專利名稱：控制藥物與其它活性化合物給藥的粘膜粘著性可侵蝕藥物遞送器具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物可侵蝕的藥物載體器具，它粘著于粘膜表面，用于藥物或其它活性化合物的局限性和全身性控制遞送和/或下面的處置部位的保護(hù)。
背景技術(shù)：
機(jī)體組織、疾病和傷口的局限性處置要求給以特定的藥物，并且在處置部位維持治療上有效的時(shí)間。濕潤粘膜表面的局部處置已經(jīng)是成問題的，因?yàn)樵谀軐?duì)下面的表面發(fā)揮適當(dāng)?shù)闹委熥饔弥埃烊惑w液能夠迅速洗去局部涂敷的活性化合物。在口腔中，唾液——粘膜組織的自然更替——和進(jìn)食、說話與飲水行為僅是限制多種藥物載體器具有用性的問題中的一些。
已經(jīng)開發(fā)了凝膠劑、糊劑、片劑和膜劑作為生物粘著性載體，它們是本領(lǐng)域熟知的。不過，這些類型產(chǎn)品不表現(xiàn)有效的和患者可接受的粘膜處置用藥物遞送器具所需的全部主要特征。重要的特征包括水可侵蝕性、容易處理與涂敷于處置部位、因最小異物感而舒適、迅速粘著、駐留時(shí)間長以保護(hù)處置部位和/或遞送藥物或其它活性化合物、以及借助遞送器具在處置部位上的自然侵蝕或溶解而容易從下面的粘膜表面上除去。
尤其用于口腔粘膜的生物粘著性凝膠是本領(lǐng)域已知的。例如，美國專利No.5,192,802描述了一種生物粘著性牙用凝膠，由羧甲基纖維素鈉和黃原膠的混合物組成。這種凝膠組合物可以在口瘡、熱病性皰疹和痔瘡的治療中具有潛在的用途。不過，這些類型凝膠系統(tǒng)的駐留時(shí)間有限，因?yàn)轶w液——例如唾液——將快速從處置部位上洗去凝膠。美國專利Nos.5,314,915、5,298,258和5,642,749中所述的其它生物粘著性凝膠使用水性或油性介質(zhì)和不同類型的生物粘著性膠凝材料，但是仍然面臨所有凝膠產(chǎn)品的固有局限性。本領(lǐng)域已知的另一類型生物粘著性產(chǎn)品是義齒粘著性糊劑。不過，這些產(chǎn)品主要是僅就它們的粘著性質(zhì)而開發(fā)的，不是為保護(hù)組織或者遞送藥物至下面的粘膜表面。不過，可以將活性化合物——例如局部麻醉劑——用該糊劑配制，用于緩解齦瘡。義齒粘著性糊劑描述在美國專利Nos.4,894,232和4,5518,721中。在‘721專利中，使用羧甲基纖維素鈉與聚氧乙烯在聚乙二醇中的組合來提供生物粘著性組合物。也已使用粘膜粘著性糊劑作為保護(hù)性膜和藥物遞送系統(tǒng)。Orabase-B是一種商業(yè)化的糊劑產(chǎn)品，它既有成膜性質(zhì)也有粘著性質(zhì)，用于緩解口瘡。這種產(chǎn)品的確使處置部位麻木，但是由于被唾液快速溶解，駐留時(shí)間最短。這種產(chǎn)品含有瓜爾膠、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和果膠。
美國專利No.4,915,948描述了生物粘著性片劑。黃原膠或果膠與粘著增強(qiáng)材料——例如多羥基化合物——的組合是用在這種器具中的水溶性生物粘著劑。盡管駐留時(shí)間大大延長了，不過，這些片劑對(duì)用戶不夠友好，尤其當(dāng)用在口腔中時(shí)，這是由于它們令人不快的感覺、硬度、體積大和緩慢的溶解時(shí)間的緣故。而且，固體器具不能輕易粘著于彎曲的表面，尤其是口腔內(nèi)的溝縫。美國專利Nos.4,226,848、4,292,299和4,250,163中所述生物粘著性片劑是單層的或雙層的器具，平均厚度為0.2至2.5mm。這些器具體積更小，但是駐留時(shí)間有限。它們由非粘著性材料(例如纖維素醚)、生物粘著性成分(例如聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮)和壓片用粘合劑組成。用在這些器具中的纖維素衍生物可以是或者可以不是水溶性的?！?99專利中描述的雙層器具含有甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素?？噹Ш蜕镎持詫訅耗ひ彩潜绢I(lǐng)域已知的。如美國專利Nos.3,996,934和4,286,592所述膜劑更薄、更柔韌，因此減少了異物感。層壓膜通常由粘著層、貯藥層和背襯層組成，被設(shè)計(jì)成穿過皮膚或粘膜遞送藥物。這些膜劑通常不是水溶性的，因而它們不被體液溶解或洗去，必須在指定的處置時(shí)間之后除去。
用在粘膜表面上的膜遞送系統(tǒng)也是本領(lǐng)域已知的。這些類型的系統(tǒng)是水不溶性的，通常呈層壓的、擠出的或復(fù)合的膜的形式，描述在美國專利Nos.4,517,173、4,572,832、4,713,243、4,900,554和5,137,729中?！?73專利涉及膜粘著性膜劑，由至少三層組成，包括含有藥物的層、具有有限水溶性的層和中間層。藥物層含有藥物和纖維素衍生物，后者選自羥丙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。具有有限水溶性的層由一種或多種纖維素衍生物與疏水性脂肪酸的組合組成，中間層由纖維素衍生物制成。‘832專利描述了頰遞送用軟膜劑。該膜劑由水溶性蛋白質(zhì)、多羥基化合物、多元醇(例如纖維素和多糖)、著色劑和矯味劑組成。‘243專利涉及單層的或多層的生物粘著性薄膜，由40-95％水溶性羥丙基纖維素、5-0％水不溶性環(huán)氧乙烷、0-10％水不溶性乙基纖維素、丙基纖維素、聚乙烯或聚丙烯和藥物制成。這些膜劑是三層層壓膜，由生物粘著層、貯藥層和非水溶性外部保護(hù)層組成?！?29專利教導(dǎo)了用在口腔粘膜上的軟粘著膜。該膜劑由乙酸乙烯酯非水溶性均聚物、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物和全身藥物的混合物組成。
在‘554專利中，器具被設(shè)計(jì)成用在口腔中，由粘著層(包括丙烯酸聚合物、水不溶性纖維素衍生物的混合物)、水不溶性或微溶性背襯層和藥物組成。粘著層含有活性成分，一旦涂敷于處置部位，藥物即被遞送至下面的粘膜表面。該專利還教導(dǎo)了為了獲得適合于粘膜處置和藥物遞送的適當(dāng)粘著器具，三種上述組分全都是需要的。
最后，用于遞送藥物化合物的水溶性膜劑也是本領(lǐng)域已知的。美國專利Nos.5,800,832和6,159,498描述了處置粘膜表面的生物可侵蝕的水溶性藥物器具。這些雙層器具由粘著層和非粘著性背襯層組成，而且任一層或兩層可以含有藥物。
粘著層的組合物包含聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，單獨(dú)或其組合。除了這些粘膜粘著性聚合物以外，還存在成膜聚合物，例如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。該層還可以含有藥物化合物。這些器具的背襯層僅包含成膜聚合物，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。已知這些聚合物表現(xiàn)較低的生物粘著性，在多種藥學(xué)應(yīng)用中的用途已獲批準(zhǔn)。聲稱駐留時(shí)間僅受背襯層的變化調(diào)節(jié)。為了延長駐留時(shí)間，可以使背襯層的組分與乙二醛溶液交聯(lián)，賦予聚合物更低的水溶性，因此在暴露于體液、如唾液時(shí)溶解得更慢。第二種方法是改變背襯層的組成，使用不同的和更高分子量的聚合物的混合物，聚合物來自同一家族的羥乙基和羥丙基纖維素。背襯層的這些改變是容易實(shí)現(xiàn)的。不過，它們不會(huì)為最終的器具提供一致的、可控制的和可再現(xiàn)的駐留時(shí)間。另外，為了在這些發(fā)明的教導(dǎo)下制備這種器具，需要將粘膜粘著層和/或背襯層優(yōu)先澆在硬的非多孔性表面上。然后，將各層干燥，得到層壓膜。澆制表面因此成為器具的組成部分，或者必須在切成所需形狀和隨后包裝之前小心地從層壓膜上除去。除去這樣一種非柔韌性膜而不伸展或破壞材料將是難以實(shí)現(xiàn)的。制備這樣一種器具的有關(guān)制造方法是復(fù)雜的，因此可能不是商業(yè)可用的或成本有效的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用在粘膜表面上的、新穎的、多用的、水可侵蝕的藥物載體器具。本發(fā)明的另一目的是提供用在粘膜表面上的藥物載體器具，通過可侵蝕的背襯層的配方變化能夠?yàn)楸姸嗷钚曰衔锾峁挿旱鸟v留時(shí)間。本發(fā)明的另一目的是提供水可侵蝕的器具，它無需活性成分也能用于提供粘膜表面的保護(hù)作用。本發(fā)明的進(jìn)一目的是利用簡單的制造方法提供用在粘膜表面上的、成本有效的、商業(yè)可行的和可規(guī)?；乃幬镙d體器具。
將器具涂敷于粘膜表面，提供涂敷部位的保護(hù)作用，同時(shí)遞送藥物，以治療特定的疾病或病癥。器具產(chǎn)生最少的不適，容易使用，提供有效的駐留時(shí)間，駐留時(shí)間能夠被定制，以歷經(jīng)不同的時(shí)間間隔遞送治療劑。在一種實(shí)施方式中，器具包含粘膜粘著性多層膜，它是水溶性的和生物可侵蝕的。在另一種實(shí)施方式中，藥物遞送器具包含多層膜，該膜具有粘著層和涂覆的預(yù)澆制背襯層，在任一層或兩層中含有藥物或其它活性化合物。該膜可以被切成或構(gòu)造成任何所需的形狀，例如圓形、正方形、卵形、平行六面體形等，在涂敷和/或處置時(shí)方便使用。器具的粘著層是水溶性的，背襯層是生物可侵蝕的。粘著層包含成膜聚合物，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素，單獨(dú)或其組合，還包含生物粘著性聚合物，例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠、藻酸鈉、或任何其它已知的天然存在或合成的粘膜粘著性聚合物，單獨(dú)或其組合。非粘著性背襯層是一層預(yù)制膜，單獨(dú)或與其它層的組合。預(yù)澆制膜包含羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物或其它水溶性成膜聚合物，單獨(dú)或其組合。預(yù)澆制膜還可以包括增塑劑或者為增強(qiáng)聚合物的成膜性質(zhì)和賦予最終的多層器具以柔韌性所需的其它賦形劑。進(jìn)一步調(diào)整非粘著性背襯層，以賦予它水可侵蝕性而非水溶性。出于定義的目的，水可侵蝕性表示材料或物質(zhì)不會(huì)總體溶于水或體液，不過一旦暴露于水或體液，將崩解和完全分解。向背襯層膜涂以疏水性更高的聚合物可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，該聚合物選自由Eudragit和/或乙基纖維素和甲基纖維素聚合物組成的組，這些聚合物在藥學(xué)應(yīng)用中的用途已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它疏水性聚合物。可以首先借助常規(guī)涂覆技術(shù)將疏水性涂層涂于預(yù)制膜，然后相反的、未涂覆的面可以用作支撐物，將粘膜粘著性聚合物溶液澆在其上至所需厚度。所用疏水性聚合物的類型和數(shù)量將為分層膜器具提供寬泛的和受控制的駐留時(shí)間范圍。另外，使用經(jīng)過調(diào)整的、預(yù)澆制的、可侵蝕的背襯層能夠消除使用剛性承載材料(例如聚乙烯膜，象“Mylar”)或其它非多孔性材料作為在其上形成粘著層和背襯層的澆制表面的必要性。這種剛性澆制表面不再是分層器具的一個(gè)組成組分，從安全性和生產(chǎn)率觀點(diǎn)來看，這是極為需要的。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的器具還可以使用除聚乙烯膜以外的非剛性、非多孔性表面作為澆制與承載材料加以制備。涂覆了的紙是優(yōu)選的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它材料也是可接受的。在這種方法中，可以首先將疏水層涂于承載紙上，然后利用輥?zhàn)雍途酆先芤涸趬毫ο聦㈩A(yù)澆制膜層壓于疏水層上，該聚合溶液將在溶劑干燥后將兩種材料粘合在一起，最后將粘膜粘著性溶液涂在復(fù)合層上，干燥除去涂覆溶劑。在這些層之間摻入塑化預(yù)澆制膜，為最終的器具賦予顯著的總體柔韌性。使用聚合溶液也是優(yōu)選的，一旦干燥它將粘膜粘著層與預(yù)澆制層壓膜粘合在一起。然后將所得多層器具從載體紙上剝離，切成所需的形狀。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，首先將含有或沒有活性成分的粘膜粘著性涂覆溶液或懸液涂在載體釋放紙上，隨后利用標(biāo)準(zhǔn)的烘箱干燥。利用聚合層壓溶液、輥?zhàn)雍蛪毫⑼坑刑峁┧桉v留時(shí)間的適當(dāng)疏水性組合物的預(yù)澆制水溶性塑化膜層壓于干燥了的粘著膜，然后將多層器具在標(biāo)準(zhǔn)的烘箱內(nèi)干燥。然后可以將多層膜從紙上分離，切成所需的形狀，包裝，或者可以將多層膜和釋放紙切成所需的形狀，包裝。以后者為例，釋放紙將是最終器具的一個(gè)組成部分，必須在貼劑的粘膜粘著性一側(cè)涂敷在粘膜表面上之前除去之。由于沒有使用剛性澆制承載材料如“Mylar”，也消除了對(duì)患者造成損傷的可能性。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，除了制造條件例如溫度、濕度、載體釋放紙和干燥時(shí)間以外，涂覆順序和涂覆過程的變化也能對(duì)最終器具的質(zhì)量、可再現(xiàn)性和成本有效性產(chǎn)生重大影響?？梢岳斫猓松鲜鰸仓品椒ㄒ酝?，其它已知的制備多層貼劑的方法也能用于制備本發(fā)明公開內(nèi)容中所述器具。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明中，提供了獨(dú)特的生物可侵蝕的藥物分層器具，它粘著于粘膜表面。本發(fā)明最適用于機(jī)體組織、疾病或傷口的處置，這些部位可能具有濕潤的表面，并且易受體液的影響，例如口腔、陰道、肛門或其它類型的粘膜表面。如果需要的話，可以在器具中摻入藥物或其它活性化合物，一旦涂敷和粘著于特定的粘膜部位，即可保護(hù)下面的組織。與此同時(shí)，向處置部位、周圍組織和其它體液長時(shí)間遞送藥物。該器具提供適當(dāng)?shù)?、受控制的駐留時(shí)間，用于在處置部位的有效藥物遞送。駐留時(shí)間是容易定制的，以提供從數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的范圍，這依賴于所用藥物的類型和治療指征。在一種實(shí)施方式中，藥物遞送器具包含分層的膜貼劑，具有水溶性粘著層和水可侵蝕的背襯層，在任一層或兩層中含有藥物。
本發(fā)明所提供的優(yōu)點(diǎn)在于駐留時(shí)間長于本領(lǐng)域已知的生物粘著性凝膠劑和糊劑。糊劑和凝膠產(chǎn)品的駐留時(shí)間短，以分鐘計(jì)，例如Orajel、Orabase和Kanka。這是粘著性有限或較差的結(jié)果。凝膠產(chǎn)品一旦涂敷于粘膜表面，粘膜粘著性組分不會(huì)立即穿透粘膜的親脂性表面。相反，這些親水性組分快速與唾液或其它體液混合，因此被從涂敷部位除去，導(dǎo)致駐留時(shí)間最短。相似的作用機(jī)理可以預(yù)期發(fā)生于糊劑產(chǎn)品，不過程度略低。這是由于糊劑的粘性更高、疏水性更大，導(dǎo)致發(fā)生更慢的侵蝕過程。本發(fā)明的多層膜立即粘著于粘膜表面，這是由于水溶性成膜聚合物中的粘膜粘著性聚合物的組合，以及它的薄而柔韌的固體形式。由于溶解動(dòng)力學(xué)，固體器具將比凝膠或糊劑器具溶解或侵蝕得更加緩慢。
本領(lǐng)域已知的生物粘著性片劑也具有嚴(yán)重的限制，主要由于它們的大體積和剛性，在涂敷于口腔之后導(dǎo)致令人不快的感覺和不適。這些片劑提供有效的駐留時(shí)間，但是因?yàn)樗鼈兊臄?shù)量級(jí)大于本發(fā)明的器具，優(yōu)選的涂敷部位是上齦或舌下區(qū)域。該部位適合于活性化合物的全身遞送，但是就局限性、單向性遞送而言可能不是令人滿意的。作為構(gòu)造更薄、更柔韌的結(jié)果，本發(fā)明的器具在提供局部和全身遞送時(shí)都具有有效的與受控制的駐留時(shí)間、最少的不適和容易涂敷。
最后，用于遞送藥物的本領(lǐng)域已知的膜系統(tǒng)已具有其它限制。這些膜劑不象本發(fā)明的藥物器具，是閉塞的和水不溶性的，被構(gòu)造成在粘膜表面的處置之后除去。不可侵蝕的器具的除去可能導(dǎo)致一定的粘膜損傷，或者當(dāng)器具用于覆蓋傷口時(shí)可能損傷正在愈合中的粘膜。本發(fā)明的藥物器具被設(shè)計(jì)成水可侵蝕的，因此不要求除去。一旦涂敷于粘膜表面，水分的吸收軟化器具，隨著時(shí)間的推移，器具緩慢地受侵蝕，遞送特定的藥物至處置部位。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明由多層膜組成，它具有粘著層、預(yù)澆制非粘著性水溶性背襯層和疏水性涂層。疏水性涂層賦予背襯層以水可侵蝕性，提供寬泛的可預(yù)知和受控制的駐留時(shí)間。粘著層是水溶性的，背襯層是水可侵蝕的。所有用于制造該器具的組分都是已獲FDA批準(zhǔn)的材料。藥物或其它活性劑可以包括在任何一層中，但是優(yōu)選地?fù)饺朐谡持鴮又小Ｔ搶优c處置部位直接接觸，將釋放活性化合物，速率與粘著層的溶解有關(guān)。背襯層將控制粘著層水合的速率，因此將影響粘著層的溶解速率。
在一種優(yōu)選的制造實(shí)施方式中，多層膜是這樣制備的，首先按已知的厚度向載體釋放紙涂以粘膜粘著性涂覆溶液，然后利用常規(guī)的烘箱干燥，制成粘著層。在此加工步驟期間粘著層必須保持粘著于載體釋放紙，因?yàn)閷⒃谄渖线M(jìn)行進(jìn)一步的涂覆，以制成最終的多層產(chǎn)品。不過，在制成最終的多層膜之后，組合物必須在切成優(yōu)選的形狀之前無損地從載體紙上釋放。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，這些獨(dú)特的粘著性質(zhì)是所用粘膜粘著性聚合物的類型、制造條件、環(huán)境條件和所用載體基材的類型的函數(shù)。然后將預(yù)先已經(jīng)涂有疏水性聚合物的預(yù)澆制水溶性膜層壓于干燥的粘著層。在將預(yù)澆制膜用能夠在干燥后將兩層粘合在一起的聚合溶液濕潤之后，利用輥?zhàn)雍洼p微的壓力將膜壓制在一起，使層壓最大化。聚合的粘合溶液必須與預(yù)澆制膜和粘著膜組分都是相容的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，濃度在1-30％之間、更優(yōu)選5-20％的聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液或醇/水溶液將提供良好的層壓。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用多種具有不同分子量的聚合物將各層粘合在一起。最適合于單獨(dú)或組合使用的聚合物的選擇將與粘著層中的粘膜粘著性聚合物類型、預(yù)澆制膜的組成和(如果有的話)任何一層中存在的活性化合物有關(guān)。用于粘合的聚合物還必須是安全的和獲得FDA批準(zhǔn)的。還可以理解，利用不同于上述的涂覆順序和加工變化所制備的多層膜也將落入本發(fā)明的范圍。
粘著層可以包含至少一種成膜性水溶性聚合物，通常選自纖維素聚合物家族(“成膜聚合物”)，以及至少一種或多種本領(lǐng)域已知其生物粘著性質(zhì)的聚合物(“生物粘著性聚合物”)。成膜聚合物可以包含羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素，單獨(dú)或其組合。成膜聚合物的分子量在102至106的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在103至105之間。成膜聚合物可以是交聯(lián)的和/或粘著層可以是塑化的，以改變?nèi)芙馓卣鳌Ｕ持鴮又兴纳镎持跃酆衔锟梢园郾┧?PAA)(它可以是或者可以不是部分交聯(lián)的)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃蓍膠、藻酸鈉或任何其它已知的天然存在或合成的粘膜粘著性聚合物，單獨(dú)或其組合。這些生物粘著性聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诟稍锬顟B(tài)中表現(xiàn)良好的即時(shí)粘膜粘著性質(zhì)。在羧甲基纖維素鈉的情況下，典型的平均分子量在50,000與700,000道爾頓之間，優(yōu)選在60,000至500,000道爾頓之間，取代度為0.7。取代范圍在0.5與1.5之間不等，優(yōu)選在0.6與0.9之間。聚乙烯吡咯烷酮可以根據(jù)它的平均分子量加以鑒別，在5,000與150,000道爾頓之間，優(yōu)選在10,000與100,000道爾頓之間。在有些情形中，一些級(jí)別的聚乙烯吡咯烷酮與聚丙烯酸的組合可能導(dǎo)致沉淀，形成不均勻的粘著層，很可能達(dá)不到最佳粘膜粘著性質(zhì)。應(yīng)當(dāng)避免聚丙烯酸與聚乙烯吡咯烷酮的這類組合。
用在本發(fā)明中的生物粘著性聚合物的化學(xué)屬性——包括鏈、側(cè)基和交聯(lián)劑——在粘膜成分與聚合物之間產(chǎn)生相互作用，例如物理纏結(jié)、范德華力和氫鍵。由于粘膜表面因個(gè)體而異，并且隨時(shí)間推移自然改變，因此至少兩種生物粘著性聚合物的組合的使用和/或不同級(jí)別相同聚合物的組合的使用將為廣泛的不同粘膜表面提供最大的器具粘著性。不過，單一粘膜粘著性聚合物的使用也是有效的。粘著層中生物粘著性聚合物與成膜聚合物之比可以變化，依賴于所用藥物或其它活性成分的類型與量和其它因素。不過，粘著層中組合組分的含量在5與95重量％之間，優(yōu)選在10與80重量％之間。關(guān)于不同生物粘著性聚合物PAA、NaCMC、PVP、黃蓍膠和藻酸鈉的重量百分比，后面詳細(xì)描述了一些實(shí)例。優(yōu)選的組合包括PAA與NaCMC、NaCMC與PVP、PAA與PVP、黃蓍膠、藻酸鈉、NaCMC與PVP，還包括不同分子量級(jí)別的相同聚合物的使用。
非粘著性背襯層是預(yù)制膜，由水溶性、成膜性、藥學(xué)上可接受的聚合物組成，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物或其它水溶性成膜聚合物，單獨(dú)或其組合。進(jìn)一步調(diào)整非粘著性背襯層，以賦予它水可侵蝕性而非水溶性。向背襯層膜摻入或涂以疏水性更高的聚合物可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，該聚合物選自已獲FDA批準(zhǔn)的Eudragit聚合物、乙基纖維素和甲基纖維素聚合物的組，它們已獲批準(zhǔn)用于其它藥物劑型。可以使用其它疏水性聚合物，單獨(dú)或者與其它疏水性或親水性聚合物組合，其條件是從這些聚合物或聚合物組合所形成的層在潮濕環(huán)境中受侵蝕。可以將預(yù)澆制背襯層膜預(yù)先涂以疏水性涂覆溶液，或者可以涂敷于分層器具作為最終的涂覆步驟。在一種實(shí)施方式中，可侵蝕層涂敷于預(yù)澆制膜可允許背襯層充當(dāng)承載層，如果需要的話，可以將粘著溶液澆在其上，而不會(huì)在分層器具制造期間溶解背襯層。導(dǎo)致了聚乙烯或其它剛性、不可侵蝕的、非多孔性表面的消除，因此器具不再有用戶損傷的潛在威脅。
在另一種實(shí)施方式中，首先將背襯層涂敷于載體釋放紙或其它非多孔性表面，然后干燥，通過用聚合粘合溶液濕潤和利用輥?zhàn)雍蛪毫⒉牧蠅涸谝黄?，將預(yù)澆制膜層壓于疏水性層。然后將復(fù)合物干燥，消除任何涂覆溶劑，利用刮板將含有或沒有活性化合物的粘膜粘著性涂覆溶液涂敷在表面上，干燥。然后將所得多層膜小心地從載體釋放紙上剝離，切成所需的形狀。
在優(yōu)選的制造實(shí)施方式中，借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)在載體釋放紙上制備含有或沒有活性成分的厚度已知的干燥粘著層。然后通過用聚合粘合溶液濕潤和利用輥?zhàn)釉趬毫ο聦⒉牧蠅涸谝黄?，將預(yù)先已經(jīng)涂有適當(dāng)疏水性組合物的背襯層的預(yù)澆制膜層壓于粘著層。然后將復(fù)合膜干燥，小心地從載體紙上除去，切成所需的形狀。涂覆的預(yù)澆制膜的主要目的是調(diào)節(jié)器具的駐留時(shí)間，但是也賦予顯著的柔韌性，因此提供更高用戶友好性和更舒適的產(chǎn)品。顯然，在上述公開的條件下制備的器具將是更加成本有效的和可規(guī)?；?，因?yàn)闇p少了涂覆遍數(shù)和制造步驟的數(shù)目。與在本發(fā)明范圍內(nèi)制備的膜劑有關(guān)的直接勞動(dòng)成本和材料處理因此將低于在先技術(shù)中所公開的其它多層膜。這些多層膜器具的另一主要優(yōu)點(diǎn)是能夠更加可再現(xiàn)地和一致地控制含有活性成分的粘著層。當(dāng)首先將粘著層涂敷于載體釋放紙時(shí)，所得涂層厚度可變性僅僅是澆有它的表面的厚度可變性的函數(shù)。如果最后涂覆粘著層，它的涂層可變性是所有在先涂層的厚度可變性的函數(shù)。另外，任何活性成分——如果用在粘膜粘著性涂層中的話——的含量一致性也將在整個(gè)多層膜內(nèi)是更加可變的，這是由于在先涂層的累積可變性的緣故。
用于涂覆預(yù)澆制背襯層的溶液類型通常由疏水性Eudragit聚合物或共聚物或者乙基或甲基纖維素與一種水溶性聚合物的混合物組成，所述水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇或任何其它的水溶性聚合物，它們能夠完全與Eudragit或乙基纖維素共同混合，溶于乙醇、乙醇/水或其它適合的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。疏水性Eudragit或乙基纖維素與水溶性聚合物之比為0.5至18∶1，更優(yōu)選1∶0至10∶1。涂覆溶液還可以含有少量增塑劑，例如0至2重量％的丙二醇、聚乙二醇或甘油，目的是改善這一層在口中的“柔韌性”，以及調(diào)節(jié)器具的侵蝕速率。另外，還可以加入濕潤劑，例如透明質(zhì)酸、乙醇酸和其它α-羥基酸，以改善器具的“柔軟性”和“感覺”。最后，可以加入著色劑和遮光劑，以幫助區(qū)分所得非粘著性背襯層與粘膜粘著層。一些遮光劑包括二氧化鈦、氧化鋅、硅酸鋯等。
利用適合的刮板或?qū)嶒?yàn)室涂覆儀器涂敷于預(yù)澆制背襯層的混合涂層的量在0與1.5mm之間，最優(yōu)選在0.05與0.4mm之間。存在于涂覆溶液中的固體的量、所得溶液粘性和應(yīng)用的涂層厚度決定了要沉積在預(yù)澆制背襯層上的涂膜量。通常，增加疏水性聚合物與水溶性聚合物之比將提供駐留時(shí)間更長的器具，同時(shí)保持涂層厚度、粘性、涂覆固體、聚合物組成和其它變量恒定。另外，增加Eudragit和/或乙基纖維素/水溶性聚合物混合物的涂層厚度同時(shí)保持所有其它變量恒定，也將延長駐留時(shí)間。本文后面所示實(shí)施例將清楚地顯示這一點(diǎn)。
本發(fā)明器具的駐留時(shí)間依賴于經(jīng)過調(diào)整的背襯層的組成和所用水溶性聚合物的溶解速率。借助涂敷于背襯層的涂覆溶液量和涂覆溶液的特定組成，容易控制駐留時(shí)間從數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。本發(fā)明的器具因此比本領(lǐng)域已知的那些膜劑、片劑和凝膠劑更加多用，能夠用于廣泛的要求不同治療遞送時(shí)間的藥物或其它活性化合物。本發(fā)明的器具還通常提供——在需要時(shí)——比本領(lǐng)域已知的那些器具更長的駐留時(shí)間。這是選擇適當(dāng)?shù)谋骋r層配方的結(jié)果，提供了更慢的背襯層侵蝕速率，因此在完全侵蝕之前允許粘膜粘著層維持與處置部位的更長時(shí)間接觸。本發(fā)明的器具將最大化活性化合物向處置部位的單向遞送，同時(shí)最小化由唾液或其它體液的表面侵蝕所致藥物的全身遞送。就大多數(shù)適應(yīng)癥而言，本發(fā)明的器具比本領(lǐng)域已知的那些器具在治療上是更加有效的，因?yàn)闅v經(jīng)更長的處置時(shí)間按更受控制的速率遞送持續(xù)水平的藥物。
本發(fā)明的藥物組分或其它活性化合物可以包含單一的藥物或藥物的組合。這些活性成分可以摻入在粘著層、背襯層或二者中。如果需要的話，可以加入本領(lǐng)域已知的矯味劑，以掩蔽活性化合物的味道。在粘著層中還可以包括滲透增強(qiáng)劑，以幫助減少粘膜對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的阻力。本領(lǐng)域已知的典型增強(qiáng)劑包括乙二胺四乙酸、殼聚糖、二甲基亞砜等。還可以向含有活性成分的一層或多層加入提高藥物溶解性和/或藥物穩(wěn)定性的成分。穩(wěn)定劑與增溶劑的實(shí)例有環(huán)糊精。
可以單獨(dú)或聯(lián)合使用的藥物包括抗過敏化合物、抗心絞痛劑、消炎止痛劑、類固醇性消炎劑、抗組胺劑、局部麻醉劑、殺菌劑與消毒劑、血管收縮劑、止血?jiǎng)⒒焺?、抗生素、角質(zhì)層分離劑、腐蝕劑、激素、生長激素與生長激素抑制劑、止痛麻醉劑和抗病毒藥。
抗過敏化合物的實(shí)例包括氨來呫諾、阿司咪唑、氮斯汀、哌米拉特、氯雷他定、色甘酸、芬哌丙烷、瑞吡司特、曲尼司特和曲呫諾。
抗心絞痛劑的實(shí)例包括硝苯地平、阿替洛爾、芐普地爾、卡拉洛爾和依泮洛爾。
消炎止痛劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸甲酯、水楊酸羥乙酯、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、雙氯芬酸、阿氯芬酸、雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非諾洛芬、舒林酸、芬氯酸、環(huán)氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、保泰松、羥布宗、氯非宗、噴他佐辛、甲嘧啶唑、鹽酸噻拉米特等。
類固醇性消炎劑的實(shí)例包括氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、曲安奈德、氟輕松、乙酸氫化可的松、乙酸潑尼松龍、甲潑尼龍、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龍、二丙酸倍氯米松等。
抗組胺劑的實(shí)例包括鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氯苯那敏、馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地、鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲地嗪等。
局部麻醉劑的實(shí)例包括鹽酸待布卡因、待布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、鹽酸對(duì)-丁氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸羥普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達(dá)克羅寧、鹽酸達(dá)克羅寧等。
殺菌劑與消毒劑的實(shí)例包括硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、氯己定、聚維酮碘、西吡氯銨、丁香酚、溴化三甲銨、苯甲酸、苯甲酸鈉等。
血管收縮劑的實(shí)例包括硝酸萘甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸曲馬唑啉等。
止血?jiǎng)┑膶?shí)例包括凝血酶、維生素K1、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、卡巴克洛、卡絡(luò)磺鈉、蘆丁、橙皮苷等。
化療劑的實(shí)例包括磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺滅膿、磺胺異噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、紫杉烷、鉑化合物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和蒽環(huán)霉素。
抗生素的實(shí)例包括青霉素、甲氧西林、苯唑西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、紅霉素、林可霉素、四環(huán)素、金霉素、土霉素、美他環(huán)素、氯霉素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸和克林霉素。
角質(zhì)層分離劑的實(shí)例包括水楊酸、鬼臼樹脂、podolifox和斑蝥素。
腐蝕劑的實(shí)例包括氯乙酸和硝酸銀。
激素的實(shí)例包括雌酮、雌二醇、睪酮、馬烯雌酮和人生長激素。
生長激素抑制劑的實(shí)例有奧曲肽和生長抑素。
止痛麻醉劑的實(shí)例包括芬太尼、丁丙諾啡、硫酸可待因、左啡諾和鹽酸嗎啡。
抗病毒藥的實(shí)例包括蛋白酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、糖或糖蛋白合成抑制劑、結(jié)構(gòu)蛋白合成抑制劑、附著與吸附抑制劑、以及核苷類似物，例如阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋和更昔洛韋。
活性劑或藥物在本發(fā)明器具中的量依賴于治療需求，不過優(yōu)選地，藥物組分占器具重量的0.001至30％，更優(yōu)選在0.005與20重量％之間。
在器具的粘著層、背襯層或這兩層中還可以包括矯味劑、防腐劑、增塑劑、遮光劑、穩(wěn)定與增溶化合物、滲透增強(qiáng)劑和著色劑。優(yōu)選地，這些組分不超過最終器具重量的5％。
器具的厚度可以因每一層的厚度而異。優(yōu)選地，本發(fā)明分層圓片的厚度為0.05mm至1mm，更優(yōu)選0.1至0.5mm。每一層的厚度可以占分層器具總厚度的10至90％不等，優(yōu)選30至60％不等。因此，優(yōu)選的每層厚度可以從0.002mm至0.9mm不等，更優(yōu)選0.003至0.6mm。
本發(fā)明的藥物遞送器具可以借助本領(lǐng)域已知的多種方法加以制備。在一種實(shí)施方式中，將各組分溶于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑慕M合，制得溶液。用在本發(fā)明中的溶劑可以包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲乙酮、庚烷或二氯乙烷，單獨(dú)或其組合。殘留在干燥了的多層膜中的溶劑成分可以充當(dāng)增塑劑、侵蝕速率調(diào)整劑，或者可以提供一定的藥用益處。所需的殘留溶劑可能留在任一層或兩層中。
然后將每種溶液涂在充當(dāng)基材或承載層的預(yù)澆制背襯層上。最后，各組分之一可能呈懸液。盡管希望所有組分在每種涂覆溶液中都是溶液，不過也可以使用其中一種或多種組分部分或完全懸浮在涂覆溶液中的涂覆溶液。借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如膜浸漬、膜涂覆、膜澆制、自旋涂覆或噴霧干燥，將每種溶液澆制和加工成薄膜。然后將薄膜干燥。利用任意適合類型的烘箱可以實(shí)現(xiàn)這種干燥過程。不過，溶劑殘留依賴于所用干燥工藝和參數(shù)。作為替代選擇，可以獨(dú)立地制備多層器具的各層，然后層壓在一起，或者可以在一層上面形成另一層膜。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，首先向用作背襯與承載層的預(yù)澆制膜涂以含有疏水性與水溶性聚合物的適當(dāng)混合物的醇性聚合溶液。后續(xù)干燥之后，然后將涂覆了的預(yù)澆制背襯層用適當(dāng)?shù)恼衬ふ持匀芤罕韺油扛不蛲扛苍趯?duì)側(cè)，該溶液可以含有或不合藥物或其它活性劑。適當(dāng)?shù)母稍镏?，可以將所得多層膜切成任意大小或形狀，供涂敷于粘膜組織。一些可能的形狀包括圓形、橢圓形、正方形、長方形和平行六面體形。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將各組分溶于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑慕M合，制得溶液。將含有疏水性與水溶性聚合物的適當(dāng)混合物的聚合涂覆溶液涂敷于預(yù)澆制水溶性背襯層。借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如膜浸漬、膜涂覆、膜澆制、自旋涂覆或噴霧干燥，將溶液澆制和加工成薄膜。然后將薄膜干燥，將涂覆了的預(yù)澆制膜貯存?zhèn)溆?。將含有或不含活性化合物的粘膜粘著性溶液按所需厚度涂敷于載體釋放基材。借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如膜浸漬、膜涂覆、膜澆制、自旋涂覆或噴霧干燥，將溶液澆制和加工成膜，隨后將膜干燥。然后將涂覆了的預(yù)澆制背襯層層壓于干燥的粘著膜，后者附著于載體釋放基材。這一點(diǎn)是這樣實(shí)現(xiàn)的，首先將涂覆了的預(yù)澆制背襯層用聚合粘合溶液濕潤，然后利用輥?zhàn)釉趬毫ο聦蓪幽涸谝黄?。然后利用?biāo)準(zhǔn)的烘箱將復(fù)合材料干燥。殘留在干燥了的多層膜中的溶劑成分可以充當(dāng)增塑劑、侵蝕速率調(diào)整劑，或者可以提供一定的藥用益處。所需的殘留溶劑可能留在任一層或兩層中。還可以利用本領(lǐng)域已知的其它層壓工藝。聚合粘合溶液被小心地設(shè)計(jì)成穿透粘合在一起的各層的基質(zhì)，而不溶解或者在幾何學(xué)上破壞它們，一旦干燥，即沉積出聚合物，粘著于兩層并且產(chǎn)生結(jié)合。然后將多層的復(fù)合膜小心地從載體釋放基材上剝離，切成所需的形狀，放入適當(dāng)?shù)陌b內(nèi)。
提供了處置粘膜表面(特別是口粘膜)、周圍組織和體液、用于局限性和全身性藥物遞送的方法。在一種實(shí)施方式中，該方法包含將多層的粘著性膜涂敷于處置部位，目的是提供藥物的遞送和下面的區(qū)域的保護(hù)作用。粘著性膜可以包含如本文所提供的任何分層器具。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法包含涂敷多層藥物載體器具，它具有第一粘膜粘著層、賦予該器具柔韌性并且還可以充當(dāng)承載層的第二背襯層以及調(diào)節(jié)該器具駐留時(shí)間的第三層。藥物或其它活性化合物可以存在于粘著層、背襯層或這兩層中。
實(shí)施例1使用268.2克經(jīng)過0.22μ過濾的去離子水、5.40克羥乙基纖維素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、3.19克氨來呫諾，2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5H-{1}苯并吡喃醇{2，3-b}-吡啶-3-羧酸(TakedaChemical Industries)、7.81克Noveon AA1，Polycarbophil(BFGoodrich)、13.50克羧甲基纖維素鈉，7LF PH(BF Goodrich)、0.96克苯甲酸鈉，NF(Spectrum Chemicals)和0.95克丙二醇，USP(Spectrum Chemicals)制備一批300克粘膜粘著性涂覆溶液。利用帶有A-100螺旋槳的Lightnin混合機(jī)有效地勻化這種粘性的粘膜粘著性涂覆懸液，速度為1000rpm。所得成膜聚合物的百分比為1.8％，粘膜粘著性聚合物的百分比為7.1％。在一些下示實(shí)施例中用到這種粘著性涂覆懸液。
實(shí)施例2使用451.5克經(jīng)過0.22μ過濾的去離子水、8.0克羥乙基纖維素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、9.0克氨來呫諾，2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5H-{1}苯并吡喃醇{2，3-b}-吡啶-3-羧酸(TakedaChemical Industries)、11.0克Noveon AA1，Polycarbophil(BFGoodrich)、17.0克羧甲基纖維素鈉，7LF PH(BF Goodrich)、1.0克羥丙基纖維素，Klucel EF Pharm(BF Goodrich)、1.5克苯甲酸鈉，NF(Spectrum Chemicals)和1.0克丙二醇，USP(SpectrumChemicals)制備一批500克粘膜粘著性涂覆溶液。利用帶有A-100螺旋槳的Lightnin混合機(jī)有效地勻化這種粘性的粘膜粘著性涂覆懸液，速度為1000rpm。所得成膜聚合物的百分比為1.8％，粘膜粘著性聚合物的百分比為5.6％。在一些下示實(shí)施例中用到這種粘著性涂覆懸液。
實(shí)施例3使用1520克經(jīng)過0.22μ過濾的去離子水、36.0克羥乙基纖維素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、73.6克苯佐卡因，對(duì)-氨基苯甲酸乙酯，USP(Spectrum Chemicals)、20.0克PVP，USP，一百萬分子量(BASF)、36.0克藻酸鈉，NF(Spectrum Chemicals)、24.0克黃蓍膠，NF(Spectrum Chemicals)、62.0克羧甲基纖維素鈉，7LF PH(BF Goodrich)、6.4克苯甲酸鈉，NF(Spectrum Chemicals)和6.4克丙二醇，USP(Spectrum Chemicals)制備一批1784.4克粘膜粘著性涂覆溶液。利用帶有A-100螺旋槳的Lightnin混合機(jī)有效地勻化這種粘性的粘膜粘著性涂覆懸液，速度為1000rpm。在一些下示實(shí)施例中用到這種粘著性涂覆懸液。
實(shí)施例4制備若干涂覆溶液，用于生成具有不同駐留時(shí)間的多層膜。制備16％w/w聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，USP，一百萬分子量(BASF)的乙醇，USP，190proof(Spectrum Chemicals)儲(chǔ)備溶液和20％w/w乙基纖維素的乙醇，USP，190proof儲(chǔ)備溶液。合并兩種儲(chǔ)備溶液的等分部分，混合形成一些涂覆溶液如下4a20克PVP溶液加16克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1∶1(乙基纖維素∶PVP)4b20克PVP溶液加20克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1.25∶1(乙基纖維素∶PVP)
4c20克PVP溶液加28克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1.75∶1(乙基纖維素∶PVP)4d20克PVP溶液加32克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為2∶1(乙基纖維素∶PVP)4e20克PVP溶液加40克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為2.5∶1(乙基纖維素∶PVP)4f20克PVP溶液加20克水(層壓溶液)4g3.84克PVP粉末加18.58克乙醇加9.63克水(層壓溶液)實(shí)施例5類似于實(shí)施例4，使用16％w/w聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，USP，一百萬分子量(BASF)的乙醇，USP，190 proof(Spectrum Chemicals)儲(chǔ)備溶液和48％w/w聚合物EudragitRS-100NF(Rohm GmbH)的乙醇，USP，190 proof儲(chǔ)備溶液，制備另外的疏水性涂覆溶液。合并兩種儲(chǔ)備溶液的等分部分，混合形成一些涂覆溶液如下5a20克PVP溶液加6.67克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比為1∶1(Eudragit∶PVP)5b20克PVP溶液加13.34克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比為2∶1(Eudragit∶PVP)5c20克PVP溶液加23.33克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比為3.5∶1(Eudragit∶PVP)5d20克PVP溶液加26.67克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比為4∶1(Eudragit∶PVP)5e20克PVP溶液加40.0克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比為6∶1(Eudragit∶PVP)5f20克PVP溶液加60.0克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比為9∶1(Eudragit∶PVP)實(shí)施例6類似于實(shí)施例4，制備另外的疏水性涂覆溶液，用于生成具有不同駐留時(shí)間的多層膜。制備乙基纖維素的儲(chǔ)備溶液(25％w/w Ethocel7，Dow Chemical Corp.的乙醇USP，190 proof溶液)和羥丙基甲基纖維素的儲(chǔ)備溶液(10％w/w Methocel E5，Dow Chemical Corp.的乙醇USP，190 proof溶液)。合并兩種儲(chǔ)備溶液的等分部分以及少量紅色食用色素(Adams Extracts，Inc.)(用于肉眼區(qū)分)，混合形成一些涂覆溶液如下6a20克乙基纖維素溶液加50.00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6b20克乙基纖維素溶液加40.00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1.25∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6c20克乙基纖維素溶液加33.33克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1.5∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6d20克乙基纖維素溶液加25.00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為2∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6e20克乙基纖維素溶液加20.00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為2.5∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6f20克乙基纖維素溶液加16.67克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為3∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6g20克乙基纖維素溶液加12.50克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為4∶1(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)6h僅為25％乙基纖維素溶液實(shí)施例7使用實(shí)施例4所述疏水性涂覆溶液和實(shí)施例1詳述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層膜。首先，將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切成大約18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0.15mm，將來自實(shí)施例4的每種溶液涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背襯層的未涂覆一側(cè)朝上。利用調(diào)至0.50mm的刮板，將來自實(shí)施例4的16％PVP溶液涂敷于每一背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將這些膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的PVP層。然后利用刮板的1.2mm設(shè)置，使用來自實(shí)施例1的粘著性涂覆懸液涂覆每一涂覆了的背襯層樣本。將膜如上干燥，使用粘著層進(jìn)行第二涂覆和干燥步驟。在用于體內(nèi)測(cè)試之前，將這些多層膜保存在水不透性塑料袋內(nèi)。樣本被標(biāo)記為7.4a、7.4b、7.4c、7.4d和7.4e。例如，樣本7.4c表示由如實(shí)施例4所述羥丙基甲基纖維素背襯層和來自實(shí)施例1的粘膜粘著層組成的多層膜，其中所述背襯層涂有由乙基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的1.75∶1混合物組成的膜，疏水性涂覆溶液的涂覆設(shè)置為0.15mm。
實(shí)施例8完全重復(fù)實(shí)施例7所述實(shí)驗(yàn)工藝，例外的是疏水性/水溶性涂覆過程的涂覆設(shè)置為0.25mm而非0.15mm。在后面的實(shí)施例中將以表格顯示增加涂覆厚度和所得駐留時(shí)間的影響。類似于實(shí)施例7標(biāo)記樣本。例如，樣本8.4b在組成上與樣本7.4b相同，但是8.4b樣本含有更厚的乙基纖維素/PVP涂層。
實(shí)施例9使用實(shí)施例5所述Eudragit/PVP涂覆溶液和實(shí)施例2所述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層膜。首先，將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切成大約18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0.25mm，將來自實(shí)施例5的每種溶液涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背襯層的未涂覆一側(cè)朝上。利用調(diào)至0.50mm的刮板，將來自實(shí)施例4的16％PVP溶液涂敷于每一背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將這些膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的PVP層。然后利用刮板的1.2mm設(shè)置，使用來自實(shí)施例2的粘膜粘著性涂覆懸液涂覆每一涂覆了的背襯層樣本。將膜如上干燥，使用粘著層進(jìn)行第二涂覆和干燥步驟。在用于體內(nèi)測(cè)試之前，將這些多層膜保存在水不透性塑料袋內(nèi)。樣本被標(biāo)記為9.5a、9.5b、9.5c、9.5d、9.5e和9.5f。例如，樣本9.5c表示由如實(shí)施例5所述羥丙基甲基纖維素背襯層和來自實(shí)施例2的粘膜粘著層組成的多層膜，其中所述背襯層涂有由Eudragit與聚乙烯吡咯烷酮的3.5∶1混合物組成的膜，疏水性涂覆溶液的刮板設(shè)置為0.25mm。
實(shí)施例10完全重復(fù)實(shí)施例9所述實(shí)驗(yàn)工藝，例外的是疏水性/水溶性涂覆過程的刮板設(shè)置為0.5mm而非0.25mm。在后面的實(shí)施例中將以表格顯示增加涂覆厚度和所得駐留時(shí)間的影響。類似于實(shí)施例9標(biāo)記樣本。例如，10.5b在組成上與樣本9.5b相同，但是10.5b樣本含有更厚的Eudragit/PVP涂層。
實(shí)施例11使用實(shí)施例4所述儲(chǔ)備溶液，混合5.0克PVP溶液加7.0克乙基纖維素溶液。向該溶液加入0.7克綠色食用色素(Kroger Company)、2％染料(黃5和藍(lán)1)的丙二醇/水溶液，充分混合。將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切成大約18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0.15mm，將溶液涂覆在預(yù)澆制背襯層上，干燥。得到平滑的綠色均勻涂層。取出膜，反放在容器內(nèi)，類似于實(shí)施例7所述涂覆和干燥，使用實(shí)施例4的16％PVP溶液和實(shí)施例1所示粘膜粘著性涂覆懸液。所得分層膜表現(xiàn)良好的顏色對(duì)比，綠色外層提供適當(dāng)?shù)鸟v留時(shí)間，白色不透明的粘膜粘著層用以涂敷口粘膜。因而，包含無害的已獲FDA批準(zhǔn)的染料為終端用戶提供視覺上的幫助，以將粘膜粘著層正確地朝向處置部位。樣本被標(biāo)記為11。
實(shí)施例12使用實(shí)施例6所述疏水性涂覆溶液和實(shí)施例2所述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層膜。首先，將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切成大約18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0.25mm，將來自實(shí)施例6的溶液涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背襯層的未涂覆一側(cè)朝上。利用調(diào)至0.50mm的刮板，將來自實(shí)施例4的16％PVP溶液涂敷于每一背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將這些膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的PVP層。然后利用刮板的1.2mm設(shè)置，使用粘著性涂覆懸液(實(shí)施例1或2)涂覆每一涂覆了的背襯層樣本。將膜如上干燥，使用相同的粘著層進(jìn)行第二涂覆和干燥步驟。在用于體內(nèi)測(cè)試之前，將這些多層膜保存在水不透性塑料袋內(nèi)。樣本被標(biāo)記為12.6a、12.6b、12.6c、12.6d和12.6e。例如，樣本12.6c表示由如實(shí)施例6所述羥丙基甲基纖維素背襯層和來自實(shí)施例2的粘膜粘著層組成的多層膜，其中所述背襯層涂有由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的1.5∶1混合物組成的膜，疏水性涂覆溶液的涂覆設(shè)置為0.25mm。
實(shí)施例13完全重復(fù)實(shí)施例12所述實(shí)驗(yàn)工藝，例外的是所用粘著液來自實(shí)施例3。類似于實(shí)施例12標(biāo)記樣本。因此，樣本13.6d在組成上與樣本12.6d相同，但是13.6d樣本含有苯佐卡因粘著層而非氨來呫諾粘著層。
實(shí)施例14使用實(shí)施例6所述疏水性涂覆溶液6d和實(shí)施例1所述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層膜，氨來呫諾的量略高，但是生成多層膜的加工順序有所改變。首先，將一片聚丙烯涂覆的紙展開放入Werner Mathis AGLab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0.25mm，將來自實(shí)施例6的6d溶液涂敷于紙。然后將膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水可侵蝕的可溶性聚合物層。使用來自實(shí)施例4的層壓溶液4f，將0.004”羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)層壓于疏水性膜。然后利用調(diào)至0.60mm的刮板，將來自實(shí)施例4的16％PVP溶液涂敷于背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的PVP層。最后，將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至1.75mm，將來自實(shí)施例14的粘著溶液涂敷于預(yù)澆制膜，在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)中干燥。在用于體內(nèi)測(cè)試之前，將該多層膜保存在水不透性塑料袋內(nèi)。
這種過程在訂約方現(xiàn)場(chǎng)成功地?cái)U(kuò)大了規(guī)模。單片過程已經(jīng)被紙輥代替。這允許以連續(xù)的涂覆過程生產(chǎn)更長的膜條，以生產(chǎn)成本有效的和可規(guī)模化量的產(chǎn)品。來自這種擴(kuò)大規(guī)模過程的樣本被標(biāo)記為14.6d。
實(shí)施例15完全重復(fù)實(shí)施例14所述實(shí)驗(yàn)工藝，例外的是粘著液來自實(shí)施例3。類似于實(shí)施例12標(biāo)記樣本。因此，樣本15.6d在組成上與樣本14.6d相同，但是15.6d樣本含有苯佐卡因粘著層而非氨來呫諾粘著層。
實(shí)施例16使用實(shí)施例6所述疏水性涂覆溶液和實(shí)施例14所述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層膜。首先，將一片0.004英寸厚的羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切成大約18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0.25mm，將來自實(shí)施例6的溶液6d涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜在實(shí)驗(yàn)室涂布機(jī)的烘箱部分自動(dòng)干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取出該涂覆了的膜，貯存?zhèn)溆?。將一片聚丙烯涂覆的紙放入框架中。然后利用刮板?.75mm設(shè)置，使用來自實(shí)施例14的粘著性涂覆懸液涂覆紙。將膜如上干燥。然后使用來自實(shí)施例4的層壓溶液4g將兩條分層膜層壓在一起，使粘著層朝向羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)。將它們干燥，在用于體內(nèi)測(cè)試之前保存在水不透性塑料袋內(nèi)。
這種過程在訂約方現(xiàn)場(chǎng)成功地?cái)U(kuò)大了規(guī)模。單片過程已經(jīng)被紙輥代替。這允許以連續(xù)的涂覆過程生產(chǎn)更長的膜條，以生產(chǎn)成本有效的和可規(guī)?；康漠a(chǎn)品。來自這種擴(kuò)大規(guī)模過程的樣本被標(biāo)記為16.6d。
實(shí)施例17
完全重復(fù)實(shí)施例16所述實(shí)驗(yàn)工藝，例外的是所用粘著液來自實(shí)施例3。這種過程也在訂約方現(xiàn)場(chǎng)擴(kuò)大了規(guī)模。類似于實(shí)施例12標(biāo)記來自擴(kuò)大規(guī)模工藝的樣本。因此，樣本17.6d在組成上與樣本16.6d相同，但是17.6d樣本含有苯佐卡因粘著層而非氨來呫諾粘著層。
實(shí)施例18為了確定多層藥物遞送器具的體內(nèi)性能，利用沖模將來自前述實(shí)施例的膜切成0.5英寸圓片。用食指將粘膜粘著層小心地朝向口粘膜頰表面，連續(xù)施壓2至4秒使最初的粘著最大化。記錄參數(shù)，例如最初的粘性、舒適和駐留時(shí)間。這些結(jié)果如下表所示
發(fā)明的詳細(xì)說明
從上表明顯看出，使用相對(duì)于水溶性聚合物而言含有更高量疏水性聚合物的涂覆溶液，提供了這些多層藥物遞送器具的更長駐留時(shí)間。另外，通過增加涂層厚度，駐留時(shí)間也伴隨著延長。
還揭示了使用乙基纖維素代替Eudragit作為涂覆溶液中的疏水性聚合物組分，在相對(duì)于水溶性聚乙烯吡咯烷酮組分而言相同的相對(duì)濃度下提供了更長的駐留時(shí)間。很可能這是乙基纖維素的疏水性更大的結(jié)果。另一項(xiàng)結(jié)論是疏水性涂覆溶液中食用染料和丙二醇的存在也引起駐留時(shí)間延長，大約是預(yù)期的兩倍。我們的假設(shè)是染料和/或丙二醇使疏水性涂覆基質(zhì)可塑化，導(dǎo)致侵蝕過程更慢，因此延長了駐留時(shí)間。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也允許用戶有可能通過改變多層膜器具的最終疏水性涂層中的丙二醇和染料濃度來調(diào)整駐留時(shí)間。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，盡管已經(jīng)描述了具體的實(shí)施方式和實(shí)施例，不過可以進(jìn)行各種調(diào)整和改變，而不背離本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1.與或者不與生物活性化合物一起應(yīng)用的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，包含第一水溶性粘著層和第二水可侵蝕的非粘著性背襯層，該第一層被置于與粘膜表面接觸，用于保護(hù)或者活性成分的局部、區(qū)域性或全身給予，該第二層控制該器具的駐留時(shí)間；其中所述第一層包含至少一種水溶性成膜聚合物與至少一種粘膜粘著性聚合物的組合；所述第二水可侵蝕的非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯和環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物中的至少一種的預(yù)澆制膜，它涂有至少一種疏水性聚合物，單獨(dú)或與至少一種親水性聚合物的組合，以便該背襯層是生物可侵蝕的。
2.權(quán)利要求1的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述活性化合物是藥用物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述第一水溶性粘著層包含至少一種水溶性成膜聚合物與至少一種粘膜粘著性聚合物的組合，前者聚合物選自由羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基甲基纖維素組成的組，后者聚合物選自由聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和藻酸鈉組成的組。
4.權(quán)利要求1的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述第二水可侵蝕的非粘著性背襯層充當(dāng)澆制和承載表面，在其上制備粘著層，并且包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜與涂層的組合，所述涂層由單獨(dú)的至少一種疏水性聚合物或其與至少一種親水性聚合物的組合組成，前者聚合物選自由Eugragit聚合物、乙基纖維素和甲基纖維素組成的組，后者聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯醇組成的組。
5.權(quán)利要求4的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述第二水可侵蝕的非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜以及比例為0.5∶1至18∶1的疏水性與親水性聚合物的混合物的涂層。
6.權(quán)利要求5的器具，其中所述比例為1∶0至0∶1。
7.權(quán)利要求5的器具，其中非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)澆制膜以及比例為1∶0至10∶1的疏水性與親水性聚合物的涂層，其中該涂層含有至少一種增塑劑，選自由丙二醇、聚乙二醇和甘油組成的組，以改善柔韌性。
8.權(quán)利要求5的器具，其中非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜，而且疏水性與親水性聚合物的涂層的比例為1∶0至10∶1，其中該涂層含有透明質(zhì)酸、乙醇酸和α-羥基酸濕潤劑中的至少一種，以改善柔軟性或感覺。
9.權(quán)利要求5的器具，其中非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)澆制膜，而且疏水性與親水性聚合物的涂層混合物的比例為1∶0至10∶1，其中該涂層含有不透明的染料作為遮光劑，例如二氧化鈦、氧化鋅或硅酸鋯，還含有FD&C紅、黃、綠或藍(lán)作為著色劑，以幫助區(qū)分背襯層和粘膜粘著層。
10.權(quán)利要求1的器具，其中所述第二水可侵蝕的非粘著性背襯層被層壓于粘著層上，并且包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜與涂層的組合，該涂層由單獨(dú)的至少一種疏水性聚合物或其與至少一種親水性聚合物的組合組成，前者聚合物選自由Eugragit聚合物、乙基纖維素和甲基纖維素組成的組，后者聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯醇組成的組。
11.權(quán)利要求10的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述第二水可侵蝕的非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜以及比例為0.5∶1至18∶1的疏水性與親水性聚合物的混合物的涂層。
12.權(quán)利要求11的器具，其中所述比例為1∶0至10∶1。
13.權(quán)利要求11的器具，其中非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)澆制膜以及比例為1∶0至10∶1的疏水性與親水性聚合物的涂層混合物，其中該涂層含有丙二醇、聚乙二醇和甘油增塑劑中的至少一種，作為增塑劑以改善柔韌性。
14.權(quán)利要求11的器具，其中非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜以及比例為1∶0至10∶1的疏水性與親水性聚合物的涂層混合物，其中該涂層含有透明質(zhì)酸、乙醇酸和α-羥基酸中的至少一種，作為濕潤劑以改善柔軟性或感覺。
15.權(quán)利要求11的器具，其中非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)澆制膜以及比例為1∶0至10∶1的疏水性與親水性聚合物的涂層混合物，其中該涂層含有作為遮光劑的二氧化鈦、氧化鋅或硅酸鋯，還含有FD&C紅、黃、綠或藍(lán)作為著色劑，以幫助區(qū)分背襯層和粘膜粘著層。
16.權(quán)利要求1的器具，其中粘膜粘著性可侵蝕的多層包含水溶性粘著層和非粘著性背襯層，其中所述背襯層包含羥丙基甲基纖維素的預(yù)制膜，涂層，該涂層包含比例為1∶0至10∶1的疏水性與親水性聚合物的混合物、增塑劑、著色劑和遮光劑，該增塑劑、著色劑和遮光劑總共不到該器具重量的約4％。
17.權(quán)利要求1的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，包含將與粘膜表面接觸的第一水溶性粘著層、第二非粘著性背襯層和摻入在所述第一或第二層中的至少一種藥用物質(zhì)。
18.權(quán)利要求17的器具，其中所述第一或第二層含有矯味劑，以掩蔽任何活性化合物的味道，改善患者的順應(yīng)性。
19.權(quán)利要求17的器具，其中所述藥物是抗過敏劑。
20.權(quán)利要求19的器具，其中所述抗過敏劑是氨來呫諾、阿司咪唑、氮斯汀、哌米拉特、氯雷他定、色甘酸、芬哌丙烷、瑞吡司特、曲尼司特或曲呫諾。
21.權(quán)利要求17的器具，其中所述藥物是消炎止痛劑。
22.權(quán)利要求21的器具，其中所述消炎止痛劑是對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸甲酯、水楊酸羥乙酯、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、雙氯芬酸、阿氯芬酸、雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非諾洛芬、舒林酸、芬氯酸、環(huán)氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、保泰松、羥布宗、氯非宗、噴他佐辛、甲嘧啶唑或鹽酸噻拉米特。
23.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是抗心絞痛劑。
24.權(quán)利要求23的多層藥物載體器具，其中所述抗心絞痛劑是硝苯地平、阿替洛爾、芐普地爾、卡拉洛爾或依泮洛爾。
25.權(quán)利要求17的器具，其中所述藥物是類固醇性消炎劑。
26.權(quán)利要求25的多層藥物載體器具，其中所述類固醇性消炎劑是氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、曲安奈德、氟輕松、乙酸氫化可的松、乙酸潑尼松龍、甲潑尼龍、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龍或二丙酸倍氯米松。
27.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是抗組胺劑。
28.權(quán)利要求27的多層藥物載體器具，其中所述抗組胺劑是鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地、鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙嗪或鹽酸甲地嗪。
29.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物或藥物的組合是局部麻醉劑。
30.權(quán)利要求29的多層藥物載體器具，其中所述局部麻醉劑是鹽酸待布卡因、待布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、對(duì)-丁氨基苯甲酸，鹽酸2-(二乙氨基)乙基酯、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸羥普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達(dá)克羅寧或鹽酸達(dá)克羅寧。
31.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是殺菌劑或消毒劑。
32.權(quán)利要求31的多層藥物載體，其中所述殺菌劑或消毒劑是硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯銨、氯己定、聚維酮碘、西吡氯銨、丁香酚、溴化三甲銨、苯甲酸或苯甲酸鈉。
33.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是血管收縮劑。
34.權(quán)利要求33的多層藥物載體器具，其中所述血管收縮劑是硝酸萘甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸去氧腎上腺素或鹽酸曲馬唑啉。
35.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是止血?jiǎng)?br> 36.權(quán)利要求35的多層藥物載體器具，其中所述止血?jiǎng)┦悄浮⒕S生素K1、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、卡巴克洛、卡絡(luò)磺鈉、蘆丁或橙皮苷。
37.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是化療劑。
38.權(quán)利要求37的多層藥物器具，其中所述化療劑是磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺滅膿、磺胺異噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、紫杉烷、鉑化合物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑或蒽環(huán)霉素。
39.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是抗生素。
40.權(quán)利要求39的多層藥物載體器具，其中所述抗生素是青霉素、甲氧西林、苯唑西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、紅霉素、林可霉素、四環(huán)素、金霉素、土霉素、氯霉素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸或克林霉素。
41.權(quán)利要求15的多層藥物載體器具，其中所述藥物是角質(zhì)層分離劑。
42.權(quán)利要求41的多層藥物載體器具，其中所述角質(zhì)層分離劑是水楊酸、鬼臼樹脂、podolifox或斑蝥素。
43.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是腐蝕劑。
44.權(quán)利要求43的多層藥物載體器具，其中所述腐蝕劑是氯乙酸或硝酸銀。
45.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是激素。
46.權(quán)利要求45的多層藥物載體器具，其中所述激素是雌酮、雌二醇、睪酮、馬烯雌酮或人生長激素。
47.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是生長激素抑制劑。
48.權(quán)利要求47的多層藥物載體器具，其中所述生長激素抑制劑是奧曲肽或生長抑素。
49.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是止痛麻醉劑。
50.權(quán)利要求49的多層藥物載體器具，其中所述止痛麻醉劑是芬太尼、丁丙諾啡、硫酸可待因、左啡諾或鹽酸嗎啡。
51.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中所述藥物是抗病毒藥。
52.權(quán)利要求51的多層藥物載體器具，其中所述抗病毒藥是蛋白酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、糖或糖蛋白合成抑制劑、結(jié)構(gòu)蛋白合成抑制劑、附著與吸附抑制劑或核苷類似物。
53.權(quán)利要求52的器具，其中該抑制劑是阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋或更昔洛韋。
54.權(quán)利要求17的多層藥物載體器具，其中該藥物占該器具重量的約0.001至約30％，這依賴于藥物或活性化合物的治療需求。
55.權(quán)利要求17的器具，其中該藥物占該器具重量的約0.005至約20％。
56.粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，基本上由第一水溶性粘著層和第二水可侵蝕的非粘著性背襯層組成，該第一層被置于與粘膜表面接觸，用于保護(hù)或者活性成分的局部、區(qū)域性或全身給予，該第二層控制該器具的駐留時(shí)間；其中所述第一層包含至少一種水溶性成膜聚合物與至少一種粘膜粘著性聚合物的組合；所述第二水可侵蝕的非粘著性背襯層包含羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯和環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物中的至少一種的預(yù)澆制膜，它涂有至少一種疏水性聚合物，單獨(dú)或與至少一種親水性聚合物的組合，以便該背襯層是生物可侵蝕的。
全文摘要
本發(fā)明涉及分層的藥物遞送器具，用于藥物或其它活性化合物對(duì)粘膜表面給藥。該器具也可以單獨(dú)使用，無需摻入治療劑。本發(fā)明的器具由水溶性粘著層、非粘著性生物可侵蝕的背襯層和在任一層或兩層中的一種或多種藥物(如果需要的話)組成。一旦涂敷，該器具粘著于粘膜表面，提供對(duì)處置部位的保護(hù)和局限性藥物遞送?！榜v留時(shí)間”是器具在完全侵蝕前停留在粘膜表面上的時(shí)間長度，通過調(diào)整背襯層能夠容易地調(diào)節(jié)該時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K33/38GK1738599SQ02818327
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2002年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月16日
發(fā)明者D·G·莫羅, H·卡拉漢, D·P·諾沃特尼克 申請(qǐng)人:艾克塞斯制藥公司