專利名稱::三取代的哌啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及新型三取代的哌啶類化合物,其制備方法以及此類化合物作為藥物、尤其作為腎素抑制劑的用途。
背景技術(shù):
:用作藥物的哌啶衍生物例如在WO97/09311中公開。但是,尤其關(guān)于腎素抑制,對高效的活性成分持續(xù)存在需求。在這一點(diǎn)上,提高化合物的藥物動力學(xué)性質(zhì)、從而產(chǎn)生更好的口服生物利用度和/或其全面的安全特性迫在眉睫。針對更好的生物利用度的性質(zhì)例如是增加的吸收、代謝穩(wěn)定性或溶解度,或者優(yōu)化的親脂性。針對更好的安全特性的性質(zhì)例如是增加的抗藥物代謝酶如細(xì)胞色素P450酶的選擇性。而且,尤其關(guān)于腎素抑制劑,另外考慮通過減少化學(xué)步驟/操作的數(shù)量而努力使制備方法簡化,從而使得藥品成本下降。發(fā)明詳述因此,本發(fā)明首先涉及以下三取代的哌啶類化合物及其鹽(優(yōu)選其可藥用鹽)R3R2(I)其中R1是芳基或雜環(huán)基,每個被1-4個獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代?;?C1^-烷氧基-C1^-烷氧基、?;?Cu-烷氧基-Cu-烷基、(N-?;?-CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基、CV8-烷酰基、CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷?;V8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-C^8-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、(N-CV8-烷氧基)-C1-S-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基、(N-CV8-烷氧基)-C1^8-烷基氨基羰基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基甲?;V8-烷氧基-CV8-烷基羰基、CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基氨基、CV8-烷氧基-CV8-烷基雜環(huán)基、CV8-烷氧基羰基、CV8-烷氧基羰基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基羰基-CV8-烷基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基、CV8-烷基、(N-CV8-烷基)-Cu-烷氧基-Cu-烷基氨基甲?;?N-CV8-烷基)-C1^8-烷氧基-Cu-烷基羰基氨基、(N-CV8-烷基)-C1-S-烷氧基羰基氨基、(N-CV8-烷基)-C1-S-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基、(N-CV8-烷基)-C1-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基、(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基磺酰基氨基-Cu-烷氧基、(N-CV8-烷基)-C1-S-烷基磺?;被?Cu-烷基、CV8-烷基脒基、CV8-烷基氨基-CV8-烷氧基、二-Cu-烷基氨基-Cu-烷氧基、CV8-烷基氨基-(V8-烷基、二-Cu-烷基氨基-Cu-烷基、CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷氧基、二-Cu-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基、CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷氧基-Ch-烷基、CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷基、二-Cu-烷基氨基羰基-Cu-烷基、CV8-烷基氨基羰基氨基-CV8-烷氧基、CV8-烷基氨基羰基氨基-CV8-烷基、CQ_8-烷基羰基氨基、CQ_8-烷基羰基氨基-(V8-烷氧基、C。_8_烷基羰基氨基-(V8-烷基、CV8-烷基羰基氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷基羰基氧基-CV8-烷基、CV8-烷基磺酰基、CV8-烷基磺?;?CV8-烷氧基、CV8-烷基磺酰基-CV8-烷基、CV8-烷基磺酰基氨基-CV8-烷氧基、CV8-烷基磺酰基氨基-CV8-烷基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基、芳基-CQ_8-烷氧基、芳基-C。_8_烷基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基甲?;?Cch8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基甲?;?CQ_8-烷基、羧基-Cb-烷氧基、羧基-Cb-烷氧基-CB-烷基、羧基-Cb-烷基、氰基、氰基-Cu-烷氧基、氰基-Cu-烷基、C3_12_環(huán)烷基-Cu-烷氧基、C3_12_環(huán)烷基-Cb-烷基、C3_12_環(huán)烷基羰基氨基-Cu-烷氧基、C3_12_環(huán)烷基羰基氨基-Cb-烷基、0,N-二甲基羥基氨基-C^8-烷基、鹵素、鹵素取代的Cp8-烷氧基、鹵素取代的Cp8-烷基、雜環(huán)基-Cch8-烷氧基、雜環(huán)基-CQ_8-烷基、雜環(huán)基羰基、羥基-Cu-烷氧基-Cu-烷氧基、羥基-Cb-烷氧基-CB-烷基、羥基-Cb-烷基、氧化物和氧代;其中,當(dāng)R1為雜環(huán)基且包含至少一個飽和碳原子時,此雜環(huán)基可在飽和碳原子另外被C2_8_亞烷基鏈取代,該亞烷基鏈兩端固定于此飽和碳原子上并由此形成螺環(huán),其中該亞烷基鏈的一個CH2基團(tuán)可被氧替代;R2為苯基或吡啶基,其中吡啶基的氮原子位于相對于吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的鄰_或間-位,且其中苯基或吡啶基被1-3個基團(tuán)取代,優(yōu)選其中一個基團(tuán)位于相對于苯基或吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對-位,所述基團(tuán)獨(dú)立地選自下組CV8-烷?;趸?CV8-烷基、C2_8-鏈烯基、C2_8_鏈烯基氧基、c2_8-鏈烯基氧基-(V8-烷基、CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cb-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CQ_8-烷基-C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cb-烷基CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基-Ch8-烷基、CV8-烷氧基羰基、CV8-烷氧基羰基氧基-CV8-烷基、CV8-烷氧基-c3_8-環(huán)烷基-Ch8-烷基CV8-烷基、CV8-烷基硫烷基、CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基、CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基-Ch8-烷基、CV8-烷基硫烷基-CV8-烷基、CV8-烷基磺?;?CV8-烷氧基-C^8-烷基、CV8-烷基磺?;?CV8-烷基、c2_8-炔基、任選取代的Ci_8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-CV8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-羰基-CV8-烷基、任選取代的芳基-Ch8-烷氧基-Ch8-烷氧基、任選取代的芳基-雜環(huán)基-Cch8-烷氧基、任選取代的雜環(huán)基-雜環(huán)基-Cch8-烷氧基、任選取代的芳基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷氧基、任選取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基、羧基-Cb-烷基、氰基、氰基-Cu-烷基、C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷氧基、c3_8-環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-C^8-烷氧基-C^8-烷基、C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-C^8-烷基、C3_8_環(huán)燒基_C0_8_燒基氨基-C^8-燒基、鹵素取代的Cp8-烷氧基、鹵素取代的Cp8-烷基、鹵素取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基、雜環(huán)基-羰基-C^8-烷基、雜環(huán)基-Cu-烷基、雜環(huán)基-硫烷基-Cm-烷氧基-CB-烷基和雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基-Ch8-烷基;且除前述取代基之外,還可被最多4個鹵素取代;R3為鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基、任選鹵素_和/或羥基_取代的Cu-烷氧基-C^8-烷基、任選N-Cp8-烷基化Cu-烷氧基-Cu-烷基氨基-CV8-烷氧基、任選N-Cp8-烷基化Cu-烷氧基-Cu-烷基氨基-CV8-烷基、CV8-烷氧基-Cch8-烷基羰基-Cch8-烷氧基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷基、任選N-Cp8-烷基化QhT烷基羰基氨基、Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基、任選N-Cb-烷基化和/或鹵素取代的CQ_8-烷基羰基氨基-CB-烷基、CV8-烷基羰基氧基、CV8-烷基硫烷基-CV8-烷基、CV8-烷基磺?;?CV8-烷氧基、CV8-烷基磺?;?(V8-烷基、C2_8-炔基氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-CV8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-CV8-烷基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-Cch8-烷基羰基-(^8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-CQ_8-烷基羰基-雜環(huán)基_CQ_8-烷基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-C2_8_炔基氧基、任選N-單-或N,N-二-Cu-烷基化和任選羥基_取代的氨基-CQ_8-烷基羰基-C0_8-燒基、N-單-或N,N-二-Cu-烷基化氨基羰基-C2_8-炔基氧基、氰基、氰基-Cp8-烷氧基、C3_8-環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基、任選鹵素取代的C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷基羰基氨基-Cm-烷基、C3_8_環(huán)烷基_羰基氧基-CQ_8-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基、雜環(huán)基-Cch8-烷基、任選N-Cp8-烷基化雜環(huán)基_C。-8-烷基氨基-Cch8-烷基羰基-Cch8-烷氧基、任選N-Cp8-烷基化雜環(huán)基_C。-8-烷基氨基-Cch8-烷基羰基-Cch8-烷基、任選鹵素取代的雜環(huán)基-CQ_8-烷基羰基氨基-C卜8-烷基、雜環(huán)基-C2_8_炔基氧基、雜環(huán)基羰基-CQ_8-烷氧基、雜環(huán)基羰基-C。_8_烷基、雜環(huán)基羰基-Cch8-烷基氨基-Cb-烷基、雜環(huán)基-羰基氧基_CQ_8-烷基、任選N-Cp8-烷基化羥基-Cb-烷基氨基-Cb-烷基、羥基-Cch8-烷基羰基-Cm-烷氧基或任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-Cm-烷氧基;X為-Alk-、-0-Alk-、-Alk-0-、-0-Alk-0-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk_NR4-、-NR4-Alk-、-C(0)-NR4-^-Alk-C(0)-NR4-^-Alk-C(0)-NR4-Alk_、-NR4-C(0)-,-Alk-NR4-C(0)-,-NR4-C(0)-Alk-^-Alk-NR4-C(0)-Alk-,-O-Alk-C(0)-NR4-^-O-Alk-NR4-C(0)-、_S(0)2-NR4-或-S(0)2_NR4-Alk-,其中Alk為可任選被鹵素取代的Cp8-亞烷基;且其中R4為氫、Cp8-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、?;?、C3_8_環(huán)烷基或芳基-Cu-烷基。式⑴化合物中上文(和下文)提及的取代基-X-的聯(lián)接由帶有取代基-X-的哌啶環(huán)開始,書寫時從左至右排列,如上所示。例如,帶有表示“_NR4-Alk-”的X的式(I)化合物的片段“-X-R1”是“-NR4-Alk-R1:在上文(和下文)提及的Cch8-烷基中的"Ctl-烷基”的含義是鍵,或如果位于終端位置,是氫原子。在上文(和下文)提及的Cch8-烷氧基中的"Ctl-烷氧基”的含義是“-0-”,或如果位于終端位置,是-OH基。CV8-烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的。Cp8-烷基和烷氧基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。Ci_8-亞烷基二氧基優(yōu)選為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基和亞丙基二氧基。Ci_8-烷?;侵窩i_8-烷基羰基。Ci_8-烷酰基的實(shí)例為乙?;⒈;投□;W鳛镽1上取代基的部分,環(huán)烷基是指含有3-12個碳原子的飽和環(huán)狀烴基,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基和金剛烷基,且可以是未取代的或被取代一次或多次,例如被以下基團(tuán)取代一次或兩次(;_8-烷?;2_8-鏈烯基、C2_8_炔基、CV8-烷氧基、C1^8-烷氧基-Cm-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、C1^8-烷氧基羰基氨基、CV8-烷基、Cch8-烷基羰基氨基、C1^8-烷基羰基氧基、CV8-亞烷基二氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基、芳基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基甲?;⑷芜x酯化的羧基、氰基、C3_8-環(huán)烷氧基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、氧代、鹵素取代的C"-烷氧基或鹵素取代的C"-烷基。作為R2上取代基的部分,作為取代基R3的部分或作為R4,環(huán)烷基是指含有3-8個碳原子的飽和環(huán)狀烴基,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基且可以是未取代的或被Cp8-烷氧基、CV8-烷氧基-Ch8-烷基、任選鹵素取代的Ch8-烷基或鹵素取代一次或兩次。具有兩個連接點(diǎn)的環(huán)烷基可經(jīng)2個不同的碳原子或經(jīng)同一個碳原子連接,例如1,1-環(huán)丙基或1,2-環(huán)丙基。CV8-亞烷基可以是直鏈或支鏈的,例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、2-甲基亞丁基、2-甲基亞丙-2-基、亞丁-2-基、亞丁-3-基、亞丙-2-基、四-、五-和六亞甲基;C2_8-亞鏈烯基是例如亞乙烯基和亞丙烯基;C2_8-亞炔基是,例如,亞乙炔基;?;擎溚轷;?,優(yōu)選C"-烷酰基,或芳?;绫郊柞;W鳛镽1,芳基是指可被取代一次或多次的單_或多_核芳族基,如例如,苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基。芳基也是指二環(huán)系統(tǒng),其中單環(huán)芳基含有3-7元稠合碳環(huán),如例如四氫萘基或取代的四氫萘基。作為R1或R2上的取代基的部分,或作為取代基R4的部分,芳基是指可被取代一次或多次的單核芳族基,如例如苯基或取代的苯基,且可以是未被取代的或被取代一次或多次,例如被以下基團(tuán)取代一次或兩次=Ch8-烷氧基、Ci_8-烷基、任選酯化的羧基、氰基、鹵素、羥基、鹵素取代的Ch8-烷氧基、鹵素取代的Cu-烷基或苯基。對于R1,術(shù)語雜環(huán)基是指3-16元、單_、二-或多環(huán)、飽和、不飽和和部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán),其含有1-4個氮和/或1或2個硫或氧原子。優(yōu)選為3-8元、特別優(yōu)選5-或6-元單環(huán)基團(tuán),其任選含有3-8元稠合的環(huán),其可以是碳環(huán)或雜環(huán)。另一組優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是二_或多環(huán)雜環(huán),其任選含有螺環(huán)或橋環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)在每個環(huán)中含有1個氮、氧或硫原子,1-2個氮原子和1-2個氧原子或1-2個氮原子和1-2個硫原子,其中每個環(huán)中存在至少一個、優(yōu)選1-7個碳原子。雜環(huán)基可以被取代一次或多次,特別是一次、兩次或三次。不飽和雜環(huán)基的實(shí)例是苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氫苯并呋喃基、1,3-二氫苯并咪唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、3,4-二氫-3H-苯并[1,4]噁嗪基、1,4-二氫苯并[d][1,3]噁嗪基、3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基、3,4-二氫-IH-喹唑啉基、3,4-二氫-IH-喹啉基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫-IH-吡啶并[2,3_b][l,4]噁嗪基、1,1_二氧代二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,5_a]吡啶基、咪唑并[l,2_a]嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基、噁唑基、酞嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、IH-吡咯嗪基(pyrrolizinyl),吡咯并[3,2_c]吡啶基、吡咯并[2,3_c]吡啶基、吡咯并[3,2_b]吡啶基、IH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡P各基、1,3,4,5-四氫苯并[b]氮雜革基、四氫喹啉基、四氫喹喔啉基、四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基。飽和雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙啶基、3,4-二羥基吡咯烷基、2,6-二甲基嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基、二噁烷基、[1,4]二氧雜環(huán)庚烷基、二氧戊環(huán)基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環(huán)基、2-羥基甲基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、3-羥基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡咯烷基、嗎啉基、氧雜硫雜環(huán)己烷基(oxathianyl)、氧雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基。二-或多環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是2,5-二氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷基、3-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷基、7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷基、1-氧雜-螺[2.5]辛烷基、6-氧雜-螺[2.5]辛烷基、3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷基、la,7b-二氫-IH-環(huán)丙烷并[c]色烯基(cyclopropa[c]chromenyl)、l,la,2,7b-四氫環(huán)丙烷并[c]色烯基。作為R1上的取代基部分或作為取代基R3的部分,術(shù)語雜環(huán)基是指含有1-4個氮和/或1個或2個硫或氧原子的3-7元單環(huán)、飽和和不飽和雜環(huán)基團(tuán),其可以被取代一次或多次,如例如被以下基團(tuán)取代一次或兩次-烷氧基、(V8-烷基、任選酯化的羧基、氰基、鹵素、羥基、鹵素取代的(V8-烷氧基或鹵素取代的C1-S-焼基。此類雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是咪唑基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧乙烷基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四唑基、噻唑基、三唑基。作為R2上取代基的部分,術(shù)語雜環(huán)基是指含有1-5個氮和/或1個或2個硫或氧原子的3-7元單環(huán)、飽和、部分不飽和和最大不飽和的雜環(huán)基團(tuán),其可以被取代一次或多次,如例如被以下基團(tuán)取代一次、兩次或三次=Ch8-烷氧基、CV8-烷氧基-Ch8-烷基、CV8-烷基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、鹵素取代的Cp8-烷氧基或鹵素取代的C"-烷基。此類雜環(huán)的實(shí)例是咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡咯烷基、四唑基、噻唑基、三唑基。含有氮原子的雜環(huán)基團(tuán)可經(jīng)N原子或經(jīng)C原子與分子的剩余部分連接。羥基-取代的Cp8-烷氧基可以是例如羥基-Cm-烷氧基或多羥基-CM-烷氧基。術(shù)語鹵素取代的C"-烷基是指C"-烷基,其可以被1-8個鹵素原子如例如溴、氯、氟、碘取代。類似的聲明適用于基團(tuán)如鹵素取代的(V8-烷氧基。式(I)化合物含有至少兩個非對稱碳原子,因此可以以光學(xué)純非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體、非對映外消旋體混合物或內(nèi)消旋化合物的形式存在。本發(fā)明涵蓋所有這些形式。非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體混合物可通過常規(guī)方法分離,例如通過柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等。鹽主要為式(I)化合物的可藥用或無毒鹽。術(shù)語“可藥用鹽”包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽,如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。含有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽,或在多個成鹽基團(tuán)存在下,在某些情況下也是混合鹽或內(nèi)鹽。這些鹽例如由具有酸性基團(tuán)、例如羧基或磺酰基的式(I)化合物形成,并且是例如與適宜堿形成的鹽,如衍生自元素周期表la、lb、Ila和lib族的金屬的無毒金屬鹽,例如堿金屬、尤其是鋰、鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽、例如鎂或鈣鹽以及鋅鹽和銨鹽,包括與有機(jī)胺或季銨堿形成的那些鹽,所述有機(jī)胺例如任選羥基-取代的單-、二-或三烷基胺,特別是單-、二-或三(低級烷基)胺,所述季銨堿例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙胺、單-、二-或三(2-羥基(低級烷基))胺如乙醇_、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2_羥基-叔丁胺、N,N-二(低級烷基)-N-(羥基(低級烷基))胺如N,N-二-N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或N-甲基-D-葡萄糖胺、或氫氧化季銨如氫氧化四丁基銨。含有堿性基團(tuán)例如氨基的式(I)化合物可與下列酸形成酸加成鹽例如與適宜的無機(jī)酸,例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、置換了一個或兩個質(zhì)子的硫酸、置換了一個或多個質(zhì)子的磷酸、例如置換了一個或多個質(zhì)子的正磷酸或偏磷酸或焦磷酸;或與有機(jī)羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、雙羥萘酸、煙酸、異煙酸和氨基酸,例如上文提及的α-氨基酸、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)己磺酸鹽(cyclamate));或與其他酸性有機(jī)化合物,如抗壞血酸。含有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還可形成內(nèi)鹽。所得的鹽可用本身已知方法轉(zhuǎn)化成其他鹽,酸加成鹽例如通過用另一種酸的適宜金屬鹽如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽在其中所形成的無機(jī)鹽是不溶的適宜的溶劑中處理,由此從反應(yīng)平衡中分離,而堿鹽通過游離酸的釋放和鹽再形成來轉(zhuǎn)化。式(I)化合物、包括其鹽也可以以水合物的形式獲得,或者包括用于結(jié)晶的溶劑。為了進(jìn)行分離和純化,藥學(xué)上不適合的鹽也可能是有用的。下面提及的化合物組不應(yīng)被看作是封閉的,而應(yīng)看作這些化合物組的部分可以彼此或與以上給出的定義互換或以合理的方式省略,例如通過更具體的定義代替一般性定義。依照一般化學(xué)原理例如原子的常用效價,這些定義是合理的。優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物是通式(IA)的那些化合物及其鹽,優(yōu)選其可藥用鹽,HWyr1Rs0V(IA)其中R1、R2、R3和X具有對于上文對式⑴化合物所示的含義。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物、特別優(yōu)選式(IA)及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是下述化合物其中R1是苯基或雜環(huán)基,每個如上對式(I)化合物所示被取代。特別優(yōu)選的雜環(huán)R1基團(tuán)是苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、4H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并噁唑基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、喹啉基、2H-色烯基、二氫-苯并[e][1,4]二氮雜革基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、3,4_二氫-3H-苯并[1,4]噁嗪基、1,4_二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪基、3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基、la,7b-二氫_1Η_環(huán)丙并[c]色烯基、1,3-二氫吲哚基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫-IH-吡啶并[2,3_b][1,4]噁嗪基、咪唑并[l,5_a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、3H-異苯并呋喃基、[1,5]萘啶基、噁唑基、酞嗪基、吡唑基、IH-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基、吡啶基、嘧啶基、IH-吡咯嗪基、IH-吡咯并[2,3_b]吡啶基、吡咯基、四氫苯并[e][1,4]二氮雜萆棊、2H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、四氫-喹喔啉基、1,1a,2,7b-四氫環(huán)丙并[c]色烯基和三嗪基。特別優(yōu)選的基團(tuán)R1是苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、4H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并噁唑基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、2H-色烯基、二氫-苯并[e][l,4]二氮雜萆基、3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、3,4_二氫-3H-苯并[1,4]噁嗪基、1,4_二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪基、3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基、la,7b-二氫_1Η_環(huán)丙并[c]色烯基、1,3-二氫吲哚基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫-IH-吡啶并[2,3_b][1,4]噁嗪基、咪唑并[l,5_a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、3H-異苯并呋喃基、IH-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、IH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1,1a,2,7b-四氫環(huán)丙并[c]色烯基和三嗪基;其被1-3個獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代CV8-烷?;?、CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、(N-CV8-烷氧基)-C1^8-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基、(N-CV8-烷氧基)-C1-S-烷基氨基羰基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基、CV8-烷基、(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基、(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基、CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基、Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、鹵素、氧化物、氧代、鹵素取代的Cp8-烷氧基、鹵素取代的Cp8-烷基、雜環(huán)基-Cm-烷氧基和雜環(huán)基-Cu-烷基。R1更特別優(yōu)選為2H-色烯基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基或1,3-二氫吲哚基,其被1-3個獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基、CV8-烷基、(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基、(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基、CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基、CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、鹵素、氧代、鹵素取代的C^8-烷氧基和鹵素取代的Ch-烷基。此外優(yōu)選式(I)和(IA)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中R3是鹵素-和/或羥基_取代的C^8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的C^8-烷氧基-C^8-烷基、任選鹵素_和/或羥基_取代的Cp8-烷基、任選N-Cp8-烷基化Cp8-烷基羰基氨基、任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、C1^8-烷基羰基氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-Cch8-烷基羰基-(^8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基_CQ_8-烷基羰基-雜環(huán)基_CQ_8-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷基、任選N-單-或N,N-二-Cu-烷基化和任選羥基_取代的氨基-CQ_8烷基羰基-c0-8-燒基、氰基、氰基-Cb-烷氧基、C3_8-環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基、C3_8_環(huán)烷基_羰基氧基-CQ_8-烷基雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基、雜環(huán)基羰基-CQ_8-烷基或任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-Cm-烷氧基;R3尤其特別優(yōu)選為鹵素-和/或羥基_取代的C^8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的C^8-烷氧基-C^8-烷基、任選鹵素_和/或羥基_取代的Cp8-烷基、任選N-Cp8-烷基化Cu-烷基羰基氨基、任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、C1^8-烷基羰基氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基-Cch8-烷基羰基-(^8-烷氧基、氰基、氰基-Cu-烷氧基、C3_8-環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基、C3_8_環(huán)烷基_羰基氧基-CQ_8-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基或任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基。進(jìn)一步優(yōu)選式(I)和(IA)的化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中R2為如上文對于式(I)化合物所示被取代的苯基,且其中R1、!3和X具有上文對于式(I)化合物所示的含義。進(jìn)一步優(yōu)選式(I)和(IA)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中R2為如上文對于式⑴化合物所示被取代的吡啶基,且其中R1、!3和X具有上文對于式⑴化合物所示的含義。進(jìn)一步優(yōu)選(I)和(IA)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中R2為苯基或吡啶基,其中吡啶基的氮原子位于相對于吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的鄰-或間-位,且其中苯基或吡啶基被1-3個基團(tuán)取代,優(yōu)選其中一個基團(tuán)位于相對于苯基或吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對-位,所述基團(tuán)獨(dú)立地選自下組CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cb-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、CV8-烷氧基-CQ_8-烷基-C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cb-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-C3_8_環(huán)烷基-C1^-烷基、CV8-烷基、CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基、CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、任選取代的Cp8-烷氧基、任選取代的芳基_雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基、C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基、鹵素取代的Cp8-烷氧基、鹵素取代的Ch-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基-Cp8-烷基和任選取代的雜環(huán)基-雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基。R2特別優(yōu)選為苯基或吡啶基,其中吡啶基的氮原子位于相對于吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的鄰_或間_位,且其中苯基或吡啶基被1-2個基團(tuán)取代,優(yōu)選其中一個基團(tuán)位于相對于苯基或吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對-位,所述基團(tuán)獨(dú)立地選自下組CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、任選取代的Cp8-烷氧基、CV8-烷基、C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基-C^8-烷基、任選取代的芳基_雜環(huán)基-Cch8-烷氧基和任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基;R2更特別優(yōu)選為苯基,其優(yōu)選被1個選自下組的基團(tuán)在相對于苯基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對_位取代CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷氧基-Ch8-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、任選取代的Cp8-烷氧基CV8-烷基、C3_8_環(huán)烷基-C。_8_烷氧基-Cp8-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基-C^8-烷基、任選取代的芳基_雜環(huán)基-Cch8-烷氧基和任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物、特別優(yōu)選式(IA)及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽是下述化合物其中X為-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-,其中Alk為C^8-亞烷基。X特別優(yōu)選為-Ο-Alk-,且更特別優(yōu)選為-0-CH2-。還優(yōu)選式(I)和(IA)化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中R2為苯基或吡啶基,其中吡啶基的氮原子位于相對于吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的鄰_或間-位,且其中苯基或吡啶基被1個基團(tuán)取代,所述基團(tuán)優(yōu)選位于相對于苯基或吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對_位,所述基團(tuán)選自下組CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基、任選取代的Cp8-烷氧基、CV8-烷基、C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基-C^8-烷基、任選取代的芳基_雜環(huán)基-Cch8-烷氧基和任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基;且R3為鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基、任選鹵素_或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷基、任選N-Cp8-烷基化C"-烷基羰基氨基、任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、C1^8-烷基羰基氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基_CQ_8-烷基羰基-(^8-烷氧基、氰基、氰基-Cu-烷氧基、C3_8-環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基、C3_8_環(huán)烷基_羰基氧基-Cch8-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基或任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基,非常特別優(yōu)選式(I)和(IA)的化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中R1為2H-色烯基或3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基,其如對于式(I)化合物所定義被取代;R2為苯基,其被1個選自下組的基團(tuán)在優(yōu)選相對于苯基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對_位取代CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷基、CV8-烷基、C3_8-環(huán)烷基-C。_8-烷氧基-Cu-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基-C^8-烷基、任選取代的芳基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基和任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基;R3為鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基、任選鹵素_或羥基_取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷基、任選鹵素-和/或羥基_取代的Cp8-烷基、任選N-Cp8-烷基化Cu-烷基羰基氨基、任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、C1^8-烷基羰基氧基、任選N-單-或N,N-二-CV8-烷基化氨基_CQ_8-烷基羰基-(^8-烷氧基、氰基、氰基-Cu-烷氧基、C3_8-環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基、C3_8_環(huán)烷基_羰基氧基-CQ_8-烷基、雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基或任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-Cm-烷氧基;且X為-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-,其中Alk為C^8-亞烷基。式(I)和(IA)的化合物可以以與文獻(xiàn)中所公開的制備方法類似的方式制備。類似的制備方法例如在WO97/09311和WO00/063173中描述??稍趯?shí)施例中找到具體的制備變通方式的細(xì)節(jié)。從合成的觀點(diǎn)來說,本發(fā)明化合物是可容易獲得的且可以以合理的步驟數(shù)制得。尤其與由WO2006/103275得知的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物比較,大大減輕了合成努力,這是因?yàn)楸景l(fā)明化合物少包含一個立體中心。式(I)化合物還可以以光學(xué)純的形式制備??赏ㄟ^本身已知方法來完成對映體的分離,優(yōu)選在合成早期階段通過與旋光性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸成鹽,并通過分步結(jié)晶分離非對映體鹽,或者優(yōu)選在較晚階段通過用手性輔助組分例如(+)-或(-)-莰烷酰氯衍生,并通過色譜法和/或結(jié)晶作用分離非對映體產(chǎn)物,隨后裂解手性助劑的連接。為了確定所含哌啶的絕對構(gòu)型,可用常規(guī)的光譜法分析純的非對映體鹽和衍生物,其中單晶X-射線光譜法是特別合適的方法??赡苓x擇性轉(zhuǎn)化式(I)化合物的各個手性中心的構(gòu)型。例如,酌情在鍵合的親核取代基轉(zhuǎn)化成適合的離核離去基團(tuán)并與引入原始取代基的試劑反應(yīng)后,帶有親核取代基如氨基或羥基的非對稱碳原子的構(gòu)型可通過二級親核取代轉(zhuǎn)化,或含有羥基的碳原子的構(gòu)型可類似于歐洲專利申請EP-A-0236734中的方法通過氧化和還原進(jìn)行轉(zhuǎn)化。同樣有利的是羥基的反應(yīng)性功能修飾,隨即其被羥基置換,構(gòu)型發(fā)生轉(zhuǎn)化。式(I)和(IA)的化合物還包括下述化合物其中一個或多個原子被其穩(wěn)定的、非放射性同位素代替;例如氫原子被氘取代。式(I)化合物還包括已通過一個或多個位點(diǎn)如氧(羥基縮合)、硫(巰基縮合)和/或氮被亞硝基化的化合物。亞硝基化的本發(fā)明化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。例如,用于將化合物亞硝基化的已知方法在WO2004/098538A2中描述。式(I)化合物還包括已在一個或多個位點(diǎn)轉(zhuǎn)化從而使含硝酸酯的聯(lián)結(jié)子與存在的氧和/或氮連接的化合物。本發(fā)明化合物的這些“硝基衍生物”可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。例如,用于將化合物轉(zhuǎn)化成其硝基衍生物的已知方法在WO2007/045551A2中描述。本文所述化合物的前藥衍生物是其在體內(nèi)使用后經(jīng)由化學(xué)或生理學(xué)過程釋放母體化合物的衍生物。例如當(dāng)達(dá)到生理學(xué)PH時或通過酶促轉(zhuǎn)化,前藥可轉(zhuǎn)化成母體化合物。可能的前藥衍生物的實(shí)例是隨意可得羧酸的酯;硫醇、醇或酚的S-和0-?;苌铮渲絮;缟鲜鏊x。優(yōu)選的衍生物是可藥用的酯衍生物,其可在生理介質(zhì)中通過溶劑分解而轉(zhuǎn)化成母體羧酸,例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐基酯、單_或二取代的低級烷基酯如低級ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)_烷基酯或如低級α-(烷?;趸⑼檠趸驶蚨榛被驶?_烷基酯;通常,特戊?;趸柞ゼ邦愃频孽ザ颊沾耸褂?。由于游離化合物、前藥衍生物與鹽化合物之間的關(guān)系密切,本發(fā)明的具體化合物還包括其可能且適宜的前藥衍生物和鹽形式。式(I)、優(yōu)選式(IA)的化合物及其可藥用鹽對天然酶腎素具有抑制作用。后者由腎進(jìn)入血液,在血液中引起血管緊張素原斷裂,形成十肽血管緊張素I,然后在肺、腎和其他器官中裂解成八肽血管緊張素II。血管緊張素II通過動脈收縮直接升高血壓,并通過從腎上腺釋放潴留鈉離子的激素醛固酮間接升高血壓,這與細(xì)胞外流體容量的增加有關(guān)。這種增加歸因于血管緊張素II本身或作為其裂解產(chǎn)物而形成的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶促活性的抑制劑使血管緊張素I的形成減少,其結(jié)果是形成的血管緊張素II較小。這種活性肽激素濃度的降低是腎素抑制劑降血壓作用的直接原因。腎素抑制劑的作用尤其在試驗(yàn)上借助于體外試驗(yàn)來檢測,其中在各種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素以及合成或天然的腎素底物)中測量血管緊張素I形成的減少。尤其采用以下體外試驗(yàn)Nussberger等人(1987)J.CardiovascularPharmacol.,第9卷,第39-44頁。該項(xiàng)試驗(yàn)測量人血漿中血管緊張素I的形成。隨即用放射免疫測定法確定所形成的血管緊張素I的量。在這一系統(tǒng)中,通過加入各種濃度的這些物質(zhì),測試抑制劑對血管緊張素I生成的作用。IC5tl被定義為血管緊張素I形成減少50%的具體抑制劑的濃度。在體外系統(tǒng)中,本發(fā)明化合物在約10_6至約IO-1VoVl的最低濃度時顯示出抑制作用。為了舉例說明本發(fā)明,給出下列IC5tl值<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*抑制活性越低對應(yīng)于IC5tl值越高。腎素抑制劑引起缺鹽動物的血壓降低。人腎素不同于其它物種的腎素。由于人腎素和靈長類腎素的酶促活性區(qū)是基本同源的,因此用靈長類(狨猴,普通狨(Callithrixjacchus))來測定人腎素抑制劑。尤其采用以下體內(nèi)試驗(yàn)用血壓正常的兩性狨猴,體重約350g,有意識,不受限制,關(guān)養(yǎng)在其通常的籠內(nèi),對試驗(yàn)化合物進(jìn)行測定。用降主動脈中的導(dǎo)管測量血壓和心率,并通過放射測定法進(jìn)行記錄。通過低鹽飲食1周、結(jié)合單次肌內(nèi)注射呋塞米(5_(氨基磺?;?-4_氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg),以刺激腎素的內(nèi)源性釋放。呋塞米注射16小時后,供試物質(zhì)的施用借助于皮下針頭直接注射入股動脈,或通過管飼法將懸液或溶液劑注入胃中,并評價其對血壓和心率的作用。在所述體內(nèi)試驗(yàn)中,約0.003至約0.3mg/kg靜脈劑量以及約0.3至約30mg/kg的口服劑量的本發(fā)明化合物具有降血壓作用??捎靡韵路桨阁w內(nèi)測試本文所述化合物的降血壓作用在5-6周齡的雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行研究,該大鼠過量表達(dá)人血管緊張素原和人腎素,結(jié)果發(fā)展成高血壓(BohlenderJ.等人,J.Am.Soc.Nephrol.2000;112056-2061)。這種雙轉(zhuǎn)基因大鼠品系由兩個轉(zhuǎn)基因品系雜交產(chǎn)生,一個轉(zhuǎn)基因品系針對帶有內(nèi)源啟動子的人血管緊張素原,另一個針對帶有內(nèi)源啟動子的人腎素。沒有一個單轉(zhuǎn)基因品系是高血壓的。雄性和雌性雙轉(zhuǎn)基因大鼠都發(fā)展成嚴(yán)重高血壓(平均收縮壓大約為200mmHg),如果不治療,則在中位值55天后死亡??梢栽诖笫笾醒芯咳四I素是這一模型獨(dú)有的特點(diǎn)。年齡匹配的Sprague-Dawley大鼠用作非高血壓的對照動物。將動物分成各治療組,在不同的治療時間內(nèi)給予試驗(yàn)物質(zhì)或溶媒(對照)??诜o藥的所用劑量范圍可為0.5-100mg/kg體重。在整個研究過程中,動物接受標(biāo)準(zhǔn)飼料,并任意飲用自來水。借助于植入腹主動脈的傳感器,遙測收縮壓和舒張壓及心率,允許動物自由無限制的運(yùn)動。可用以下方案,體內(nèi)測試本文所述化合物對腎損害(蛋白尿)的作用在4周齡、如上所述的雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行研究。將動物分成各治療組,每天給予試驗(yàn)物質(zhì)或溶媒(對照)達(dá)7周。口服給藥所用劑量的范圍可為0.5-100mg/kg體重。在整個研究過程中,動物接受標(biāo)準(zhǔn)飼料,任意飲用自來水。為了測定24小時尿白蛋白排泄、多尿、尿鈉排泄和尿液摩爾滲透壓濃度,將動物周期性地放到代謝籠內(nèi)。研究結(jié)束時,處死動物,摘出腎臟和心臟,用于測定重量并用于免疫組織學(xué)研究(纖維變性、巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞浸潤等)??刹捎靡韵路桨?,體內(nèi)測試本文所述化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)在預(yù)插入導(dǎo)管(頸動脈)的雄性大鼠(300g士20%)中進(jìn)行研究,大鼠在整個研究過程中可以自由活動。靜脈內(nèi)和口服(管飼法)給予各組動物化合物??诜┯盟脛┝康姆秶蔀?.5至50mg/kg體重;靜脈內(nèi)施用的劑量范圍可為0.5至20mg/kg體重。在給予化合物前以及隨后的24小時時間內(nèi),使用自動采樣裝置(AccuSampler,DiLabEurope,Lund,Sweden)通過導(dǎo)管收集血樣。用經(jīng)認(rèn)證的LC-MS分析方法,測定化合物的血漿水平。對于每個施用途徑,將各時間點(diǎn)的所有血漿濃度平均后,對血漿濃度_時間曲線進(jìn)行藥代動力學(xué)分析。需要計(jì)算的典型藥代動力學(xué)參數(shù)包括最大濃度(Cmax)、至最大濃度的時間(tmax)、從0小時到最后可計(jì)量濃度時間點(diǎn)的曲線下面積(AUCVt)、從0時間至無限的曲線下面積(AUCVinf)、清除速率常數(shù)(K)、終點(diǎn)半衰期(t1/2)、絕對口服生物利用度或吸收分?jǐn)?shù)(F)、清除率(CL)和末期分布容積(Vd)。式(I)、優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽可用作藥物,例如以藥品的形式。可以以腸內(nèi)方式施用藥品,例如口服,例如以片劑、涂覆片劑、糖包衣片劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式;鼻內(nèi),例如以鼻用噴霧劑的形式;直腸,例如以栓劑的形式;或經(jīng)皮,例如以軟膏劑或貼劑的形式。然而,給藥也可能是胃腸外的,例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi),例如以注射溶液劑的形式??蓪⑹?I)、優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工制成片劑、涂覆片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊劑。可以用于例如片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊劑的這些類型的賦形劑為乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。適用于軟明膠膠囊劑的賦形劑為例如植物油、蠟類、脂肪、半固體和液體多元醇等。適用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適用于注射溶液劑的賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。適用于栓劑的賦形劑為例如天然或硬化油、蠟類、脂肪、半液體或液體多元醇等。藥品另外還可包含防腐劑、增溶劑、增粘物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑(aromatizer)、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣材料或抗氧化劑。還可包含有治療價值的其它物質(zhì)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)或優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽在治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供通式(I)或(IA)化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防、延遲進(jìn)展或用于治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)的人用藥物中的用途。式(I)化合物、優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽還可與一種或多種具有心血管活性的藥物聯(lián)合施用,例如α-阻滯劑和β-阻滯劑,例如酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑林、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾;血管擴(kuò)張劑,例如胼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪(diazoxide)、硝普鈉(nitroprusside)、氟司喹南((flosequinan)等;鈣拮抗劑,例如氨力農(nóng)、芐環(huán)烷(bencyclan)、地爾硫卓、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、格羅帕米(gallopamil)、硝苯地平等;ACE抑制劑,例如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等;鉀活化劑,例如吡那地爾;抗5_羥色胺生成藥,例如酮色林;血栓烷合成酶抑制劑;中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑);血管緊張素II拮抗劑;和利尿劑,例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達(dá)立酮(indacrinone)、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等;抗交感神經(jīng)劑,例如甲基多巴、可樂定、胍那芐、利血平;及適用于治療人和動物的高血壓、心力衰竭或與糖尿病或腎病如急性或慢性腎衰竭有關(guān)的血管疾病的其他藥物。這類組合可分開使用,或者以包含多種組分的產(chǎn)品使用??膳c式(I)或(IA)化合物聯(lián)合使用的其他物質(zhì)為WO02/40007第1頁(i)_(ix)類化合物(以及該文詳述的優(yōu)先選擇和實(shí)施例)以及WO03/027091的第20-21頁所述物質(zhì)。劑量可在較大范圍內(nèi)變化,當(dāng)然必須適于各個病例的各種具體情況。通常,適于口服施用的日劑量應(yīng)為約3mg至約3g,優(yōu)選約IOmg至約lg,例如大約為300mg/成人(70kg),優(yōu)選分成1-3次單劑量,其可以是例如相同大小的劑量,盡管如果經(jīng)證實(shí)適用,則也可超過所述上限,通常給予兒童的劑量減少以適于他們的年齡和體重。實(shí)施例下面實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了說明。所有溫度均以攝氏度計(jì),壓力以毫巴(mbar)計(jì)。除非另有說明,否則反應(yīng)在RT進(jìn)行。縮寫詞“Rf=XX㈧”表示例如在溶劑系統(tǒng)A中的Rf為XX。各溶劑彼此之間的量的比率總是用體積份數(shù)表示。終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)命名借助于AutoNom2000(自動命名)程序產(chǎn)生。薄層色譜法元素系統(tǒng)ACH2Cl2/Me0H/NH325%=200201BCH2Cl2/Me0H/NH325%=200200.5CCH2Cl2/Me0H/NH325%=200101DCH2Cl2/Me0H/NH325%=90101ECH2Cl2/Me0H/NH325%=60101FCH2Cl2/Me0H/NH325%=200301GCH2Cl2/MeOH=9:1HCH2Cl2/Me0H/NH325%=200151ICH2Cl2/Me0H/NH325%=100101在HypersilBDSC-18(5ym)上的HPLC梯度;柱4X125mmI5分鐘內(nèi)90%H2O*/10%CH3CN*至0%H2O*/100%CH3CN*+2.5min(l.5ml/min)II30分鐘內(nèi)95%H2O*/5%CH3CN*至0%H2O*/100%CH3CN*+5min(0.8ml/min)*包含0.1%三氟乙酸使用下列縮寫詞AcOH乙酸n-BuLi正丁基鋰t-BuOH叔丁醇CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿CH3CN乙腈Cy環(huán)己烷DCC二環(huán)己基碳二亞胺DIBAL二異丁基氫化鋁DME1,2-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺EDC·HClN-乙基-N'_(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽[25952-53-8]Et3N三乙胺Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小時HBr氫溴酸HCl鹽酸H2O水K2CO3碳酸鉀LiCl氯化鋰LiAlH4氫化鋁鋰MeI甲基碘MeOH甲醇MeONa甲醇鈉min分鐘m.ρ·熔點(diǎn)(溫度)N2氮Na2CO3碳酸鈉NaH氫化鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉NH3氨NH4Br溴化銨NH4Cl氯化銨NH4OH氫氧化銨Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀[51364_51_3]Pd(PPh3)4四-三苯基膦鈀(0)P(tert-Bu)3三_叔丁基膦Ra/Ni阮內(nèi)鎳Rf薄層色譜法中物質(zhì)由起點(diǎn)流動的距離與洗脫液前鋒距離之比Rt物質(zhì)的HPLC保留時間(分鐘)RT室溫(23°C)TBME丁基甲基醚TFA三氟乙酸THF氫呋喃一般工藝T(N-Tos-脫保護(hù)I)在RT,向攪拌的0.09mmol“甲苯磺酰胺”(tosylamide)在IOmlMeOH中的溶液加入0.44mmol磷酸二氫鈉和0.90mmol鈉汞齊(10%Na)。將反應(yīng)混合物攪拌2_18小時,用水稀釋,用EtOAc萃取。合并有機(jī)相,用鹽水洗滌,并經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下濃縮溶劑,并通過快速色譜法(SiO260F)純化殘?jiān)?,得到?biāo)題化合物。實(shí)施例16-1(3S,4S)土(2~甲氧基二乙氧基)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪在0°C、向0.33mmol(3S,4S)-4-(2-甲氧基-乙氧基)_4-[4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-I-甲酸叔丁酯在2mlCH2Cl2的溶液中加入6.58mmolTFA,將反應(yīng)混合物在RT攪拌45分鐘(由HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物傾入冰冷的飽和NaHCO3水溶液(20ml)并用012(12萃取(2X100ml)。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=3.49(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)-4~(2-甲氧基_乙氧基)_4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_苯基J-3-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯將1.45mmolNaH(60%油分散體)加至0.97mmol(3S,4S)_4_羥基_4-[4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、0.97mmol四丁基碘化銨和1.45mmol2-溴乙基甲基醚在17mlDMF中的溶液。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時,在RT攪拌18小時。然后將混合物傾入IMNaHCO3水溶液(IOOml)并用TBME萃取(2X150ml)。將合并的有機(jī)層連續(xù)用H20(2X80ml)和鹽水(IXSOml)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.25(EtOAc/庚烷11);Rt=5.05(梯度I)。b)(35,45)-4-羥基-4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]_3-「4-(3_甲氧某-丙某)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-某甲氧某1-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1.27mmol(3S,4S)-4-羥基-4_[4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-I-甲酸叔丁酯在22mlTHF中的溶液與4.Ommol硼烷-THF復(fù)合物(1M于THF中)混和,并在RT攪拌3天(由HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)。在加入15mlMeOH后,將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(SiO260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.31,Rt=4.80(梯度I)。c)(35,45)-4-羥基-4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3_「4_(3_甲氧基丙某)-3_氧,代-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-某甲氧某哌啶-1-甲酸叔丁酯將7.4mmolNaH(60%油分散體)加至6.7mmol(3S,4S)-3,4_二羥基_4-[4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、7.4mmol四丁基碘化銨和7.Immol6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在25mlDMF中的溶液,同時將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時,在RT攪拌18小時。將混合物傾入IMNaHCO3水溶液(IOOml)中,用CH2Cl2萃取(2X150ml)。將合并的有機(jī)層連續(xù)用H2O(2X80ml)和鹽水(IX80ml)洗滌,經(jīng)N2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(SiO260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚燒21)=0.32;Rt=4.48(梯度I)。d)(3S,4S)-3,4-二羥基_4_「4_(2~甲氧基-乙氧基甲基)-苯基1-哌啶甲酸叔丁酯向(38.3g)AD-混合-a[ALDRICH,39,275-8,lot01614BE/277]在80mlt_Bu0H和80mlH2O中的攪拌溶液加入22.4mmol甲磺酰胺。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,然后加入22.4mmol4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]_3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和35mlt-BuOH和35mlH2O0將反應(yīng)混合物在0°C攪拌30分鐘,然后在RT攪拌3天。向反應(yīng)混合物加入33gNa2SO3,然后攪拌1小時。加入CH2Cl2(250ml),分離各層,將水層再次用CH2Cl2萃取(4X150ml)。將合并的有機(jī)層用2NKOH水溶液(200ml)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(SiO260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.06(EtOAc/庚烷12);Rt=3.52(梯度I)。e)4-「4_(2~甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]_3,6_二氫_2H_吡啶甲酸叔丁酯向三頸燒瓶中裝入22.2mmol4-三氟甲磺酰基氧基_3,6_二氫_2H_吡啶甲酸叔丁酯[138647-49-1]、30.2mmol4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基代硼酸、66.7mmolLiCl、105ml2NNa2CO3水溶液、220mlDME和1.ImmolPd(PPh3)4。將反應(yīng)加熱回流3小時,然后冷卻至RT,在減壓下濃縮。將所得殘?jiān)贑H2Cl2(500ml)、2NNa2CO3水溶液(400ml)和濃NH40H(25ml)之間分配。分離各層,將水層再用CH2Cl2萃取(3X500ml)。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(SiO260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.50(EtOAc/庚烷11);Rt=4.81(梯度I)。f)4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基代硼酸在-78"C,將38.8mmoln-BuLi(1.6M于己烷中)的溶液逐滴加至32.3mmol1-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯[166959-29-1]在50mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌30分鐘,迅速加入64.6mmol硼酸三異丙酯。將混合物在_78°C攪拌30分鐘,在RT攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在2NHCl水溶液(40ml)與EtOAc(300ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌(2X50ml),經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,為黃色油。Rt=2.52。根據(jù)實(shí)施例1中所述方法,以類似方式制備下列化合物。66-{(3S,4S)~4-環(huán)丙基甲氧基_4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_苯基哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪在步驟a中使用溴甲基環(huán)丙烷代替2-溴乙基甲基醚。黃色固體;Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH/NH325%200151);Rt=4.05(梯度I)。76-「(3S,4S)-4-「4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-4_(3_甲氧基-丙氧基)-哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪在步驟a中使用1-溴-3-甲氧基丙烷代替2_溴乙基甲基醚。黃色固體;Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH/NH325%200151);Rt=377(梯度I)。實(shí)施例2(R)土甲氧基-3-1(3S,4S)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)二苯基]~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1,使用(35,45)-4-((1)-2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=3.33(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)-4-((R)_2-羥基-3-甲氧基_丙氧基)_4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-ι-甲酸叔丁酯將MeONa在MeOH中的0.117ml溶液(30%,0.904mmol)力口至0.822mmol(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-((R)-1-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在7mlMeOH中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌15小時,然后在55°C攪拌5小時30分鐘。將混合物在減壓下蒸發(fā)。將殘?jiān)赥BME(IOOml)與水(50ml)之間分配。分離有機(jī)相,用鹽水洗滌(30ml)。將合并的水層用TBME(50ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(SiO260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.10(EtOAc);Rt=4.76(梯度I)。b)(3S,4S)-4-「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-4-((R)-l-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將2.563mmolNaH(60%油分散體)加至1.165mmol(3S,4S)_4_羥基_4-[4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例lb)在10mlTHF中的溶液。將混合物加熱至55°C,并逐滴加入2.33mmo1(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯[113826-06-5]在5mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在55°C攪拌90分鐘,然后加入2.563mmolNaH(60%油分散體)和2.33mmol(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯。在55°C攪拌90分鐘后,將混合物冷卻至RT,用TOME(100ml)稀釋,用飽和NaHCOyjC溶液(60ml)洗滌。分離水相,用TOME(60ml)萃取。將合并的有機(jī)層連續(xù)用吐0(1乂50!111)和鹽水(lX30ml)洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷31)=0.28;Rt=5.21(梯度I)。根據(jù)實(shí)施例2中所述方法,以類似方式制備下列化合物。3(S)~1~甲氧基-3-丨(3S,4S)-4-「4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇在步驟b中使用(2S)-(+)_縮水甘油甲苯磺酸酯[70987-78-9]代替(2R)-(_)_縮水甘油甲苯磺酸酯。黃色油;Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=3.31(梯度I)。實(shí)施例46-「(3S,4S)-4-「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)-苯基1(四氫-吡喃土基甲氧基)-哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪根據(jù)實(shí)施例1,使用(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-(四氫-吡喃_4_基甲氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色固體。Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH/NH325%200151);Rt=3.79(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-4-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將0.998mmolNaH(60%油分散體)加至0.832mmol(3S,4S)_4_羥基_4-[4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例lb)在2mlDMF中的溶液。將混合物在40°C攪拌25分鐘,然后加入1.248mm0l甲苯_4_磺酸四氫-吡喃-4-基甲酯[101691-65-0]在1mlDMF中的溶液。將反應(yīng)混合物在40°C攪拌24小時,然后加入0.2mmol甲苯_4_磺酸四氫-吡喃-4-基甲基酯和0.45mmolNaH(60%油分散體)。將反應(yīng)混合物在40°C攪拌60小時,然后冷卻至RT。將混合物用TBME(100ml)稀釋,連續(xù)用飽和NaHC03水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌,經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為無色固體。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.21;Rt=5.57(梯度I)。根據(jù)實(shí)施例4中所述方法,以類似方式制備下列化合物。56-丨(35,45)-4-環(huán)戊基甲氧基-4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_苯基1_哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪在步驟a中使用甲苯-4-磺酸環(huán)戊基甲酯[21856_53_1]代替甲苯_4_磺酸四氧-吡喃-4-基甲酯。黃色固體;Rf=0.12(CH2Cl2/Me0H/NH325%200101);Rt=4.64(梯度I)。實(shí)施例8(R)土1(33S,4S)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基二丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1,使用(3S,4S)-4-((R)_2_羥基-丙氧基)_4_[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.17(CH2Cl2/Me0H/NH325%200201);Rt=3.38(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)-4-((R)_2-羥基-丙氧基)-4-「4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯將2.802mmolNaBH4力卩至0.934mmol(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-4_((R)-1-環(huán)氧乙烷基甲氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例2b)在12.5mlEt0H和lmlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在45°C攪拌16小時,然后將之冷卻至RT,在TBME(100ml)與飽和NH4C1水溶液(70ml)之間分配。分離水相,用TBME萃取(50ml)。將合并的有機(jī)層連續(xù)用(50ml)和鹽水(30ml)洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷21)=0.ll;Rt=4.83(梯度I)。根據(jù)實(shí)施例8中所述方法,以類似方式制備下列化合物。9(S)土1(3S,4S)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)二苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙醇在類似于步驟b(實(shí)施例2)的步驟中,使用(2S)_(+)_縮水甘油甲苯磺酸酯[70987-78-9]代替(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯。黃色油;Rf=0.17(CH2Cl2/Me0H/NH325%200201);Rt=3.29(梯度I)。17(R)-1-甲氧基-3-{(3S,4S)~4~「4_((S)~3~甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇在類似于步驟b(實(shí)施例2)的步驟中,使用(35,4幻-4-羥基-4-[4-((5)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例10b)代替(35,45)-4-羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,使用S-(+)_縮水甘油基甲醚[64491-68-5]代替(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯。18(S)-1-甲氧基-3-{(3S,4S)~4~「4_((S)~3~甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇在類似于步驟b(實(shí)施例2)的步驟中,使用(35,4幻-4-羥基-4-[4-((5)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例10b)代替(35,45)-4-羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,使用R-(-)_縮甘油基甲醚[64491-70-9]代替(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯。19(R)-1-{(3S,4S)~4~T4~((S)~3~甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇在類似于步驟b(實(shí)施例2)的步驟中,使用(35,4幻-4-羥基-4-[4-((5)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例10b)代替(35,45)-4-羥基-4-[4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。20(S)-1-{(3S,4S)~4~T4~((S)~3~甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-丙-2-醇在類似于步驟b(實(shí)施例2)的步驟中,從(35,4幻-4-羥基-4-[4-((幻-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例10b)代替(3S,4S)-4-羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,使用(2S)-(+)_縮水甘油甲苯磺酸酯[70987-78-9]代替(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯。實(shí)施例106-「(3S,4S)-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-4-(3_甲氧基-丙氧基)-哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪根據(jù)實(shí)施例1,使用(3S,4S)-4-[4-((S)_3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)_苯基]-4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-[4-(3_甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=4.35(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基]-4-(3_甲氧基-丙氧基)-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例la,使用(3S,4S)-4-羥基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-3-甲氧基丙烷[36865-41-5],提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚燒11)=0.21;Rt=6.03(梯度I)。b)(3S,4S)~4~羥基-4_「4_((S)_3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例lb,使用(3S,4S)-4-羥基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.28;Rt=5.56(梯度I)。c)(3S,4S)-4_羥基-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例lc,使用(35,45)-3,4-二羥基-4-[4-((5)-3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.12;Rt=5.19(梯度I)。d)(35,45)-3,4-二羥基-4-「4-((5)-3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例ld,使用4-[4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷12)=0.10;Rt=4.25(梯度I)。e)4-「4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3,6-二氫_2H_吡啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例le,使用4-((R)_3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯基代硼酸和4-三氟甲磺酰氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[138647-49-1],提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷14)=0.25;Rt=5.69(梯度I)。f)4-((R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-氧基甲基)_苯基代硼酸根據(jù)實(shí)施例lf,使用1-溴-4-((S)_3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)_苯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。財(cái)=3.36(梯度1)。01-溴-4-((5)-3_甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯歷經(jīng)30分鐘將501.9mmol(R)_3_甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855_78_2]在100mlDMF中的溶液加至602.2mmolNaH(60%油分散體)在250mlDMF中的冰冷懸液。將懸液在0°C攪拌30分鐘,然后歷經(jīng)30分鐘加入401.5mmol1-溴_4_氯甲基-苯在100mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌4小時,用TBME(0.751)稀釋,用飽和NaHC03水溶液(750ml)洗滌。將水相用TBME(3X11)萃取。將合并的有機(jī)層連續(xù)用水(350ml)和鹽水(350ml)洗滌,經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷16)=0.43;Rt=5.28(梯度I)。實(shí)施例112-1(3S,4S)土「4_((S)~3~甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-N,N-二甲基_乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1,使用(3S,4S)-4-二甲基氨基甲?;籽趸?4-[4-(⑶-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]38噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.22(CH2Cl2MeOH/NH325%100101);Rt=3.75(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)-4-二甲基氨基甲?;籽趸?4-「4-((S)-3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯在50°C,將0.408mmol(3S,4S)_4_乙氧基羰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在11ml含EtOH的二甲胺(33%,81mmol)中的溶液在氣密Supelco小管(22ml)中攪拌60小時。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/MeOH201)=0.38,Rt=5.18(梯度I)。b)(3S,4S)-4-乙氧基羰基甲氧基-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯將3.02mmol氫化鉀(不含油,由用戊烷洗滌并真空干燥的30%油分散體新鮮制得)加至1.51讓01(35,45)-4-羥基-4-[4-((5)-3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例10b)在13mlTHF中的溶液。將懸液在RT攪拌25分鐘,然后加入4.53mmol溴乙酸乙酯在2mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌90分鐘,然后進(jìn)一步加入3.02mmol氫化鉀和4.53mmol溴乙酸乙酯。將反應(yīng)混合物在RT攪拌18小時,用TBME(200ml)稀釋,用飽和NaHC03水溶液(40ml)洗滌。將水相用TBME(150ml)萃取。將合并的有機(jī)層連續(xù)用水(30ml)和鹽水(20ml)洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在減壓下蒸發(fā)。提供粗標(biāo)題化合物,為黃色油。財(cái)=5.96(梯度1)。根據(jù)實(shí)施例11中所述方法,以類似方式制備下列化合物。152-{(3S,4S)-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-N-甲基-乙酰胺在步驟a(在70°C攪拌)中使用甲胺溶液(33%于EtOH中)代替二甲胺。黃色油;Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=3.62(梯度I)。162-1(3S,4S)土「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-N-甲基-乙酰胺在步驟b中使用(3S,4S)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-4-羥基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(35,4幻-4-羥基-4-[4-((幻-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,在步驟a中使用甲胺溶液(33%于EtOH中)代替二甲胺。原料如下制備a)(3S,4S)~4~「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基1~4~羥基「4_(3~甲氧某-丙某)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-某甲氧某1-哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1(步驟b-e),由[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-二甲基-代硼酸開始,得到標(biāo)題化合物,為黃色固體。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.21;Rt=5.48(梯度I)。b)「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1-二甲基-代硼酸根據(jù)實(shí)施例10g,使用1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯,提供標(biāo)題化合物,為黃綠色油。Rt=3.16(梯度I)。c)1-溴-4-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯將101.65mmolNaH(55%油分散體)加至61.60mmol(R)-l_(4-溴-芐氧基)_丙-2-醇在115mlDMF中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌1小時,然后歷經(jīng)5分鐘加入110.89mmol乙基碘。將反應(yīng)混合物在RT攪拌18小時,然后傾入飽和NH4C1水溶液(200ml),用TBME萃取(2X250ml)。將合并的有機(jī)層連續(xù)用H20(2X100ml)和鹽水(IX100ml)洗滌,經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷12)=0.63;Rt=4.85(梯度I)。d)(R)-1-(4-溴-芐氧基)-丙-2-醇將在165ml乙醇和16.5mlTHF中含有66.23mmol(R)_2_(4_溴-芐氧基甲基)-環(huán)氧乙烷和397.36mmolNaBH4的溶液在55°C攪拌3小時,冷卻至RT,然后傾入700ml冷的1NNH4C1中。將混合物用TBME萃取(2X700ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水(700ml)洗滌,經(jīng)妝2504干燥,過濾,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為無色油。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.50;Rt=3.77(梯度I)。實(shí)施例121(3S,4S)-4-「4_((S)~3~甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-乙腈根據(jù)實(shí)施例1,使用(3S,4S)-4-氰基甲氧基-4-[4-(⑶_3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=4.11(梯度I)。原料如下制備a)(35,45)-4-氰基甲氧基-4-「4-((5)-3_甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶土甲酸叔丁酯將0.679mmolNaH(60%油分散體)加至0.453mmol(3S,4S)-4-羥基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例10b)在3mlCH3CN中的溶液。將乳狀混合物在RT攪拌1小時,然后將混合物冷卻至0°C。加入0.906mmol溴乙腈,在RT攪拌反應(yīng)混合物。2小時后,加入NaH,然后加入溴乙腈(與上同量)。將此過程重復(fù)一次。將反應(yīng)混合物用TBME(100ml)稀釋,用飽和NaHC03水溶液(30ml)洗滌。將水相用TBME(100ml)萃取。將合并的有機(jī)層連續(xù)用水(20ml)和鹽水(15ml)洗滌,經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為無色油。Rf(EtOAc/庚燒11)=0.23;Rt=5.82(梯度I)。實(shí)施例13l-{(3S,4S)-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-2-甲基-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1,使用(3S,4S)-4-(2-羥基_2_甲基-丙氧基)_4_[4-(⑶_3_甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,提供標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH/NH325%200201);Rt=3.92(梯度I)。原料如下制備a)(3S,4S)-4_(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-4-「4-((S)_3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯將0.981mmol甲基溴化鎂(3N于Et20中,0.328ml)加至0.218mmol(3S,4S)-4-乙氧基羰基甲氧基-4_[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例lib)在20mlTHF中的冰冷溶液。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌10分鐘,然后在RT攪拌1小時。將混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋,用飽和NaHC03水溶液(20ml)洗滌。將水相用CH2C12萃取(2X50ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(15ml),經(jīng)Na2S04干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為無色油。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.08;Rt=5.60(梯度I)。實(shí)施例14N-(2-{(3S,4S)-4-r4~(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-基氧基丨-乙基)-乙酰胺根據(jù)一般工藝J,使用N-{2-[(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]_1_(甲基-4-磺?;?-哌啶-4-基氧基]-乙基}-乙酰胺,獲得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf=0.10(CH2Cl2/MeOH/NH325%100101);Rt=3.16(梯度I)。原料如下制備a)N-{2-「(3S,4S)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺?;?-哌啶-4-基氧基1-乙基丨-乙酰胺將0.074mmol乙酰氯加至0.067mmol2-[(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?-哌啶-4-基氧基]-乙胺和0.08mmol三乙胺在2mlCH2Cl2中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌40分鐘,然后加入6ml飽和NaHC03水溶液和3ml水。將混合物用012(12萃取(2X40ml)。將合并的有機(jī)相經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。由殘?jiān)@41得粗標(biāo)題化合物,為黃色油。財(cái)=4.48(梯度1)。b)2-「(3S,4S)-4-「4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺?;?-哌啶-4-基氧基1-乙胺將0.819mmol[(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?_哌啶-4-基氧基]-乙腈在5ml二乙醚和2mlTHF中的溶液逐滴加入0.901mmolLiAlH4(0.902ml市售溶液,1N于THF中)在6mlEt20中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌30分鐘,然后連續(xù)小心加入1ml4NNaOH水溶液和20ml飽和NaHC03水溶液。將混合物用EtOAc萃取(3X50ml)。將合并的有機(jī)層經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為紅色油。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH325%=100101)=0.24;Rt=4.20(梯度I)。c)「(3S,4S)-4-「4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基1-3_「4_(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺?;?-哌啶-4-基氧基1-乙腈將1.918mmolNaH(60%油分散體)加至0.959mmol(3S,4S)_4-[4-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-I-(甲苯-4-磺?;?-哌啶-4-醇在6mlTHF和1mlCH3CN中的溶液。將懸液在RT攪拌40分鐘,然后緩慢加入2.877mmol溴乙腈。將混合物在RT攪拌2小時,然后加入1.918mmolNaH(60%油分散體),40分鐘后,加入2.977mmol溴乙腈以完成反應(yīng)。在RT攪拌15小時后,小心加入10ml飽和NaHC03水溶液,然后加入30ml水。將混合物用TBME萃取(3X80ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(30ml),經(jīng)妝2504干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為紅色油。Rf(EtOAc/庚烷11)=0.15;Rt=5.20(梯度I)。d)(3S,4S)-4-「4-(2~甲氧基二乙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺?;?-哌啶-4-醇將4.794mmol對甲苯磺酰氯在10mlEtOAc中的溶液逐滴加入4.358mmol(3S,4S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇在15mlEtOAc和25ml飽和NaHC03水溶液中的冰冷溶液。在0°C攪拌1小時30分鐘后,加入100mlEtOAc和50ml水。分離有機(jī)相。將水相用EtOAc(50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(50ml)、然后用鹽水(30ml)洗滌,經(jīng)妝2304干燥,在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(Si0260F)由殘?jiān)@得標(biāo)題化合物,為黃色油。Rf(EtOAc/庚烷21)=0.28;Rt=4.97(梯度I)。e)(3S,4S)土「4_(2~甲氧基二乙氧基甲基)_苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-醇向5.826mmol(3S,4S)-4-羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例lb)在50mlCH2C12中的冰冷溶液加入58.26mmolTFA,將反應(yīng)混合物由0°C至RT攪拌15小時。將反應(yīng)混合物用CH2C12(100ml)稀釋,用飽和NaHC03水溶液(50ml)洗滌。分離有機(jī)相,用CH2Cl2(50ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層用水(50ml)、然后用鹽水(30ml)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,在減壓下蒸發(fā)。獲得粗標(biāo)題化合物,為黃色油。Rt=4.38(梯度I)。權(quán)利要求以下通式的化合物及其鹽,優(yōu)選其可藥用鹽其中R1是芳基或雜環(huán)基,每個被1-4個獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代?;?C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-?;?-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基、C1-8-烷?;1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷?;?、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲?;1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基雜環(huán)基、C1-8-烷氧基羰基、C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲?;?、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基脒基、C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基、C0-8-烷基羰基氨基、C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺?;1-8-烷基磺?;?C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺?;?C1-8-烷基、C1-8-烷基磺?;被?C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺?;被?C1-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基、芳基-C0-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基甲?;?C0-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基甲?;?C0-8-烷基、羧基-C1-8-烷氧基、羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、氰基-C1-8-烷基、C3-12-環(huán)烷基-C1-8-烷氧基、C3-12-環(huán)烷基-C1-8-烷基、C3-12-環(huán)烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C3-12-環(huán)烷基羰基氨基-C1-8-烷基、O,N-二甲基羥基氨基-C1-8-烷基、鹵素、鹵素取代的C1-8-烷氧基、鹵素取代的C1-8-烷基、雜環(huán)基-C0-8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-8-烷基、雜環(huán)基羰基、羥基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、羥基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羥基-C1-8-烷基、氧化物和氧代;其中,當(dāng)R1為雜環(huán)基且包含至少一個飽和碳原子時,此雜環(huán)基可在飽和碳原子另外被C2-8-亞烷基鏈取代,該亞烷基鏈兩端固定于此飽和碳原子上并由此形成螺環(huán),其中該亞烷基鏈的一個CH2基團(tuán)可被氧替代;R2為苯基或吡啶基,其中吡啶基的氮原子位于相對于吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的鄰-或間-位,且其中苯基或吡啶基被1-3個取代基取代,其中一個取代基位于相對于苯基或吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對-位,所述取代基獨(dú)立地選自下組C1-8-烷?;趸?C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-鏈烯基氧基、C2-8-鏈烯基氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C0-8-烷基-C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基、C1-8-烷氧基羰基氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、C1-8-烷基硫烷基、C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺?;?C1-8-烷基、C2-8-炔基、任選取代的C1-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-羰基-C1-8-烷基、任選取代的芳基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、任選取代的芳基-雜環(huán)基-C0-8-烷氧基、任選取代的雜環(huán)基-雜環(huán)基-C0-8-烷氧基、任選取代的芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、任選取代的芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷基氨基-C1-8-烷基、鹵素取代的C1-8-烷氧基、鹵素取代的C1-8-烷基、鹵素取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、雜環(huán)基-羰基-C1-8-烷基、雜環(huán)基-C1-8-烷基、雜環(huán)基-硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基和雜環(huán)基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基;且除前述取代基之外,還可被最多4個鹵素取代;R3為鹵素-和/或羥基-取代的C1-8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、任選N-C1-8-烷基化C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、任選N-C1-8-烷基化C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、任選鹵素-和/或羥基-取代的C1-8-烷基、任選N-C1-8-烷基化C0-8-烷基羰基氨基、C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、任選N-C1-8-烷基化和/或鹵素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基、C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺?;?C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺?;?C1-8-烷基、C2-8-炔基氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-雜環(huán)基-C0-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基-C2-8-炔基氧基、任選N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化和任選羥基-取代的氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷基、N-單-或N,N-二-C1-8-烷基化氨基羰基-C2-8-炔基氧基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷氧基、任選鹵素取代的C3-8-環(huán)烷基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、雜環(huán)基-C0-8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-8-烷基、任選N-C1-8-烷基化雜環(huán)基-C0-8-烷基氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷氧基、任選N-C1-8-烷基化雜環(huán)基-C0-8-烷基氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷基、任選鹵素取代的雜環(huán)基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、雜環(huán)基-C2-8-炔基氧基、雜環(huán)基羰基-C0-8-烷氧基、雜環(huán)基羰基-C0-8-烷基、雜環(huán)基羰基-C0-8-烷基氨基-C1-8-烷基、雜環(huán)基-羰基氧基-C0-8-烷基、任選N-C1-8-烷基化羥基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、羥基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基或任選N-C1-8-烷基化和/或鹵素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基;X為-Alk-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk-、-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-Alk-、-NR4-C(O)-、-Alk-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-Alk-、-Alk-NR4-C(O)-Alk-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-NR4-C(O)-、-S(O)2-NR4-或-S(O)2-NR4-Alk-,其中Alk為可任選被鹵素取代的C1-8-亞烷基;且其中R4為氫、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、酰基、C3-8-環(huán)烷基或芳基-C1-8-烷基。FPA00001096948900011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其對應(yīng)于通式(IA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽,其中取代基R1、!2、!3和X的含義如根據(jù)權(quán)利要求1對式(I)化合物所示。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其中R1為2H-色烯基、3,4-二氫-2!1-苯并[1,4]噁嗪基、3,4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪基或1,3-二氫吲哚基,其被1-3個獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼基幾基、C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷氧基、C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷基、C1-S-焼基、(N-Ch8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基、(N-Cp8-燒基)_C0_8_燒基羰基氨基-C^8-燒基、c0-8-^tSMSMiS-C^8-C0-S-!^SMSMiS_。1-8_>鹵素、氧代、鹵素取代的CV8-烷氧基和鹵素取代的(V8-烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物,其中R2為苯基或吡啶基,其中吡啶基的氮原子位于相對于吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的鄰_或間_位,且其中苯基或吡啶基被1個位于相對于苯基或吡啶基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對-位的取代基取代,所述取代基選自下組C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1^8-烷氧基-Ch8-烷氧基-CV8-烷氧基、C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼氧基"C^8-焼基、C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基、任選取代的CV8-烷氧基、C1-S-焼基、C3-S-環(huán)焼基_C0—8_焼氧基"C^8-焼基、雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基、任選取代的芳基-雜環(huán)基-Cch8-烷氧基和任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4中任一項(xiàng)的化合物,其中R1為2H-色烯基或3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基,其如根據(jù)權(quán)利要求1對式(I)化合物所定義被取代;R2是苯基,其被1個選自下組的基團(tuán)在相對于苯基環(huán)與分子剩余部分的鍵的對位取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1^8-烷氧基-Ch8-烷氧基-CV8-烷氧基、C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基、C1-S-焼基、C3-S-環(huán)焼基_C0—8_焼氧基"C^8-焼基、雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基、任選取代的芳基-雜環(huán)基-Cch8-烷氧基和任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基;R3為鹵素-和/或羥基-取代的CV8-烷氧基、任選鹵素-和/或羥基-取代的CV8-烷氧基-CV8-烷氧基、任選鹵素-或羥基-取代的(V8-烷氧基-CV8-烷基、任選鹵素-和/或羥基-取代的(V8-烷基、任選N-CV8-烷基化C"-烷基羰基氨基、任選N-Cp8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基、C1^8-烷基羰基氧基、任選N-單-或N,N-二-Ch8-烷基化氨基-Cch8-烷基羰基-CV8-烷氧基、氰基、氰基-(V8-烷氧基、C3-S-^F^tS-c0-8-;^_、c3_8-環(huán)烷基-羰基氧基-Cch8-烷基、雜環(huán)基-c。_8-烷氧基或任選N-CV8-烷基化和/或鹵素取代的Cch8-烷基羰基氨基-Ch8-烷氧基;且X為-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-,其中Alk為C^8-亞烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可藥用鹽,其用作藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可藥用鹽,其用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或用于治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)。8.用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或用于治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)的方法,其中使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可藥用鹽。9.藥品,其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可藥用鹽和常規(guī)賦形劑。10.以產(chǎn)品或由各個組分組成的試劑盒形式的藥物組合,包含a)根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可藥用鹽,和b)作為具有心血管作用的活性成分的至少一種藥物形式。全文摘要本申請涉及以下通式的三取代的哌啶類化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽、其制備方法以及此類化合物作為藥物、尤其作為腎素抑制劑的用途,其中R1、R2、R3和X具有本說明書中所述的含義。文檔編號C07D413/14GK101821261SQ200880111526公開日2010年9月1日申請日期2008年10月17日優(yōu)先權(quán)日2007年10月18日發(fā)明者D·本克,N·約特蘭德,P·赫羅德,R·馬,S·勒拉克維克,V·施恩克申請人:諾瓦提斯公司