一類哌啶類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式（I)表示的哌啶類化合物、其制備方法及其在制備預防或治療由GlyT-1介導的疾病的藥物中的用途。R-7D2厶K4(I)
【專利說明】一類脈啶類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一類哌啶類化合物及其制備方 法，本發(fā)明還涉及所述化合物在制備預防或治療由GlyT-I介導的疾病的藥物中的用途，以 及含有所述化合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 傳統(tǒng)的觀點認為，精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine，DA)神經(jīng)系統(tǒng) 的功能亢進，使腦部多巴胺過量、或者是由于多巴胺受體超敏所致。因此，最初藥物的抗精 神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關。DA假說曾是研究精神分裂癥以及抗精神病藥物 作用機理最廣泛的理論。但由于DA功能異常，不能完全解釋精神分裂癥的神經(jīng)病理改變， 引導人們?nèi)パ芯科渌窠?jīng)遞質(zhì)異常與這種疾病的關系。
[0003] 和傳統(tǒng)的多巴胺受體假說相比，現(xiàn)在流行的關于精神分裂癥的神經(jīng)化學假說認 為，精神分裂癥是由于谷氨酸類，尤其是N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate， NMDA)類型的谷氨酸受體介導的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)轉運低下所致。在體內(nèi)，NMDA受體受甘 氨酸和D-絲氨酸調(diào)節(jié)。因此，基于NMDA受體功能失調(diào)的假說，對于治療精神分裂癥，主要 是增強NMDA受體的調(diào)節(jié)能力。一種增強NMDA受體的功能來治療精神分裂的途徑就是增 加突觸間隙的甘氨酸和D-絲氨酸水平。突觸間隙的甘氨酸水平主要是受甘氨酸轉運受體 I(GlyT-I)控制，這一受體主要是調(diào)節(jié)保證突觸的NMDA受體附近較低的甘氨酸水平。因此， 如果能夠抑制甘氨酸轉運受體，進而可以增加突觸間隙甘氨酸水平，就可以增強NMDA受體 的轉運能力。
[0004] 近期對小鼠的機能研究發(fā)現(xiàn)，通過有效的抑制劑阻斷GlyT-I可以增強NMDA受 體的活性，并且作用時間較長。這些前腦區(qū)域的GlyT-I的生理反應和臨床報道都說明了 GlyT-I抑制劑在改善精神分裂癥患者的癥狀方面有顯著效果。另外，大量的藥理實驗以及 神經(jīng)學科的研究都證明了這一發(fā)現(xiàn)。因此，選擇性的GlyT-I重吸收抑制劑代表了新一代的 抗精神病藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的之一是提供如下通式（I)所示的哌啶類化合物及其藥學上可接受 的鹽：
[0006]
【權利要求】
1. 一類如下通式（I)所示的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中，R1為未取代或被鹵素、c3_7環(huán)烷基取代的Cw烷氧基；未取代或被鹵素、C 3_7環(huán)烷 基取代的Cp7燒硫基；未取代或被Cw燒基、C3_7環(huán)燒基取代的氣基；C 3_7環(huán)燒基氧基；C4_7環(huán) 烯基；未取代或被鹵素、Cp 6烷基取代的C6-C10芳基；未取代或被鹵素、Cp6烷基取代的含 有1-3個選自N、0和S中的雜原子的5-7元雜芳基；未取代或被鹵素、Cp 6烷基取代的含有 1-3個選自N、O和S中的雜原子的5-7元雜環(huán)基； R2為硝基、Cw烷基磺?；w烷胺基磺?；?； R3為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙酰基； R4為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙?；?； Z為0; A、B、D、E和F為CH ;或者，A、B、D、E和F中的一個為N，其余為CH ; 或者，Z和R4以及相鄰的原子一起形月
2. 根據(jù)權利要求1所述的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R1為未取代或被鹵素、C3_6環(huán)燒基取代的Cp4燒氧基；未取代或被鹵素、C 3_6環(huán)燒基取代 的Cp4燒硫基；未取代或被Cp4燒基、C3_6環(huán)燒基取代的氣基；C 3_6環(huán)燒基氧基；C5_6環(huán)稀基； 未取代或被鹵素、CV 2烷基取代的苯基；未取代或被鹵素、CV2烷基取代的含有1-2個選自N、 0和S中的雜原子的5-6元雜芳基；未取代或被鹵素、Cp 2烷基取代的含有1-2個選自N、0 和S中的雜原子的5-6兀雜環(huán)基； R2為硝基、CV4烷基磺?；g烷胺基磺?；?； R3為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙?；?； R4為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙酰基； Z為0; A、B、D、E和F為CH ;或者，A、B、D、E和F中的一個為N，其余為CH ; 或者，Z和R4以及相鄰的原子一起形成
3. 根據(jù)權利要求2所述的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， Ri為異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、1_二氟甲基乙氧基、2, 2, 3, 3, 3-五氟-1-丙 氧基、異丙硫基、異丙氨基、異丁氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)戊基氧基、環(huán)戊烯基、環(huán) 己烯基、對氟苯基、噻吩基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基； R2為硝基、甲磺酰基、甲胺磺?；?； R3為氫、氟或三氟甲基； R4為氫或氟； Z為0; A、B、D、E和F為CH ;或者，A、B、D、E和F中的一個為N，其余為CH ; 或者，Z和R4以及相鄰的原子一起形成
4. 根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，通 式（I)所示的哌啶類化合物為如下通式（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)或（VII)所示的哌啶 類化合物：
其中，HRjP R4的定義與相應權利要求中的定義相同。
5. 根據(jù)權利要求4所述的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 所述通式（II)所示的哌啶類化合物為如下通式（VIII)所示的哌啶類化合物：
所述通式（III)所示的哌啶類化合物為如下通式（IX)所示的哌啶類化合物：
其中，Rp R2、R3和R4的定義與權利要求4中的定義相同。
6.根據(jù)權利要求1所述的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，通式（I)所示的 哌啶類化合物選自下列化合物：
7. -種制備根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的哌啶類化合物的方法，所述方法包括如 下步驟：
式a化合物與式c化合物在縮合劑存在下反應得到通式（I)所示的哌啶類化合物， 其中，札、R2、R3、R4、Z、A、B、D、E和F的定義與相應權利要求中的定義相同。
8. 根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備作 為GlyT-I抑制劑的藥物中的用途，尤其是在制備預防或治療由GlyT-I介導的疾病的藥物 中的用途。
9. 根據(jù)權利要求9所述的用途，所述由GlyT-I介導的疾病為精神分裂癥或認知障礙。
10. -種藥物組合物，其包含治療有效量的選自根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的哌 啶類化合物和其藥學上可接受的鹽中的一種或多種以及藥學上可接受的輔料。
【文檔編號】A61K31/4545GK104211635SQ201310217590
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月3日 優(yōu)先權日:2013年6月3日
【發(fā)明者】沈建華, 鎮(zhèn)學初, 段洪亮, 郭琳, 張立明, 朱麗媛 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 蘇州大學