重量計(jì)10％的所述活性化合物的片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸液劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏劑，軟和硬膠囊、栓劑、無菌注射溶液，以及無菌包裝的粉劑的形式。
在制備制劑的過程中，可以在與其他組分混合之前研磨所述活性化合物從而提供適當(dāng)?shù)念w粒尺寸。如果所述活性化合物基本上不可溶，可以將其研磨到小于200目的顆粒尺寸。如果所述活性化合物是基本上可溶于水的，可以通過研磨調(diào)整所述顆粒尺寸從而在所述制劑中提供基本上均勻的分布，例如大約40目。
一些適宜賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。所述制劑可以另外包括潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑例如羥基-苯甲酸甲基-及丙基酯；甜味劑；以及調(diào)味劑。可以通過使用本領(lǐng)域已知的方法配制本發(fā)明的組合物以使得在對(duì)患者給藥之后提供所述活性成分的快速、持續(xù)或延遲的釋放。
可以以單位劑量形式配制所述組合物，每一劑量包含大約5到大約100mg，更一般為大約10到大約30mg的所述活性成分。術(shù)語“單位劑量形式”是指適宜作為用于人類受試者及其他哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理上獨(dú)立的單位，每個(gè)單位包含預(yù)定量的活性物質(zhì)，其經(jīng)計(jì)算來產(chǎn)生所希望的治療效果，并與適宜的藥物賦形劑相結(jié)合。
所述活性化合物可以在一個(gè)寬的劑量范圍有效并且一般按藥學(xué)有效量給藥。然而，可以理解的是實(shí)際所給藥的所述化合物的量一般將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況，包括所治療的病況、所選擇的給藥途徑、所給藥的實(shí)際化合物、年齡、體重以及患者個(gè)體的反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等等，加以確定。
為了制備固體組合物例如片劑，將所述主要活性成分與藥物賦形劑混合從而形成包含本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提到這些預(yù)制劑組合物是均勻的時(shí)，所述活性成分一般均勻地散布于整個(gè)組合物中使得可以容易地將所述組合物再分成等同的有效單位劑量形式例如藥片、藥丸以及膠囊。然后，將該固體預(yù)制劑再分成如上所述類型的單位劑量形式，包含例如，0.1到大約500mg的本發(fā)明所述的活性成分。
可以將本發(fā)明所述片劑或丸劑包衣或另外復(fù)合從而得到提供延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑量形式。例如，所述片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量以及外部劑量組分，后者是覆蓋前者的外殼形式的。可以通過腸溶層來分隔所述兩個(gè)組分，該腸溶層用來抵抗在胃中的崩解并且允許所述內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可以用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括許多聚合酸(polymeric acid)和聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的混合物。
其中可以將本發(fā)明的化合物和組合物引入用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油混懸液、以及使用例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油、以及酏劑和類似的藥物賦形劑的調(diào)味乳狀液。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)上可接受的含水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液以及混懸液，以及粉末。所述液體或固體組合物可以包含如上所述的適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，所述組合物通過口服或鼻呼吸途徑給藥，用于局部的或全身性作用?？梢酝ㄟ^使用惰性氣體霧化組合物。霧化了的溶液可以直接從所述霧化裝置吸入或者所述霧化裝置可以連接到面罩、帳狀物(tent)或者間歇性正壓呼吸機(jī)器。可以將溶液、混懸液或粉末組合物從以適當(dāng)方式輸送制劑的裝置經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥。
對(duì)患者所給藥的化合物或組合物的量將根據(jù)所給的什么藥、所述給藥的目的，例如預(yù)防或治療、患者的狀態(tài)、給藥的方法等等而變化。在治療性應(yīng)用中，可以以足夠治療的量或至少部分地抑制所述疾病及其并發(fā)癥的癥狀的量將組合物給藥給已經(jīng)患病的患者。有效劑量將取決于所治療的疾病狀況以及由值班臨床醫(yī)師依賴諸如疾病的嚴(yán)重程度、年齡、體重及患者的一般情況等等因素做出的判斷。
對(duì)患者給藥的所述組合物可以是如上所述的藥物組合物的形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)的滅菌工藝將這些組合物滅菌或可以將其無菌過濾?？梢詫⑺芤喊b直接使用，或凍干，在給藥之前將所述凍干制劑與無菌含水載體相混合。所述化合物制劑的pH值一般將在3到11之間，更優(yōu)選5到9以及最優(yōu)選7到8。將理解的是某種上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑的使用將導(dǎo)致藥用鹽的形成。
本發(fā)明化合物的治療劑量可以根據(jù)，例如，進(jìn)行治療的具體用途、所述化合物的給藥方式、患者的健康狀態(tài)及狀況以及處方醫(yī)師的判斷而變化。本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的比例或濃度可以根據(jù)許多因素包括劑量、化學(xué)特性(例如，疏水性)及給藥途徑而改變。例如，對(duì)于腸胃外給藥，可以以含有大約0.1到大約10％w/v所述化合物的含水生理緩沖溶液來提供本發(fā)明的化合物。一些一般的劑量范圍為每天大約1μg/kg體重到大約1g/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述劑量范圍為每天大約0.01mg/kg體重到大約100mg/kg體重。所述劑量可能取決于例如所述疾病或病癥進(jìn)展的類型及程度、具體患者的總體健康狀態(tài)、所選擇的化合物的相關(guān)生物學(xué)效果、賦形劑的配方及其給藥途徑的變量。有效劑量可以從得自于體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)曲線加以推斷。
還可以將本發(fā)明的化合物與一或多種另外的活性成分結(jié)合配制，該另外的活性成分可以包括任何藥物試劑例如抗病毒劑、抗體、免疫抑制劑、消炎藥，等等?？梢怨餐o藥(例如，同時(shí)、分別或順序)的示例性藥劑包括胰島素及胰島素類似物；胰島素促分泌劑包括磺酰脲類(例如，格列本脲或格列吡嗪)、膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如，瑞格列奈或那格列奈)、胰高血糖素樣肽1拮抗劑(GLP1拮抗劑)(例如，依克那肽(exenatide)或liraglutide)以及二肽肽激酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)；胰島素增敏劑包括PPARγ拮抗劑(例如，吡格列酮或羅格列酮)；抑制肝葡萄糖排出的藥劑(例如，二甲雙胍)；設(shè)計(jì)為減少從腸道吸收葡萄糖的藥劑(例如，阿卡波糖)；設(shè)計(jì)為治療長期高血糖(prolongedhyperglycemia)并發(fā)癥的藥劑(例如，醛糖還原酶抑制劑)；抗糖尿病的藥劑包括磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶(glycogenphosphorylase)抑制劑、果糖1，6-二磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺6-磷酸-果糖酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑；抗肥胖藥劑(例如，西布曲明或奧列司他)；抗不良血脂癥藥劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，他汀類如普伐他汀)、PPARα拮抗劑(例如，貝特類如吉非羅齊)、膽汁酸多價(jià)螯合劑(例如，考來烯胺(chloestyramine))、膽固醇吸收抑制劑(例如，植物甾烷醇(plant stanols)或合成抑制劑)、回腸膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、煙酸及其類似物(例如，尼亞新)；抗高血壓藥包括β阻斷劑(例如，氨酰心安或心得安)、ACE抑制劑(例如，賴諾普利)、鈣拮抗劑(例如，硝苯地平)、血管緊張素受體拮抗劑(例如，坎地沙坦)、α拮抗劑、利尿劑(例如，呋塞米或芐噻嗪)；止血調(diào)節(jié)劑包括抗血栓形成劑、纖維蛋白溶解活化劑、凝血酶拮抗劑、Xa因子抑制劑、VIIa因子抑制劑、抗血小板藥劑(例如，阿斯匹林或氯吡格雷)、抗凝血?jiǎng)?例如，肝素、水蛭素及其類似物)以及芐丙酮香豆素；以及消炎藥包括非甾體類消炎藥物(例如，阿斯匹林)以及甾體類消炎藥物(例如，可的松)。
標(biāo)記的化合物及測定方法本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物，其不僅將在放射成像中是有用的而且在測定中也是有用的，這些應(yīng)用既可在體外又可在體內(nèi)進(jìn)行，用于在包括人類的組織樣品中定位和測定所述酶，以及通過抑制放射性標(biāo)記的化合物的結(jié)合用于識(shí)別配體。因此，本發(fā)明包括含有這種放射性標(biāo)記化合物的酶測定法。
本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物?！巴凰亍被颉胺派湫詷?biāo)記的”化合物是其中一或多個(gè)原子被具有不同于一般在自然界中所發(fā)現(xiàn)(即，天然存在)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換或取代的本發(fā)明化合物?？梢砸氡景l(fā)明化合物中的適宜的放射性核素包括但不局限于2H(氘，也記為D)、3H(氚，也記為T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。引入到所述當(dāng)前放射性標(biāo)記化合物中的放射性核素將依賴于那些放射性標(biāo)記化合物的具體應(yīng)用。例如，對(duì)于體外受體標(biāo)記和競爭測定，引入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常將是最有用的。對(duì)于放射成像應(yīng)用11C、18F、18I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常將最為有用。
可理解的是“放射性標(biāo)記的”或“標(biāo)記化合物”是一種已經(jīng)引入至少一種放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中所述放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
用于將放射性同位素引入有機(jī)化合物的合成方法適用于本發(fā)明的化合物并且在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?br> 可在篩檢中使用本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物從而鑒別/評(píng)價(jià)化合物。大體上，可以評(píng)價(jià)新近合成或確認(rèn)的化合物(即，試驗(yàn)化合物)減少本發(fā)明所述放射性標(biāo)記化合物到所述酶的結(jié)合的能力。因此，試驗(yàn)化合物與所述放射性標(biāo)記的化合物競爭結(jié)合至所述酶的能力與其結(jié)合親合力直接相關(guān)聯(lián)。
試劑盒本發(fā)明還包括例如，在與11βHSD1相關(guān)疾病或病癥、肥胖癥、糖尿病及其他在此提到的疾病的治療或預(yù)防中有用的藥物試劑盒，其包括了一或多個(gè)含有包含治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物的容器。如果需要，這種試劑盒可以進(jìn)一步包括一或多個(gè)多樣的常規(guī)藥物試劑盒組件，例如，裝有一或多種藥學(xué)上可接受載體的容器、另外的容器，等等，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。還可以在述試劑盒中包括使用說明(或作為插入物或作為標(biāo)簽)，標(biāo)明將給藥的一些組分的數(shù)量、對(duì)給藥的指導(dǎo)和/或?qū)旌纤鼋M分的指導(dǎo)。
通過具體實(shí)施例的方式，將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。以下實(shí)施例以說明性目的給出，并且不意味著以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地意識(shí)到可以改變或更改許多的非關(guān)鍵參數(shù)而得到基本上相同的結(jié)果。根據(jù)一或多個(gè)在此所提供的檢定法，發(fā)現(xiàn)所述實(shí)施例部分的化合物是11βHSD1或MR的抑制劑或拮抗劑。
實(shí)施例實(shí)施例1 N-環(huán)己基-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺步驟1.
向1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(69mg，0.3mmol)、環(huán)己胺(cyclohexanamine)(30mg，0.3)和BOP(140mg)在1.0mL二氯甲烷中的溶液中加入68.5μL的N，N-二異丙基乙胺。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜并直接用以EtOAc/己烷洗脫的Combi-Flash加以純化從而提供70mg所需的產(chǎn)物。
步驟2.
向3-(環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg)在4.5mL二氯甲烷和0.5mL水中的溶液中加入5mLTFA。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物50min，然后減壓濃縮從而得到殘余物。
步驟3.
向2-硝基苯-1-磺酰氯(12.3mg)和來自步驟2的N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺(TFA鹽，18mg)在0.2mL乙腈中的溶液中加入三乙胺(19.3μL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)并直接用HPLC純化從而得到13.2mg所需的產(chǎn)物。LCMSm/z 396.1(M+H)+；813.3(2M+Na)+。
實(shí)施例2
N-環(huán)己基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 351.1(M+H)+；373.0(M+Na)+；723.2(2M+Na)+。
實(shí)施例3 N-環(huán)己基-N-環(huán)丙基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺步驟1.
向哌啶-3-羧酸芐基酯(TFA鹽，1.5g)和碳酸鉀(2.2g)在10mL乙腈中的溶液中加入0.409mL苯磺酰氯。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物以及用水、鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。在過濾后，濃縮所述濾液從而得到殘余物。
步驟2.
使用Pd/C作為催化劑氫化來自步驟1的殘余物。
步驟3.
向1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酸(20mg)、N-環(huán)丙基環(huán)己胺(10mg)和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)-六氟磷酸鹽(36mg)在DMF(200μL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(26μL)。在室溫下攪拌所得到的溶液2小時(shí)并用制備型HPLC直接純化。LCMS m/z 391.1(M+H)+；803.2(2M+Na)+。
實(shí)施例4 N-環(huán)戊基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 337.1(M+H)+；359.0(M+Na)+；695.2(2M+Na)+。
實(shí)施例5 N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 373.1(M+H)+；395.0(M+Na)+；767.5(2M+Na)+。
實(shí)施例6 N-(1-甲基-3-苯基丙基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 401.0(M+H)+；423.1(M+Na)+。
實(shí)施例7 N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 367.0(M+H)+；755.0(2M+Na)+。
實(shí)施例8 (3R)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 367.1(M+H)+；755.2(M+Na)+。
實(shí)施例9 1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMS385.1(M+H)+；387.1(M+Na)+；791.2(2M+Na)+實(shí)施例10 1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+；425.1(M+Na)+；827.2(2M+Na)+。
實(shí)施例11 1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+；791.2(2M+Na)+。
實(shí)施例12
N-環(huán)己基-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 369.1(M+H)+；391.1(M+Na)+；759.2(2M+Na)+。
實(shí)施例13 1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 399.1(M+H)+；819.2(2M+Na)+。
實(shí)施例14 N-環(huán)己基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 419.1(M+H)+；441.1(M+Na)+；859.3(2M+Na)+。
實(shí)施例15
(3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺根據(jù)實(shí)施例1所描述的過程從(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸起始制備此化合物。LCMSm/z 369.1(M+H)+實(shí)施例16 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 365.1(M+H)+實(shí)施例17 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 383.1(M+H)+
實(shí)施例1 8 (3S)-1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+實(shí)施例19 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 387.1(M+H)+實(shí)施例20
(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+實(shí)施例21 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 399.1(M+H)+實(shí)施例22 (3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+實(shí)施例23
(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+實(shí)施例24 (3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1 5所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+實(shí)施例25 N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 373.0(M+H)+；395.0(M+Na)+。
實(shí)施例27 (3S)-N-環(huán)己基-1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 352.1(M+H)+；725.3(2M+Na)。
實(shí)施例28 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(3-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 443.2(M+H)+。
實(shí)施例29 (3S)-1-[(2-氰基苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 376.1(M+H)+；773.2(2M+Na)+。
實(shí)施例30 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 443.2(M+H)+。
實(shí)施例31 (3S)-N-環(huán)己基-1-{[3-(吡啶-4-基氧)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸鹽采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 444.1(M+H)+；466.1(M+Na)+。
實(shí)施例32
(3S)-N-環(huán)己基-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸鹽采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 444.1(M+H)+。
實(shí)施例33 (3S)-N-環(huán)己基-1-{[3-(2-甲基苯氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 457.1(M+H)+。
實(shí)施例34 (3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 477.1(M+H)+。
實(shí)施例35 (3S)-1-{[3-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 477.1(M+H)+。
實(shí)施例36 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(3-甲氧苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 381.1(M+H)+；783.3(2M+Na)+。
實(shí)施例37
(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 41 9.0(M+H)+；441.1(M+Na)+。
實(shí)施例38 (3S)-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+；425.1(M+Na)+；827.2(2M+Na)+。
實(shí)施例39 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 415.0(M+H)+；851.2(2M+Na)+。
實(shí)施例40
(3S)-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+；791.3(2M+Na)+。
實(shí)施例41 (3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 419.1(M+H)+；859.2(2M+Na)+。
實(shí)施例42 (3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 401.0(M+H)+；823.2(2M+Na)+。
實(shí)施例43 (3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 419.1(M+H)+。
實(shí)施例44 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 381.1(M+H)+；783.3(2M+Na)+。
實(shí)施例45
(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 399.1(M+H)+；819.3(2M+Na)+。
實(shí)施例46 (3S)-1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 401.0(M+H)+；823.2(2M+Na)+。
實(shí)施例47 (3S)-1-[(2-氰基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 392.1(M+H)+；414.0(M+Na)+。
實(shí)施例48
(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 459.1(M+H)+。
實(shí)施例49 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[4-(吡啶-3-基氧)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 460.1(M+H)+。
實(shí)施例50 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[3-(2-甲基苯氧基)苯基]磺?；鶀-哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 473.2(M+H)+。
實(shí)施例51 (3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 493.1(M+H)+。
實(shí)施例52 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-甲氧苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 397.2(M+H)+；81 5.3(2M+Na)+。
實(shí)施例53
(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 459.1(M+H)+。
實(shí)施例54 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1 5所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 460.1(M+H)+。
實(shí)施例55 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(3-異丙基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 409.2(M+H)+；839.4(2M+Na)+。
實(shí)施例56 (3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 427.1(M+H)+。
實(shí)施例57 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 412.1(M+H)+；845.2(2M+Na)+。
實(shí)施例58
(3S)-N-環(huán)戊基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 337.1(M+H)+。
實(shí)施例59 (3S)-N-環(huán)戊基-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 373.1(M+H)+。
實(shí)施例60 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)戊基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+。
實(shí)施例61 (3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)戊基哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1 5所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 371.1(M+H)+；763.1(2M+Na)+。
實(shí)施例62 (3S)-N-[反-4-(乙酰氨基)環(huán)己基]-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺步驟1.
在室溫下，向反-環(huán)己烷-1，4-二胺(0.0261g，0.23mmol)在乙腈(0.2mL)中的溶液中緩慢加入乙酰氯(16.4μL，0.23mmol)在乙腈(0.3mL)中的溶液，隨后加入二異丙基乙胺。在室溫下攪拌該混合物30min。
步驟2.
在室溫下，伴隨攪拌，向上述混合物中緩慢加入(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(50mg，0.22mmol)和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(101mg，0.23mmol)在乙腈(0.5mL)中的混合物，隨后加入二異丙基乙胺(55μL)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物。將所述殘余物用于下一步驟。
步驟3.
在室溫下，將在4N NCl二氧雜環(huán)己烷(1.5mL)溶液中的來自步驟2的殘余物攪拌1小時(shí)。在除去溶劑后，將所述殘余物用于以下步驟。
步驟4.
在室溫下，將來自步驟3的上述殘余物、K2CO3(90mg，0.65mmol)及苯磺酰氯(41.7μL，0.33mmol)在乙腈(0.3mL)中的混合物攪拌過夜。在用制備型HPLC純化后，得到5.1mg(5.7％)最終產(chǎn)物。LCMSm/z408.1(M+H)+。
實(shí)施例63 (3S)-N-{反-4-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例63相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 444.1(M+H)+；466.0(M+Na)+。
實(shí)施例64 [反-4-({[(3S)-1-(苯磺?；?哌啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)己基]氨基甲酸甲酯根據(jù)與實(shí)施例63相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 424.1(M+H)+；446.1(M+Na)+。
實(shí)施例65 (3S)-N-(3-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 367.1(M+H)+；755.3(2M+Na)+。
實(shí)施例66 (3S)-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+；791.2(2M+Na)+。
實(shí)施例67 (3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 419.0(M+H)+；859.0(2M+Na)+。
實(shí)施例68 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 415.1(M+H)+；437.0(M+Na)+。
實(shí)施例69 (3S)-N-(3-羥基環(huán)己基)-1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例1 5相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 397.1(M+H)+；815.3(2M+Na)+。
實(shí)施例70
(3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 401.0(M+H)+；823.0(2M+Na)+。
實(shí)施例71 (3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 445.0(M+H)+。
實(shí)施例72 (3S)-N-(3-羥基環(huán)己基)-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 381.1(M+H)+；783.2(2M+Na)+。
實(shí)施例73 (3S)-1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+；791.2(2M+Na)+。
實(shí)施例74 (3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 435.0(M+H)+。
實(shí)施例75 (3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 395.1(M+H)+；811.2(2M+Na)+。
實(shí)施例76 (3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰基]-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 445.0(M+H)+。
實(shí)施例77 (3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法制備此化合物。LCMSm/z 435.0(M+H)+；893.0(2M+Na)+。
實(shí)施例78
(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+；827.2(2M+Na)+。
實(shí)施例79 (3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 435.0(M+H)+；893.0(2M+Na)+。
實(shí)施例80 (3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+；827.2(2M+Na)+。
實(shí)施例81
(3S)-1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 445.0(M+H)+。
實(shí)施例82 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 381.1(M+H)+；783.3(2M+Na)+。
實(shí)施例83 (3S)-1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 385.1(M+H)+；791.2(2M+Na)+。
實(shí)施例84 (3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 435.1(M+H)+。
實(shí)施例85 (3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 395.1(M+H)+；811.3(2M+Na)+。
實(shí)施例86
(3S)-1-[(3-溴苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 445.0(M+H)+。
實(shí)施例87 (3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例1 5相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 435.0(M+H)+。
實(shí)施例88 (3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+；827.2(2M+Na)+。
實(shí)施例89
(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 435.0(M+H)+。
實(shí)施例90 (3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15所描述的相似過程制備此化合物。LCMSm/z435.0(M+H)+。
實(shí)施例91 (3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 403.1(M+H)+；827.2(2M+Na)+。
實(shí)施例92 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(2-噻吩基磺?；?哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 373.1(M+H)+；767.2(2M+Na)+。
實(shí)施例93 (3S)-N-環(huán)庚基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 365.1(M+H)+；751.3(2M+Na)+。
實(shí)施例94
(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)庚基哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 413.1(M+H)+；847.2(2M+Na)+。
實(shí)施例95 (3S)-N-環(huán)庚基-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 383.1(M+H)+；787.3(2M+Na)+。
實(shí)施例96 (3S)-1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-N-環(huán)庚基哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 443.1(M+H)+。
實(shí)施例97
(3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)庚基哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 399.1(M+H)+；819.3(2M+Na)+。
實(shí)施例98 (3S)-N-環(huán)庚基-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 379.1(M+H)+；779.3(2M+Na)+。
實(shí)施例99 (3S)-1-(苯磺酰基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 353.1(M+H)+；727.2(2M+Na)+。
實(shí)施例100 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 401.1(M+H)+；423.0(M+Na)+。
實(shí)施例101 (3S)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺根據(jù)與實(shí)施例15相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 383.1(M+H)+；787.3(M+Na)+。
實(shí)施例102
(3S)-1-(苯磺?；?-N-[4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺在氮?dú)夥障拢?3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺(25mg，0.068mmol)、4-羥基吡啶(pyridinol)(9.7mg，0.10mmol)和三苯基膦(26.8mg，0.10mmol)在四氫呋喃(0.5mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(16μL，0.10mmol)在四氫呋喃(0.1mL)中的溶液。在室溫下，攪拌該混合物過夜。用制備型HPLC純化所述產(chǎn)物。得到1.9mg產(chǎn)物，收率6.3％。LCMSm/z 444.2(M+H)+；887.2(2M+Na)+。
實(shí)施例103 N-環(huán)己基-3-甲基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺步驟1.
在室溫下，將哌啶-3-羧酸乙酯(1.00g，6.36mmol)、苯磺酰氯(0.812mL，6.36mmol)和三乙胺(2.66mL，19.1mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。用水猝滅該混合物，然后用乙酸乙酯萃取。先后用1N HCl溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌所述萃取液。然后，用硫酸鈉(無水)干燥該萃取液。在過濾后，濃縮所述濾液從而得到1.79g(94％)的1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟2.
在室溫下，伴隨攪拌，向1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯(0.50g，2.0mmol)在四氫呋喃(5.0mL)中的溶液中緩慢加入在己烷(2.5mL，2.5mmol)中的1.0M六甲基二硅基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)。在攪拌30min后，向該混合物中加入甲基碘(157μl，2.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜并用10％檸檬酸猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。先后用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌所述萃取液。然后，用硫酸鈉(無水)干燥該萃取液。在過濾后，濃縮所述濾液從而得到200mg(40％)的3-甲基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟3.
在室溫下，向環(huán)己胺(19.1mg，0.19mmol)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液中加入在甲苯(96μl，0.19mmol)中的2.0M三甲基鋁。在攪拌30min后，向該溶液中加入3-甲基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯(35mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液。在室溫下，攪拌所述混合物10min，然后，在40℃下攪拌過夜。在冷卻到室溫后，用combi-flash純化所述混合物。用制備型HPLC進(jìn)一步純化所述產(chǎn)物。得到1.3mg最終產(chǎn)品。收率3.2％。
LCMSm/z 365.1(M+H)+；751.3(2M+Na)+。
實(shí)施例104 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺步驟1.
在氮?dú)夥障拢殡S攪拌，將在庚烷(2.6mL，2.6mmol)中的1.0M二丁基鎂溶液緩慢加入到冷卻至-15℃以下的2-溴苯甲酸(1.0g，4.97mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中。然后，在-15℃以下，在20min內(nèi)，在有效攪拌下，向所述混合物中加入在己烷(3.40mL，5.44mmol)中的1.60M正丁基鋰溶液。在-15℃以下攪拌1小時(shí)后，在-15℃，將1，4-環(huán)己二酮單乙縮酮(1，4-cyclohexanedione mono-ethlene ketal)(0.932g，5.97mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液加入到該反應(yīng)混合物中。在-15℃攪拌1小時(shí)后，用2N HCl溶液(10mL)猝滅該反應(yīng)混合物。在室溫下將所得到的混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯萃取。先后用10％檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌所述萃取液。在用無水硫酸鈉干燥后，濾出所述固體。濃縮所述濾液。將所得到的殘余物在丙酮(5mL)及3N HCl溶液(6mL)中加熱回流4小時(shí)。在冷卻后，將其濃縮。將所述產(chǎn)物置入乙酸乙酯中。用水、1N HCl溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌該有機(jī)溶液；用無水硫酸鈉干燥。在過濾后，濃縮所述濾液。用快速柱(flash column)純化所得到的殘余物。得到3H，4′H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3，4′-二酮0.486g(收率45％)。
步驟2.
在攪拌下，向3H，4′H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3，4′-二酮(100mg，0.46mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(35mg，0.92mmol)。在室溫下，攪拌所述混合物2小時(shí)，然后用水猝滅。然后，濃縮該混合物并用乙酸乙酯萃取。先后用10％檸檬酸、水及鹽水洗滌所述萃取液；然后用無水硫酸鈉干燥。在過濾后，濃縮所述濾液從而得到101mg的4′-羥基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3-酮(收率99％)。
步驟3.
在室溫下，伴隨攪拌，向4′-羥基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3-酮(100mg，0.46mmol)和三乙胺(192μL，1.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(42.6μL，0.55mmol)。在室溫下，將所得到的混合物攪拌過夜，然后用水猝滅并且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所述萃取液，然后用鹽水洗滌一次；以及用無水硫酸鈉干燥。在除去固體后，濃縮所述溶液從而得到120mg的甲磺酸3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-4′-基酯(收率88％)。
步驟4.
將甲磺酸3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-4′-基酯(120mg，0.40mmol)和疊氮化鈉(263mg，4.05mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在80℃保溫過夜。在冷卻后，用飽和NH4Cl溶液將其猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌該萃取液兩次，用鹽水洗滌一次，并且無水硫酸鈉干燥。在過濾后，濃縮該濾液從而得到90mg的4′-疊氮基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3-酮(收率91％)。
步驟5.
在氫氣氛(氣球)下，將4′-疊氮基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3-酮(90mg，0.36mmol)與10％碳載鈀(30mg)在甲醇(5mL)中的混合物攪拌1小時(shí)。在過濾后，濃縮該溶液從而得到88mg的4′-氨基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3-酮(收率90％)。
步驟6.
在室溫下，將4′-氨基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-3-酮(11mg，0.03mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(6.8mg，0.03mmol)及三乙胺(10.5μL，0.075mmol)在乙腈(0.2mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。用快速柱純化所述混合物從而得到10.2mg最終產(chǎn)物。收率65％。
LCMS517.0(M+H)+；539.1(M+Na)+。
實(shí)施例105 (3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例105所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 537.0(M+H)+；559.0(M+Na)+。
實(shí)施例106
(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(環(huán)丙基甲基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺步驟1.
在攪拌20min后，伴隨強(qiáng)烈攪拌，向反-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(1.0g，6.6mmol)及三乙胺(1.84mL，13.2mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混懸液中緩慢加入環(huán)丙烷甲醛(0.49mL，6.6mmol)。在攪拌另外30min后，向該混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.8g，13.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所述萃取液。
步驟2.
向該萃取液中加入氫氧化鈉(0.79g，20mmol)，接著加入1當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.44g，6.6mmol)。在室溫下攪拌所述混合物一個(gè)周末，然后用1N HCl溶液酸化到大約7的pH值。用乙酸乙酯萃取所述產(chǎn)物。先后用1N HCl溶液、水及鹽水洗滌所述有機(jī)溶液。然后，用無水硫酸鈉干燥所述萃取液。在過濾后，濃縮所述濾液從而得到(環(huán)丙基甲基)(反-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯0.857g(收率48％，2-步)。
步驟3.
在室溫下，將(環(huán)丙基甲基)(反-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.857g，3.2mmol)在二氯甲烷(6mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的4.0M氯化氫的溶液中的混合物攪拌2小時(shí)。濃縮得到反-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽0.658g(100％)。
步驟4.
在室溫下，將反-4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽(90mg，0.44mmol)、(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.44mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(193mg，0.44mmol)及N，N-二異丙基乙胺(190μL，1.09mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物攪拌過夜。用10％檸檬酸猝滅該混合物，用乙酸乙酯萃取。先后用10％棕檬酸溶液、水及鹽水洗滌所述萃取液；然后，用無水硫酸鈉干燥。在過濾后，濃縮所述濾液。
步驟5.
在室溫下，將以上濃縮物在二氯甲烷(3.0mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)中的4.0M氯化氫中的混合物攪拌3小時(shí)。然后，濃縮所述混合物從而得到(3S)-N-(環(huán)丙基甲基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽0.34g(98％，2步，粗的)。
步驟6.
在室溫下，將(3S)-N-(環(huán)丙基甲基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽(1 0mg，0.03mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(7.1mg，0.03mmol)、三乙胺(11μL，0.08mmol)在乙腈(0.2mL)中的混合物攪拌1小時(shí)，然后用快速柱純化。得到5.1mg(收率34％)最終產(chǎn)物。LCMSm/z 468.9(M+H)+。
實(shí)施例107 (3S)-N-(環(huán)丙基甲基)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例107的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z468.9(M+H)+。
實(shí)施例108
(3S)-N-環(huán)庚基-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1所描述的相似的過程制備該化合物。LCMSm/z433.1(M+H)+；889.2(2M+Na)+。
實(shí)施例109 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-[反-4-(羥甲基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺步驟1.
在室溫下，將[反-4-(羥甲基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.2mg，0.87mmol)在二氯甲烷(1mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的4.0M氯化氫中的混合物攪拌2小時(shí)。然后濃縮該混合物從而得到定量產(chǎn)物(反-4-氨基環(huán)己基)甲醇鹽酸鹽。
步驟2.
在室溫下，將(反-4-氨基環(huán)己基)甲醇鹽酸鹽(0.144克，0.87mmol)、(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(0.219克，0.96mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(0.423g，0.96mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.38mL，2.17mmol)在DMF(3mL)中的混合物攪拌過夜。用10％檸檬酸猝滅所述混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用檸檬酸洗滌所述萃取液兩次、用水和鹽水洗滌一次。然后，用無水硫酸鈉干燥該萃取液。在過濾后濃縮該濾液并且用快速柱純化所得到的殘余物。
步驟3.
將以上來自步驟2的中間體溶解于二氯甲烷(3.0mL)中并且與在1，4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)中的4.0M氯化氫相混合。在室溫下攪拌所述混合物2小時(shí)。在濃縮后，得到(3S)-N-[反-4-(羥甲基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽0.42g(收率55％)。
步驟4.
在室溫下，將(3S)-N-[反-4-(羥甲基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽(170mg，0.61mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(138mg，0.61mmol)及三乙胺(0.21mL，1.54mmol)在乙腈(3mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。在除去溶劑后，用二氯甲烷將所述殘余物加載到快速柱上并用乙酸乙酯-己烷洗脫。得到110mg最終產(chǎn)物。(收率41％)。LCMSm/z 429.0(M+H)+；879.2(2M+Na)+。
實(shí)施例110 (3R)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(喹啉-8-基磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z418.1(M+H)+；440.0(M+Na)+；857.2(2M+Na)+。
實(shí)施例111
(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(1-萘基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z41 7.1(M+H)+；855.2(2M+Na)+。
實(shí)施例112 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(2-萘基磺?；?哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z41 7.1(M+H)+；439.1(M+Na)+；855.3(2M+Na)+。
實(shí)施例113
(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z447.1(M+H)+；469.0(M+Na)+。
實(shí)施例115 (3S)-1-苯甲?；?N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z331.1(M+H)+；353.0(M+Na)+。
實(shí)施例116 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(順-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z415.2(M+H)+；851.2(2M+Na)+。
實(shí)施例117
(3S)-1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-N-(順-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z401.1(M+H)+；823.3(2M+Na)+。
實(shí)施例118 (3S)-1-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z443.2(M+H)+。
實(shí)施例119 (3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z435.1(M+H)+；891.3(2M+Na)+。
實(shí)施例120 (3S)-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例1 5的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z433.0(M+H)+；887.2(2M+Na)+。
實(shí)施例121 (3S)-1-{[3-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鶀-N-(反4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z477.1(M+H)+。
實(shí)施例122
(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z451.0(M+H)+。
實(shí)施例123 (3S)-1-(聯(lián)苯基-3-基磺酰基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z443.2(M+H)+。
實(shí)施例124 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z447.0(M+H)+；469.0(M+Na)+。
實(shí)施例125 (3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例15的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z467.0(M+H)+。
實(shí)施例126 (3S)-1-(苯磺?；?-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺步驟1.
在0℃，伴隨攪拌，向(順-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.5mmol)、4-羥基吡啶(106mg，1.11mmol)及三苯基膦(292mg，1.11mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(176μL，1.11mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌過夜，然后用飽和NH4Cl溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所述萃取液兩次，用鹽水洗滌一次。然后，用Na2SO4干燥該萃取液。在過濾后，濃縮所述濾液從而得到[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。
步驟2.
在室溫下，將[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(1mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的4.0M氯化氫的溶液中的混合物攪拌2小時(shí)。濃縮該混合物從而得到45％的反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己胺二鹽酸鹽(2-步)。
步驟3.
在室溫下，將反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己胺二鹽酸鹽(70mg，0.3mmol)、反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己胺二鹽酸鹽(180mg，45％，0.3mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(142mg，0.32mmol)及N，N-二異丙基乙胺(186μL，1.07mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物攪拌過夜。用水猝滅所述混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述萃取液兩次，用水和鹽水洗滌一次。然后，用Na2SO4干燥所述萃取液。在過濾后，濃縮所述濾液。
步驟4.
在室溫下，將(3S)-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺二鹽酸鹽(28mg，純度40％，0.03mmol)、苯磺酰氯(6.3mg，0.036mmol)、三乙胺(16μL，0.12mmol)在乙腈(1mL)中的混合物攪拌過夜。用制備型HPLC純化所述混合物。得到5.9mg(45％)最終產(chǎn)物。LCMSm/z 444.1(M+H)+；466.1(M+Na)+。
實(shí)施例127 (3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例126的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z492.1(M+H)+。
實(shí)施例128
(3S)-N-環(huán)己基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺步驟1.(3S)-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸鹽采用與用于實(shí)施例1，步驟1-2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。
步驟2.(3S)-N-環(huán)己基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺將溴苯(13μL，0.00012mol)、(3S)-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸鹽(40mg，0.0001mol)、叔丁醇鈉(28mg，0.00030mol)、乙酸鈀(0.8mg，0.000004mol)及2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(1mg，0.000004mol)的混合物抽真空并充入氮。向所述混合物中加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL，0.01mol)并將所得到的混合物回流過夜。在冷卻所述混合物到環(huán)境溫度后，過濾所述無機(jī)物并用TFA將所述濾液調(diào)到pH值＝7.0。用combiflash(在己烷中的乙酸乙酯60％)色譜分離所述粗產(chǎn)物從而提供所需的產(chǎn)物。LCMSm/z 287.3(M+H)+。
實(shí)施例129 (3S)-N-1-金剛烷基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺步驟1.(3S)-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽在室溫下，將(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(4.0g 0.017mol)在二氯甲烷(10mL，0.2mol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(30mL)中的4.0M氯化氫中的混合物攪拌2小時(shí)。在真空下去除所述揮發(fā)物從而以定量收率提供所需的產(chǎn)物。不進(jìn)一步純化而將所述粗產(chǎn)物用于下面的步驟。LCMSm/z 166.2(M+H)+。
步驟2.(3S)-1-苯基哌啶-3-羧酸將溴苯(0.82mL，0.0078mol)、(3S)-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽(6.5mmol，0.0065mol)、叔丁醇鈉(1.2 g，0.013mol)、乙酸鈀(40mg，0.0002mol)及2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(2-(di-tert-butylphosphino)biphenyl)(60mg，0.0002mol)的混合物在真空下脫氣并充入氮。向該混合物中加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL，0.2mol)并將所得到的混合物回流過夜。在冷卻所述反應(yīng)混合物到環(huán)境溫度后，過濾所述混合物并用TFA將所述濾液調(diào)到pH值＝3.0并用EtOAc萃取。不進(jìn)一步純化而將所述粗產(chǎn)物用于下面的步驟。
步驟3.(3S)-N-1-金剛烷基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺將4-甲基嗎啉(43μL，0.00039mol)加入到(3S)-1-苯基哌啶-3-羧酸(20mg，0.0001mol)、三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-胺(18mg，0.00012mol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鹽(53.2mg，0.000102mol)或苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(45.2mg，0.000102mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)并用制備型LCMS純化所述粗反應(yīng)混合物從而提供所需的產(chǎn)物。LCMSm/z 339.3(M+H)+。
實(shí)施例130 (3S)-N-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例139，步驟1-3的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 355.3(M+H)+。
實(shí)施例131
(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例129，步驟1-3的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 303.3(M+H)+。
實(shí)施例132 (3S)-N-環(huán)己基-1-(3-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 301.3(M+H)+。
實(shí)施例133 (3S)-N-環(huán)己基-1-(2-氟苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 305.3(M+H)+。
實(shí)施例134 (3S)-N-環(huán)己基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 317.3(M+H)+。
實(shí)施例135 (3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 355.3(M+H)+。
實(shí)施例136 (3S)-N-環(huán)己基-1-(2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 301.3(M+H)+。
實(shí)施例137 (3S)-N-環(huán)己基-1-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 317.2(M+H)+。
實(shí)施例138 (3S)-N-環(huán)己基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 355.2(M+H)+。
實(shí)施例139
(3S)-N-環(huán)己基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 355.2(M+H)+。
實(shí)施例140 (3S)-N-環(huán)己基-1-(4-苯氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 379.3(M+H)+。
實(shí)施例141 (3S)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 326.3(M+H)+。
實(shí)施例142 (3S)-N-環(huán)己基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 319.2(M+H)+。
實(shí)施例143 (3S)-N-環(huán)庚基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例129，步驟1-3的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 301.2(M+H)+。
實(shí)施例144
(3S)-N-環(huán)己基-1-吡啶-2-基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 388.3(M+H)+。
實(shí)施例145 (3S)-N-環(huán)己基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 356.3(M+H)+。
實(shí)施例146 (3S)-N-環(huán)己基-1-吡嗪-2-基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 289.2(M+H)+。
實(shí)施例147
(3S)-N-環(huán)己基-1-嘧啶-2-基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 289.2(M+H)+。
實(shí)施例148 (3S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺采用與用于實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 328.2(M+H)+。
實(shí)施例149 6-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)煙酸甲酯在200℃下，將(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽(19.7mg，0.0000750mol，采用與對(duì)實(shí)施例1，步驟1和2的合成方法所描述的過程相似的過程加以制備)、6-氯煙酸甲酯(15.4mg，0.0000900mol)及N，N-二異丙基乙胺(37.5μL，0.000216mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL，0.0097mol)中的混合物在微波下照射15min。用TFA將所述混合物調(diào)至pH＝2.0并用甲醇(0.8mL)稀釋。用制備型HPLC純化所得到的溶液從而得到所需的產(chǎn)物。LCMSm/z 362.2(M+H)+。
實(shí)施例150 (3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-喹啉-4-基哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例149的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 354.2(M+H)+。
實(shí)施例151 (3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(2-甲基喹啉-4-基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例149的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 368.2(M+H)+。
實(shí)施例152
6-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)煙酸采用與對(duì)實(shí)施例149的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 348.2(M+H)+。
實(shí)施例153 (3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(6-苯基噠嗪-3-基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例149的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 381.2(M+H)+。
實(shí)施例154
(3S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例1 49的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 382.1/384.2(M+H)+。
實(shí)施例155 (3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酰胺將在水(0.10mL)中的碳酸鈉(21.2mg，0.000200mol)加入到(3S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺(38.2mg，0.000100mol，按實(shí)施例154制備)、苯基硼酸(phenylboronic acid)(14.6mg，0.000120mol)及四(三苯基膦)鈀(0)(3.5mg，0.0000030mol)在甲苯(200.0μL，0.001878mol)和乙醇(100.0μL，0.001713mol)中的混合物中。在150℃下將所得到的混合物用微波照射20min。加入乙酸乙酯(5mL)并用水和鹽水洗滌所述混合物。用Na2SO4干燥所述有機(jī)層、過濾并將其在減壓下濃縮。將所述殘余物溶于DMF并用制備型HPLC純化從而得到所需的產(chǎn)物。LCMSm/z 380.2(M+H)+。
實(shí)施例156
(3S)-1-[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例155的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 414.2/416.2(M+H)+。
實(shí)施例157 (3S)-1-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例155的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 416.2(M+H)+。
實(shí)施例158
(3S)-1-{2-溴-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 439.1(M+H)+。
實(shí)施例159 6-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 485.3(M+H)+。
實(shí)施例160
(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 410.2(M+H)+。
實(shí)施例161 (3S)-1-[5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 398.2(M+H)+。
實(shí)施例162
(3S)-1-{5-[4-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 437.2(M+H)+。
實(shí)施例163 (3S)-1-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 437.2(M+H)+。
實(shí)施例164
(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(6′-甲氧基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-6-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 411.2(M+H)+。
實(shí)施例165 (3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(5′-甲氧基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 411.2(M+H)+。
實(shí)施例166
(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 384.2(M+H)+。
實(shí)施例167 (3S)-1-聯(lián)苯-4-基-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 379.2(M+H)+。
實(shí)施例168
4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸甲酯采用與對(duì)實(shí)施例128的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 442.2(M+H)+。
實(shí)施例169 (3S)-N-環(huán)己基-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酰胺步驟1.4-(4-溴-3-氟苯基)吡啶將在水(3.0mL，0.17mol)中的碳酸鈉(0.86g，0.0081mol)加入到4-吡啶硼酸(0.5g，0.004mol)、1-溴-2-氟-4-碘苯(1.5g，0.0049mol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.02g，0.00002mol)在甲苯(6.0mL，0.056mol)及乙醇(3.0mL，0.051mol)中的混合物中。在120℃下，將所得到的混合物用微波照射30mmin。用EtOAc萃取該反應(yīng)混合物并用Na2SO4干燥所述合并的有機(jī)層、過濾以及將其在真空濃縮。用CombiFlash(在己烷中的EtOAc40％)純化所述殘余物從而提供所需的產(chǎn)物。
步驟2.(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯將4-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(190mg，0.00075mol)、(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(180mg，0.00090mol)，叔丁醇鈉(140mg，0.0015mol)、乙酸鈀(5mg，0.00002mol)及2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(7mg，0.00002mol)的混合物抽真空并充入氮和1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL，0.06mol)。將所得到的混合物回流過夜。在冷卻到環(huán)境溫度后，過濾所述混合物并將所述濾液用TFA調(diào)節(jié)至pH＝7.0以及用CombiFlash(在己烷中的乙酸乙酯60％)純化從而提供所需的產(chǎn)物。LCMSm/z 329.2(M+H)+。
步驟3.(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酸將氫氧化鋰一水合物(0.013g，0.00030mol)加入到在甲醇(0.5mL，0.01mol)、四氫呋喃(0.5mL，0.006mol)及水(0.5mL，0.03mol)中的(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.050g，0.00015mol)中。在100℃下，將該混合物在微波下照射30min。用水稀釋該反應(yīng)混合物并加入1N HCl調(diào)節(jié)至pH＝5。在真空中去除揮發(fā)物從而提供所需的產(chǎn)物和LiCl，其作為混合物用于下一步驟。
步驟4.(3S)-N-環(huán)己基-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酰胺采用與實(shí)施例129，步驟3的合成方法所描述的過程相似的過程制備此標(biāo)題化合物。LCMSm/z 382.2(M+H)+。
實(shí)施例170 (3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例169，步驟1-4的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 398.2(M+H)+。
實(shí)施例171 (3S)-N-(4-氧代環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺在200℃、微波照射下，將(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.1g，0.0005mol)、溴苯(0.16g，0.0010mol)和叔丁醇鉀(0.12g，0.0010mol)在二甲亞砜(4mL，0.06mol)中的溶液加熱10min。采用與對(duì)實(shí)施例129，步驟3的合成方法所描述的過程相似的過程，使所述粗(3S)-1-苯基哌啶-3-羧酸進(jìn)行BOP調(diào)節(jié)的偶聯(lián)。LCMSm/z 301.2(M+H)+。
實(shí)施例172 (3S)-1-[3-(芐氧基)苯基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 409.2(M+H)+。
實(shí)施例173
(3S)-1-乙?；?N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基哌啶-3-羧酰胺步驟1.{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.75g，0.0033mol)在5mL乙腈中的溶液加入到(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.67g，0.0033mol)在5毫升乙腈中的溶液中。在室溫下攪拌1.5 h后，過濾該反應(yīng)混合物并濃縮從而提供所需的產(chǎn)物，不進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。
步驟2.(3S)-3-[({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下，將{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(58.34mg，0.0001500mol)用在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.0mL)中的4.0M氯化氫處理30min。將所述溶劑減壓蒸發(fā)并將所述殘余物溶于DMF(1.0mL)中以及在室溫下向其加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(69.6mg，0.000157mol)、4-甲基嗎啉(100.0μL，0.0009096mol及(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(34.4mg，0.000150mol)。在攪拌1h后，用乙酸乙酯(5mL)稀釋所述反應(yīng)混合物并用NaHCO3(7.5％，3×2mL)和鹽水(3×20mL)加以洗滌。用Na2SO4干燥所述有機(jī)層、過濾并減壓濃縮從而得到所需的產(chǎn)物，不進(jìn)一步純化而將其直接用于下一步驟。
步驟3.(3S)-1-乙?；?N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-3-羧酰胺在室溫下，將(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基氨基)-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mg，200μmol)用在1，4-二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)中的4.0M氯化氫處理1h。在真空去除揮發(fā)物并將殘余物溶于乙腈(0.8mL)中，并用二異丙基乙胺(20.0μL)和乙酰氯(5.0μL)加以處理。將所述粗反應(yīng)混合物用MeOH(1.3mL)稀釋并用TFA調(diào)節(jié)到pH值為2，并用制備型HPLC純化從而得到所需的產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝442.1/444.1。
實(shí)施例174
(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸甲酯采用與對(duì)實(shí)施例173的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMS(M+H)+＝458.1/460.1。
實(shí)施例175 (3S)-1-(環(huán)己基羰基)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例1的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMS(M+H)+＝337.2；(M+Na)+＝359.2。
實(shí)施例176 (3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例1的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMS(M+H)+＝338.1；(M+Na)+＝360.1。
實(shí)施例177
(3S)-N(1)-環(huán)己基-N(3)-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-1，3-二羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例1的合成方法所描述的過程相似的過程從異氰酸環(huán)己酯(cyclohexylisocyantate)和(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺開始而制備此化合物。LCMS(M+H)+＝352.2；(M+Na)+＝374.2。
實(shí)施例178 (3S)-N(3)-(4-羥基環(huán)己基)-N(1)-苯基哌啶-1，3-二羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例177的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMS(M+H)+＝346.1；(M+Na)+＝368.1。
實(shí)施例179 (3S)-N-(7-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺在3分鐘內(nèi)，伴隨緩慢攪拌，向(3S)-N-(4-氧代環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺(10mg，0.00003mol，按實(shí)施例171制備)在濃HCl水溶液(0.5mL)中的溶液中以小份加入疊氮化鈉(2.27mg，0.0000350mol)。緩慢升溫到50℃。將反應(yīng)溫度維持在50℃持續(xù)8.5h，然后傾倒入50g碎冰和水中。用冷的50％NaOH堿化所述溶液，并用EtOAc(×3)萃取所得到的溶液。將EtOAc萃取液合并、用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)從而得到粗產(chǎn)物，用制備型HPLC將其純化。LCMS(M+H)+＝316.2。
實(shí)施例180 (3S)-1-[4-(芐氧基)苯基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 409.2(M+H)+。
實(shí)施例181 (3S)-N-(1-甲基環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 301.1(M+H)+。
實(shí)施例182
(3S)-N-(1-甲基-1-苯乙基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 323.2(M+H)+。
實(shí)施例183 (3S)-N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-苯基哌啶-3-羧酰胺采用與對(duì)實(shí)施例128，步驟1和2的合成方法所描述的過程相似的過程制備此化合物。LCMSm/z 357.2/359.2(M+H)+。
實(shí)施例A11βHSD1的酶檢測使用澄清溶解液(lysates)作為11βHSD1活性源進(jìn)行所有體外檢測。通過離心采集表達(dá)表位標(biāo)記形式(epitope-tagged version)的全長人類11βHSD1的HEK-293瞬時(shí)轉(zhuǎn)染子。將大約2×107個(gè)細(xì)胞再懸浮于40mL溶解緩沖液(lysis buffer)中(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2及250mM蔗糖)并在微流化器中溶解。通過離心使溶解液澄清，并將上清液等分并冷凍。
用閃爍迫近檢測法(SPA)體外評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)11βHSD1的抑制。在DMSO中按5mM溶解干燥的試驗(yàn)化合物。將這些溶液在DMSO中稀釋到適宜SPA檢測的濃度。將2倍系列化合物稀釋液0.8μL點(diǎn)樣在DMSO中的384孔孔板上使得覆蓋化合物濃度的3logs。每孔加入20μL澄清溶解液。通過加入20μL混合于檢測緩沖液(25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2)中的底物輔助因子至400μM NADPH，25nM3H-可的松和0.007％Triton X-100的最終濃度而引發(fā)反應(yīng)。將孔板在37℃培養(yǎng)1小時(shí)。通過加入40μL的包被了抗小鼠抗體的SPA珠粒猝滅反應(yīng)，該包被了抗小鼠抗體的SPA珠粒已用10μM甘珀酸和皮質(zhì)醇特異的單克隆抗體預(yù)培養(yǎng)。在送到Topcount閃爍計(jì)數(shù)器上讀數(shù)前，在室溫下將猝滅了的孔板培養(yǎng)最少30分鐘。按常規(guī)操作，進(jìn)行無溶解液、抑制了的溶解液以及無mAb的對(duì)照組檢測。在這些條件下，在無抑制的反應(yīng)中，11βHSD1減少了大約30％輸入的可的松。
根據(jù)該檢測，認(rèn)為具有小于大約20μM的IC50值的試驗(yàn)化合物是有活性的。
實(shí)施例B基于細(xì)胞的HSD活性檢測通過Ficoll密度離心從正常人類志愿者分離外周血單核細(xì)胞(PBMCs)。按4×105個(gè)細(xì)胞/孔將細(xì)胞置入96孔孔板中的200μL AIMV(Gibco-BRL)培養(yǎng)基中。用50ng/mL重組人類IL-4(R&D系統(tǒng))激化所述細(xì)胞過夜。次日早晨，在存在或不存在多種濃度的化合物的情況下加入200nM可的松(Sigma)。培養(yǎng)所述細(xì)胞48小時(shí)，然后收集上清液。用市場上可買到的ELISA(Assay Design)確定可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化率。
根據(jù)該檢測，認(rèn)為具有小于大約20μM的IC50值的試驗(yàn)化合物是有活性的。
實(shí)施例C評(píng)價(jià)MR拮抗作用的細(xì)胞檢測基本上按(Jausons-Loffreda等人，J Biolumin and Chemilumin，1994，9217-221)所描述的進(jìn)行對(duì)MR拮抗作用的檢測。簡要地，用三種質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染HEK293/MSR細(xì)胞(Invitrogen Corp.)，所述三種質(zhì)粒1)第一種設(shè)計(jì)成表達(dá)GAL4 DNA結(jié)合區(qū)域及鹽皮質(zhì)激素受體配體結(jié)合區(qū)域的融合蛋白，2)第二種含有位于螢火蟲熒光素酶報(bào)道基因上游的GAL4上游激活序列，以及3)第三種含有在胸苷激酶啟動(dòng)子(Promega)下游克隆的Renilla熒光素酶報(bào)道基因。使用FuGENE6試劑(Roche)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，用于后續(xù)檢測的轉(zhuǎn)染細(xì)胞準(zhǔn)備就緒。
為了評(píng)價(jià)化合物對(duì)MR的拮抗能力，在補(bǔ)充有1nM醛固酮的細(xì)胞培養(yǎng)基(E-MEM，10％經(jīng)活性碳處理的FBS(charcoal-stripped FBS)，2mM L-谷氨酰胺)中稀釋試驗(yàn)化合物，并施用到所述轉(zhuǎn)染細(xì)胞16-18小時(shí)。在用所述試驗(yàn)化合物及醛固酮培養(yǎng)所述細(xì)胞之后，用Dual-GloLuciferae檢測系統(tǒng)(Promega)確定熒光蟲熒光素酶(由醛固酮表示的MR拮抗)及Renilla熒光素酶(正常對(duì)照)的活性。通過監(jiān)控試驗(yàn)化合物削弱所述醛固酮引起的熒光蟲熒光素酶活性的能力來確定所述鹽皮質(zhì)激素受體的拮抗。
認(rèn)為具有100μM或更小的IC50的化合物是有活性的。
除在此所描述的那些之外，根據(jù)以上描述，本發(fā)明的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。這樣的修改也落入所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在本申請引用的每個(gè)參考文獻(xiàn)，包括所有專利、專利申請以及出版物，在此以整體的形式引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中Cy為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；L為不存在、SO2、C(O)、C(O)O或C(O)NRg；Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；或Q為-(CR1aR1b)m-A；A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；R1a和R1b每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或C1-4羥基烷氧基；其中至少R1a和R1b之一不是H；m為1、2、3或4；RN為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(0)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被R14取代；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R6與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R4和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R7一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R6和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R9和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；R14為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W′和W″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；X、X′和X″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Y、Y′和Y″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Z、Z′及Z″每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；其中連接到同一個(gè)原子的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中連接到同一個(gè)原子的兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；Ra及Ra’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rb及Rb’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rc及Rd每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc和Rd與它們所連接到的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Rc’及Rd’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc’及Rd’與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Re及Rf每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Re和Rf與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；以及Rg為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；條件是a)當(dāng)Q是未取代的C3-8環(huán)烷基、金剛烷基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2-甲基環(huán)己基或1-乙炔基環(huán)己基時(shí)，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一個(gè)不是H；以及b)當(dāng)每個(gè)R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11都是H時(shí)，那么Q不是四氫噻吩基、S-氧代-四氫噻吩基、S，S-二氧代-四氫噻吩基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基、N-取代的吡咯烷-3-基、N-取代的哌啶-4-基或3，4，5，6-四-取代的四氫吡喃-2-基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為芳基或雜芳基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代，其中W為O或不存在，X不存在以及Y不存在。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中所述C1-6烷基或芳基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa或SRa取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)OH、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、NReSO2(C1-4烷基)、芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基或-(C1-4烷基)-OH取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)被至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′中的兩個(gè)連接到同一個(gè)原子并與它們所連接的原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)被至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′中的兩個(gè)連接到同一個(gè)原子并與它們所連接的原子一起形成任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代的3-14元雜環(huán)烷基基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、茚滿基或1，2，3，4-四氫萘-2-基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為含有至少一個(gè)形成環(huán)的O原子的3-14元的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述3-14元的雜環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為在4-位被至少一個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代的環(huán)己基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為在4-位被至少一個(gè)-OH取代的環(huán)己基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中L為SO2。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中L不存在。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中L為C(O)、C(O)O或C(O)NRg。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中RN為H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或(C3-7環(huán)烷基)烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中RN為H。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11每個(gè)獨(dú)立地為H、C1-10烷基或C1-10鹵代烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11每個(gè)為H。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C1-10烷基。
23.一種化合物，其選自N-環(huán)己基-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；N-環(huán)己基-N-環(huán)丙基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；N-(1-甲基-3-苯丙基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3R)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；N-環(huán)己基-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；N-環(huán)己基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(3-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(2-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-{[3-(吡啶-4-基氧)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸鹽；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸鹽；(3S)-N-環(huán)己基-1-{[3-(2-甲基苯氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{[3-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(3-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-磺?；鶀-哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[3-(2-甲基苯氧基)-苯基]磺?；鶀-哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)-苯基]磺?；鶀-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(3-異丙基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)戊基-1-[(2，6-二氟苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-環(huán)戊基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)戊基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[(反-4-(乙酰氨基)環(huán)己基]-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-{反-4-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；[反-4-({[(3S)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)己基]氨基甲酸甲酯；(3S)-N-(3-羥基環(huán)己基)-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(3-羥基環(huán)己基)-1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(3-羥基環(huán)己基)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-溴苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-溴苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-環(huán)庚基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)庚基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-N-環(huán)庚基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-N-環(huán)庚基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)庚基-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(苯磺酰基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(苯磺?；?-N-[4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺；N-環(huán)己基-3-甲基-1-(苯磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-環(huán)己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(環(huán)丙基甲基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(環(huán)丙基甲基)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)庚基-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-[反-4-(羥甲基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺；(3R)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(喹啉-8-基磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-(2-萘基磺?；?哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-苯甲?；?N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(順-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-N-(順-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(聯(lián)苯-4-基磺?；?-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{[3-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鶀-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(聯(lián)苯-3-基磺?；?-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(苯磺?；?-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-1-金剛烷基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(3-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(2-氟苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(4-苯氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)庚基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-吡啶-2-基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-環(huán)己基-1-吡嗪-2-基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-N-環(huán)己基哌啶-3-羧酰胺；6-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)煙酸甲酯；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-喹啉-4-基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(2-甲基喹啉-4-基)哌啶-3-羧酰胺；6-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)煙酸；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(6-苯基噠嗪-3-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{2-溴-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；6-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{5-[4-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(6′-甲氧基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(5′-甲氧基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-聯(lián)苯-4-基-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸甲酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。(3S)-N-環(huán)己基-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-氧代環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[3-(芐氧基)苯基]-N-(反-4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-乙?；?N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸甲酯；(3S)-1-(環(huán)己基羰基)-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(4-羥基環(huán)己基)-1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N(1)-環(huán)己基-N(3)-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-1，3-二羧酰胺；(3S)-N(3)-(4-羥基環(huán)己基)-N(1)-苯基哌啶-1，3-二羧酰胺；(3S)-N-(7-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-1-[4-(芐氧基)苯基]-N-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(1-甲基環(huán)己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-(1-甲基-1-苯乙基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；以及(3S)-N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-苯基哌啶-3-羧酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種組合物，其包含權(quán)利要求1或23的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
25.一種調(diào)節(jié)11βHSD1或MR的方法，其包括用式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸所述11βHSD1或MR，其中Cy為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；L為不存在、SO2、C(O)、C(O)O或C(O)NRg；Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；或Q為-(CR1aR1b)m-A；A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；R1a和R1b每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或C1-4羥基烷氧基；其中至少R1a和R1b之一不是H；m為1、2、3或4；RN為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被R14取代；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R6與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R4和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R7一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R6和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R9和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；R14為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W′和W″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；X、X′和X″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Y、Y′和Y″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Z、Z′及Z″每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；其中連接到同一原子的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中連接到同一原子的兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；Ra及Ra’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rb及Rb’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rc及Rd每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc和Rd與它們所連接到的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Rc’及Rd’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc’及Rd’與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Re及Rf每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Re和Rf與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；以及Rg為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述調(diào)節(jié)為抑制。
27.一種在細(xì)胞中抑制可的松向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化的方法，其包括用式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸所述細(xì)胞，其中Cy為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；L為不存在、SO2、C(O)、C(O)O或C(O)NRg；Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；或Q為-(CR1aR1b)m-A；A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；R1a和R1b每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或C1-4羥基烷氧基；其中至少R1a和R1b之一不是H；m為1、2、3或4；RN為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被R14取代；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R6與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R4和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R7一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R6和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R9和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；R14為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W′和W″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；X、X′和X″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Y、Y′和Y″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Z、Z′及Z″每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；其中連接到同一原子的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中連接到同一原子的兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；Ra及Ra’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rb及Rb’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rc及Rd每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc和Rd與它們所連接到的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Rc’及Rd’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc’及Rd’與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；以及Re及Rf每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Re和Rf與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；以及Rg為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基。
28.一種治療患者疾病的方法，其中所述疾病與11βHSD1或MR的表達(dá)或活性有關(guān)，包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中Cy為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；L為不存在、SO2、C(O)、C(O)O或C(O)NRg；Q為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；或Q為-(CR1aR1b)m-A；A為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被1、2、3、4或5個(gè)-W′-X′-Y′-Z′取代；R1a和R1b每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或C1-4羥基烷氧基；其中至少R1a和R1b之一不是H；m為1、2、3或4；RN為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每個(gè)獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被R14取代；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成3-14元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R6與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R6和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-7元的稠合環(huán)烷基基團(tuán)或3-7元的稠合雜環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R14取代；或者R4和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R4和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R7一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R3和R9一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R6和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；或者R9和R10一起形成C1-3亞烷基橋，其任選地被R14取代；R14為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W′和W″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；X、X′和X″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Y、Y′和Y″每個(gè)獨(dú)立地為不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；Z、Z′及Z″每個(gè)獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被1、2或3個(gè)鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；其中連接到同一原子的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中連接到同一原子的兩個(gè)-W′-X′-Y′-Z′任選地形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)-W″-X″-Y″-Z″取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；Ra及Ra’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rb及Rb’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；Rc及Rd每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc和Rd與它們所連接到的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Rc’及Rd’每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Rc’及Rd’與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；Re及Rf每個(gè)獨(dú)立地是H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選地被H、OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；或者Re和Rf與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的雜環(huán)烷基基團(tuán)；以及Rg為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述疾病為肥胖癥、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知缺損、抑郁癥、癡呆病、青光眼、心血管病癥、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、心血管的、腎的或炎性疾病、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病、血栓、絞痛、外周性血管疾病、血管壁損傷、中風(fēng)、不良血脂癥、高脂蛋白血癥、糖尿病性不良血脂癥、混合不良血脂癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、代謝綜合征或一般性醛固酮相關(guān)的靶器官損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及11－β羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)的抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的拮抗劑及其藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以用于治療與11－β羥基類固醇脫氫酶1型的表達(dá)或活性有關(guān)的多種疾病和/或與醛固酮過剩有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/451GK1993128SQ200580021164
公開日2007年7月4日 申請日期2005年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者W·姚, M·徐, C·張, Y·李, J·卓, B·梅特卡夫 申請人:因塞特公司