專利名稱：用作β－分泌酶(BACE)抑制劑的2－氨基喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-氨基-3，4-二氫-喹唑啉衍生物、含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委煱柎暮Ｄ霞膊?AD)、輕度認(rèn)知損傷、衰老和/或癡呆中的用途。本發(fā)明的化合物是β-分泌酶(又名β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白斷裂酶，BACE，BACE1，Asp2，或memapsin2)的抑制劑。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏疾病(AD)是與老年有關(guān)的神經(jīng)變性疾病。AD患者患有認(rèn)知欠缺和記憶喪失以及行為問(wèn)題例如焦慮。超過(guò)90％的患有AD的那些患者具有偶發(fā)形式的病癥，同時(shí)小于10％的病例是家族性或遺傳性的。在美國(guó)，約十分之一的65歲的人患有AD，而在85歲的人中，每?jī)蓚€(gè)人中1個(gè)以上患有AD。初始診斷的平均壽命是7-10年，并且AD患者要求利用非常昂貴的幫助生存設(shè)備或通過(guò)家族成員進(jìn)行精心護(hù)理。隨著老年人群數(shù)目的增加，AD越來(lái)越成為醫(yī)學(xué)關(guān)注點(diǎn)。對(duì)于AD的現(xiàn)行療法，僅僅是治療疾病的癥狀，并且包括提高認(rèn)知性能的乙酰膽堿酯酶抑制劑，以及控制與這種疾病有關(guān)的行為問(wèn)題的抗焦慮和抗精神病藥。
在AD患者的腦中，標(biāo)志性病理學(xué)特征是神經(jīng)纖絲的紛亂，其是由tau蛋白和淀粉樣蛋白斑的過(guò)磷酸化產(chǎn)生的，所述斑塊是由β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)肽的聚集而形成的。Aβ1-42形成低聚物，然后形成細(xì)纖維，最后形成淀粉樣蛋白斑。細(xì)纖維被認(rèn)為特別具有神經(jīng)毒性，并且可以引起與AD有關(guān)的大部分神經(jīng)病學(xué)損害。預(yù)防Aβ1-42形成的藥劑具有作為治療AD的疾病-調(diào)節(jié)劑的潛力。Aβ1-42是由淀粉樣蛋白的前體蛋白(APP)產(chǎn)生的，由770個(gè)氨基酸組成。Aβ1-42的N-末端是通過(guò)β-分泌酶(BACE)斷裂的，然后β-分泌酶將C-末端斷裂。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶也釋放Aβ1-40，其與Aβ1-38和Aβ1-43一起是主要分裂產(chǎn)物。由此，期待BACE的抑制劑可以預(yù)防Aβ1-42的形成、和在治療AD過(guò)程中是潛在的治療劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中R0選自氫，甲基和CF3；R1選自氫、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；A1選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)RX取代基取代；其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、聯(lián)苯、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-、螺-雜環(huán)基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代氟、氯、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中n是從0至1的整數(shù)；其中Q2選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG-、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；其中每個(gè)RG和RH獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RJ和RK獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；其中R4選自氫、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；其中每個(gè)RE和RF獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；Q1選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每個(gè)RA和RB獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RC和RD獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氫吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氫吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氫吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1- 4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中苯基或四氫吡喃基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；b是從0至1的整數(shù)；L1選自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羥基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN選自氫和C1-4烷基；
R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-6烷基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5選自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基-C1-4烷基-；其中芳基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RS和RT獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；a是從0到3的整數(shù)；每個(gè)R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每個(gè)RV和RW獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；或者RV和RW與它們所連接的N原子一起形成5至6元飽和、部分不飽和的或芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基或鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氯和氟；條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基、R5是環(huán)己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-O-時(shí)，則R2不是C1-6烷基，環(huán)烷基或C1-4芳烷基；進(jìn)一步條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基、R5是環(huán)己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-時(shí)，則R2不是嗎啉基或哌啶基；進(jìn)一步條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NNP-R5取代，其中RP是甲基、R5是環(huán)己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-NH-時(shí)，則R2不是苯基；和其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(II)的化合物 其中R0選自氫，甲基和CF3；R1選自氫、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；c是從0至1的整數(shù)；A2選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)RY取代基取代；其中每個(gè)RY獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、聯(lián)苯、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代氟、氯、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)； 選自芳基、C1-4芳烷基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基和螺-雜環(huán)基；其中芳基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；條件是，當(dāng)c是0(即A1不存在)時(shí)，則 不是芳基或雜芳基；Q3選自-O-、、-S-、、-C(O)-、、-C(S)-、、-C(O)O-、、-OC(O)-、、-C(O)-NRA-、、-NRA-C(O)-、、-C(S)-NRA、、-SO2-NRA-、、-SO-NRA、、-OC(O)-NRA-、、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；其中每個(gè)RA獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RC和RD獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氫吡喃基)、-NH-C(O)O-CH2-(四氫吡喃基)、-N(CH3)-C(O)O-CH2-(四氫吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1- 4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中苯基或四氫吡喃基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-O-C1-4芳烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；b是從0至1的整數(shù)；L1選自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羥基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN選自氫和C1-4烷基；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-6烷基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5選自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基-C1-4烷基-；其中芳基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RS和RT獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；a是從0到3的整數(shù)；每個(gè)R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每個(gè)RV和RW獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；或者RV和RW與它們所連接的N原子一起形成5至6元飽和、部分不飽和的或芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基和鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氯和氟；條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、A1是-CH2-、 是苯基、Q3是-O-、R2是甲基、b是選自0至1的整數(shù)、L1選自-O-、-NH-或-N(CH3)-時(shí)，則R3不是甲基；和其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(III)的化合物
其中R0選自氫、甲基和CF3；R1選自氫、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；R6選自C1-6烷基和羥基取代的C1-8烷基；d是從0至1的整數(shù)；L2選自-O-、-S(O)0-2-、-NRQ-；其中RQ選自氫和C1-4烷基；R7選自環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、部分不飽和的碳環(huán)、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-4烷基；其中芳基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；L3選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每個(gè)RA和RB獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RC和RD獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；R8選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和雜芳基；其中苯基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和環(huán)烷基；a是從0到3的整數(shù)；每個(gè)R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每個(gè)RV和RW獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；或者RV和RW與它們所結(jié)合的N原子一起形成5至6元飽和、部分不飽和的或芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基或鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氯和氟；
或其藥學(xué)可接受的鹽。
舉例說(shuō)明，本發(fā)明包括如上所述的任何化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是通過(guò)將如上所述的任何化合物與藥學(xué)可接受載體進(jìn)行混合所制得的藥物組合物。舉例說(shuō)明，本發(fā)明包括制備藥物組合物的方法，包括將如上所述的任何化合物與藥學(xué)可接受載體進(jìn)行混合。
舉例說(shuō)明本發(fā)明，其是治療β-分泌酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的如上所述的任意化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)例子是治療選自下列病癥的方法阿爾茨海默氏疾病(AD)、輕微認(rèn)知損傷、衰老、癡呆、Lewy體癡呆、唐氏綜合癥、與帕金森氏癥有關(guān)的癡呆和與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的癡呆，包括給予需要其的患者治療有效量的任意如上所述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)例子是如上所述任意化合物在制備用于需要其的患者中治療下列疾病的藥物中的用途(a)阿爾茨海默氏疾病(AD)，(b)輕微認(rèn)知損傷，(c)衰老，(d)癡呆，(e)Lewy體癡呆，(f)唐氏綜合癥，(g)與帕金森氏癥有關(guān)的癡呆，和(h)與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的癡呆。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及式(I)、(II)和(III)的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和 如本文所定義。式(I)、式(II)和式(III)的化合物是β-分泌酶(又名β-位點(diǎn)斷裂酶，BACE，BACE1，Asp2或memapsin2)抑制劑，并且可有效用于治療阿爾茨海默氏疾病(AD)、輕微認(rèn)知損傷(MCI)、衰老、癡呆、Lewy體癡呆、唐氏綜合癥、與帕金森氏癥有關(guān)的癡呆和與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的癡呆，優(yōu)選阿爾茨海默氏疾病。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，一些變量(例如R0、R1、L1、R2、R10等等)可以出現(xiàn)在式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，對(duì)于式(I)化合物所給予變量而選擇的具體取代基，所述選擇不會(huì)限制式(II)和/或式(III)化合物的所述變量的范圍。類似地，對(duì)于式(II)化合物的所給予變量的具體取代基的選擇，不會(huì)限制式(I)化合物和/或式(III)化合物的所述變量的范圍。類似地，對(duì)于式(III)化合物的所給予變量的具體取代基的選擇，不會(huì)限制式(I)化合物和/或式(II)化合物的所述可變量的范圍。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R0選自氫、甲基和CF3；R1選自氫、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；A1選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)RX取代基取代；
其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、聯(lián)苯、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-、螺-雜環(huán)基和-(C1-4烷基)N-Q2-R4；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被選自下列的取代基取代氟、氯、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中n是從0至1的整數(shù)；其中Q2選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG、-NRG-SO2-、-SO2-NRG、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG、-O-SO2-NRG、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；其中每個(gè)RG和RH獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的-部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RJ和RK獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；其中R4選自氫、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；
其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；其中每個(gè)RE和RF獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；Q1選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每個(gè)RA和RB獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RC和RD獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；
其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；b是從0至1的整數(shù)；L1選自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羥基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN選自氫和C1-4烷基；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-6烷基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRP-SO2-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5選自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基-C1-4烷基-；其中芳基、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基、無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分、其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RS和RT獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；a是從0到3的整數(shù)；每個(gè)R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每個(gè)RV和RW獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；或者RV和RW與它們所連接的N原子一起形成5至6元飽和、部分不飽和的或芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是，在鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基上的鹵素選自氯或氟；條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基、R5是環(huán)己基、A1是-CH2-，Q1是-C(O)-O-時(shí)，則R2不是C1-6烷基、環(huán)烷基或C1-4芳烷基；進(jìn)一步條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基，R5是環(huán)己基，A1是-CH2-，Q1是-C(O)-時(shí)，則R2不是嗎啉基或哌啶基；進(jìn)一步條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、b是1、L1是-O-、R3是C3烷基，其中C3烷基被-C(O)-NRP-R5取代，其中RP是甲基，R5是環(huán)己基，A1是-CH2-，Q1是-C(O)-NH-時(shí)，則R2不是苯基；和其藥學(xué)可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)的化合物 其中R0選自氫、甲基和CF3；
R1選自氫、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；c是從0至1的整數(shù)；A2選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)RY取代基取代；其中每個(gè)RY獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、聯(lián)苯、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被選自下列的取代基取代氟、氯、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-(C1-4烷氧基)、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)； 選自芳基、芳基-C1-4烷基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基和螺-雜環(huán)基；其中芳基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1- 4烷基)氨基；條件是當(dāng)c是0(即A1不存在)時(shí)，則 不是芳基或雜芳基；Q3選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(S)-NRA、-SO2-NRA-、-SO-NRA、-OC(O)-NRA-、-NRA-C(O)O-和-O-SO2-NRA-；其中每個(gè)RA獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RC和RD獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；b是從0至1的整數(shù)；L1選自-O-、-S(O)0-2-、-NRN-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-、-(羥基取代的C1-4烷基)-和-(C2-4烯基)-；其中RN選自氫和C1-4烷基；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-6烷基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-SO2-R5、-SO2-NRP-R5、-NRA-SO2-R5、-NH2，-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5和-NRP-C(O)O-R5；其中R5選自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基-C1-4烷基-；其中芳基、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中RP選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RS和RT獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；a是從0至3的整數(shù)；每個(gè)R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每個(gè)RV和RW獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；或者RV和RW與它們連接的N原子一起形成5至6元飽和、部分不飽和的或芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是，在鹵代C1-4烷基和鹵代C1-4烷氧基上的鹵素選自氯或氟；條件是，當(dāng)R0是氫、R1是氫、A1是-CH2-、 是苯基、Q3是-O-、R2是甲基、b是選自0至1的整數(shù)、L1選自-O-、-NH-或-N(CH3)-時(shí)，則R3不是甲基；和其藥學(xué)可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I-AA)的化合物 其中A1、RA、R2、b、L1和R3如本文定義。優(yōu)選，在式(I-AA)的化合物中，A1基團(tuán)在與喹唑啉核的氮原子結(jié)合的碳原子(即α碳原子)處被取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I-BB)的化合物 其中A1、RA和R2如本文中所定義。優(yōu)選，在式(I-BB)的化合物中，A1基團(tuán)在與喹唑啉核心的氮原子結(jié)合的碳原子(即α碳原子)處被取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II-AA)的化合物 其中R3、Q3和R2如本文中定義。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其是式(I)的化合物，其中-(L1)b-R3取代基團(tuán)在6或7位連接，優(yōu)選在6位。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其是式(II)的化合物，其中-(L1)b-R3取代基團(tuán)在6或7位連接，優(yōu)選在6位。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是式(II)的化合物，其中-Q3-R2取代基團(tuán)在 取代基的2-、3-、4-或5-位連接、優(yōu)選在 取代基的3-位。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其是式(III)的化合物，其中-(L2)d-R7-L3-R8取代基團(tuán)在6或7位連接，優(yōu)選在6位。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是式(III)的化合物，其中-L3-R8取代基團(tuán)在R7取代基的2-、3-或4-位連接，優(yōu)選在R7取代基的3-位。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R0選自氫和甲基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R0是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、羥基和甲氧基。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，R1是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一至兩個(gè)RX取代基取代；其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、聯(lián)苯、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-、螺-雜環(huán)基和-(C1-4烷基)N-Q2-R4；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被下列取代氟、氯、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基或1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被一至兩個(gè)RX取代基取代；其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-4芳烷基、聯(lián)苯、雜環(huán)烷基、螺-雜環(huán)基和-(C1-4烷基)N-Q2-R4；其中該環(huán)烷基、芳基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被下列取代氟、氯、羥基、氧代、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-異丙基-乙基、(1)-(R)-異丙基-乙基、(1)-(S)-異丙基-乙基、1-環(huán)己基-乙基、(1)-(R)-環(huán)己基-乙基、(1)-(S)-環(huán)己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羥基芐基)-乙基、(1)-(R)-(4-羥基芐基)-乙基、(1)-(S)-(4-羥基芐基)-乙基、1-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、正丙基、1-羥甲基-正丙基、(1)-(R)-羥甲基-正丙基、(1)-(S)-羥甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-異丙基-正丙基、(1)-(S)-異丙基-正丙基、(1)-(R)-異丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-環(huán)己基-正丙基、(1)-(R)-環(huán)己基-正丙基、(1)-(S)-環(huán)己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-聯(lián)苯)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氫吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氫吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氫吡喃基)-正丙基、1-(4-羥基-環(huán)己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羥基環(huán)己基)-正丙基、1-(環(huán)己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(環(huán)己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(環(huán)己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(環(huán)己基羰基氨甲基)-乙基、1-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自甲基、乙基、1-甲基-乙基、(1)-(R)-甲基-乙基、(1)-(S)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、(1)-(R)-正丙基-乙基、(1)-(S)-正丙基-乙基、1-異丙基-乙基、(1)-(R)-異丙基-乙基、(1)-(S)-異丙基-乙基、1-環(huán)己基-乙基、(1)-(R)-環(huán)己基-乙基、(1)-(S)-環(huán)己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-羥基芐基)-乙基、(1)-(R)-(4-羥基芐基)-乙基、(1)-(S)-(4-羥基芐基)-乙基、正丙基、1-羥甲基-正丙基、(1)-(R)-羥甲基-正丙基、(1)-(S)-羥甲基-正丙基、1-(二甲基)-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-異丙基-正丙基、(1)-(S)-異丙基-正丙基、(1)-(R)-異丙基-正丙基、1-(正戊基)-正丙基、1-正辛基-正丙基、1-環(huán)己基-正丙基、(1)-(R)-環(huán)己基-正丙基、(1)-(S)-環(huán)己基-正丙基、1-苯基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(4-聯(lián)苯)-正丙基、1-(N-哌啶基-羰基-正丙基)-正丙基、1-(4-四氫吡喃基)-正丙基、(1)-(R)-(4-四氫吡喃基)-正丙基、(1)-(S)-(4-四氫吡喃基)-正丙基、1-(4-羥基-環(huán)己基)-正丙基、1-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(R)-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基羰基)-正丙基、(1)-(S)-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基羰基)-正丙基、1-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(R)-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷)-正丙基、(1)-(S)-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-正丙基、(1)-(R)-((4R)-羥基環(huán)己基)-正丙基、1-(環(huán)己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(R)-(環(huán)己烷-4-酮)-正丙基、(1)-(S)-(環(huán)己烷-4-酮)-正丙基、1-吡喃基-正丙基、(1)-(S)-吡喃基-正丙基、正丁基、1-丙基-正丁基、1-苯基-正丁基、1-(環(huán)己基羰基氨甲基)-乙基、1-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基乙基)-正丙基、1-(2-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基和1-(4-甲基-哌啶基羰基-正丙基)-正丙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-環(huán)己基-乙基-、1-(R)-環(huán)己基-乙基-、1-環(huán)己基-正丙基、1-(S)-環(huán)己基-正丙基、1-(R)-環(huán)己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-異丙基-正丙基、1-(S)-異丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-(苯基)-乙基-、1-(環(huán)己基-羰基-氨基-甲基)-乙基和1-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-乙基-、-正丁基-、1-(R)-甲基-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-環(huán)己基-乙基-、1-(R)-環(huán)己基-乙基-、1-環(huán)己基-正丙基、1-(S)-環(huán)己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(正丙基)-正丁基-、1-(R)-異丙基-正丙基、1-(S)-異丙基-正丙基、1-(4-氯苯基)-正丙基、1-(4-甲基苯基)-正丙基和1-(4-甲氧基苯基)-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-乙基-、1-正丙基-乙基-、1-環(huán)己基-乙基-、1-(R)-環(huán)己基-乙基-、1-環(huán)己基-正丙基、1-(S)-環(huán)己基-正丙基、1-(正丙基)-正丙基、1-(R)-異丙基-正丙基和1-(S)-異丙基-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-乙基-、-正丁基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-異丙基-乙基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-環(huán)己基-乙基-、1-(R)-環(huán)己基-乙基、1-(S)-環(huán)己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-環(huán)己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-異丙基-正丙基、1-(S)-異丙基-正丙基、1-(R)-環(huán)己基-正丙基-、1-(S)-(環(huán)己基)-正丙基-、1-(S)-(羥甲基)-正丙基-、1-(4-四氫吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氫吡喃基)-正丙基-、1-(4-羥基-環(huán)己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-環(huán)己基)-正丙基、1-(S)-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-正丙基、1-(S)-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-、1-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基-羰基-乙基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-乙基-、-正丙基-、1-(R)-甲基-乙基、1-正丙基-乙基、1-(R)-正丙基-乙基-、1-(正丙基)-正丙基-、1-(正丙基)-正丁基-、1-(正戊基)-正丙基-、1-環(huán)己基-乙基-、1-(R)-環(huán)己基-乙基、1-苯基-乙基、1-(4-氯苯基)-正丙基-、1-(4-甲氧基苯基)-正丙基、1-環(huán)己基-正丙基-、1-苯基-正丙基-、1-(R)-異丙基-正丙基、1-(S)-異丙基-正丙基、1-(R)-環(huán)己基-正丙基-、1-(S)-(環(huán)己基)-正丙基-、1-(S)-羥甲基)-正丙基-、1-(4-四氫吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氫吡喃基)-正丙基-、1-(4-羥基-環(huán)己基)-正丙基-、1-(S)-(4-氧代-環(huán)己基)-正丙基、1-(S)-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-正丙基、1-(S)-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基-羰基)-正丙基-和1-(S)-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-乙基-、1-環(huán)己基-乙基-、1-(R)-環(huán)己基-乙基、1-環(huán)己基-正丙基-、1-(R)-異丙基-正丙基、1-(S)-異丙基-正丙基、1-(R)-環(huán)己基-正丙基-、1-(S)-(環(huán)己基)-正丙基-、1-(4-四氫吡喃基)-正丙基-、1-(S)-(4-四氫吡喃基)-正丙基-、1-(4-羥基-環(huán)己基)-正丙基-和1-(S)-(4-氧代-環(huán)己基)-正丙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q2選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG、-NRG-C(O)-和-C(O)-NRG-；其中RG選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和C1-4芳烷基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基或1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中每個(gè)RJ和RK獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q2選自-C(O)-、-C(O)-NRG-和-NRG-C(O)-；其中RG選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、雜芳基、雜環(huán)烷基和C1-4芳烷基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中苯基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基))-、-C(O)-N(環(huán)烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-NH-C(O)-NH-、NH-C(S)-NH-和-NH-SO2-NH-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(C1-4烷基)-、-C(O)-N(環(huán)烷基)-、-C(O)-N(CH2CH2-O-C1-4芳烷基)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-N(C1-4烷基)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(異丙基)-，-C(O)-N(環(huán)己基)-，-C(O)-N(CH2CH2-O-芐基)-，-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-NH-和NH-C(S)-NH-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(環(huán)己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(環(huán)己基)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH-和-NH-C(S)-NH。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-和-NH-C(O)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(環(huán)己基)-、-C(O)-N(羥乙基)-、-C(O)-N(芐氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(羥乙基)-、-C(O)-N(芐氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羥乙基)-、-C(O)-N(芐氧基-乙基)-和-NH-C(O)-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(環(huán)己基)-、-C(O)-N(羥乙基)-、-C(O)-N(芐氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-、-NH-C(O)-NH、-NH-C(S)-NH和-NH-SO2-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(乙基)-、-C(O)-N(CH2CH2OH)-、-C(O)-N(羥乙基)-、-C(O)-N(芐氧基-乙基)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(CH3)-C(O)O-和-NH-C(S)-NH。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q1選自-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(羥乙基)-、-C(O)-N(芐氧基-乙基)-、-C(O)-N(環(huán)己基)-和-NH-C(O)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-4芳烷基、-O-(四氫吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氫吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基苯基和5-四唑基；其中苯基或四氫吡喃基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或苯基；其中苯基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；和其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、螺-雜環(huán)基和雜芳基-C1-4烷基-；其中C1-10烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-5烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-2芳烷基、-O-(四氫吡喃基)、-NH-C(O)-O-CH2-(四氫吡喃基)、鹵素、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-2芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C(O)-N(C1-4烷基)(環(huán)烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C1-2烷基-C(O)O-C1-4烷基、羧基取代的C1-2烷基和5-四唑基；其中苯基或四氫吡喃基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基取代的C1-2烷基、-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C1-10烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-5烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、氧代、羧基、苯基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(C1-4烷基)(環(huán)烷基)、-NH-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基；其中苯基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、異戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、羧基-甲基-、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-異丁基、1-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-羥基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-羥基-乙基)、1-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(1-(S)-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(1-(R)-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-苯基-環(huán)丙基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-環(huán)丙基)、4-羥基-環(huán)己基、4-羧基-環(huán)己基、順式-(4-羧基)-環(huán)己基、反式-(4-羧基)-環(huán)己基、3-羧基-環(huán)己基、順式-(3-羧基)-環(huán)己基、4-氰基-環(huán)己基、4-甲氧基-羰基-環(huán)己基、3-甲氧基-羰基-環(huán)己基、順式-(3-甲氧基-羰基)-環(huán)己基、4-乙氧基-羰基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-環(huán)己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-環(huán)己基、2-甲基-環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、4-正戊基-環(huán)己基、4-叔丁基-環(huán)己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-環(huán)戊基、3-甲氧基-環(huán)己基、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、4-三氟甲基-環(huán)己基、4-氧代-環(huán)己基、1-(4-芐氧基-羰基-環(huán)己基)、1-(S)-(4-(S)-芐氧基-羰基-環(huán)己基)、1-(4-氨基-羰基-環(huán)己基)、1-(S)-(4-(S)-氨基-羰基-環(huán)己基)、1-(4-甲基氨基-羰基-環(huán)己基)、1-(S)-(4-(S)-甲基氨基-羰基-環(huán)己基)、1-(4-(5-四唑基)-環(huán)己基)、苯基、芐基、苯基-乙基、3-羧基-甲基-芐基、3-甲氧基-羰基-甲基-芐基、4-羧基-苯基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氫-萘基)、4-聯(lián)苯、二苯甲基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、2-(R)-金剛烷基、2-(S)-金剛烷基、N-哌啶基、1-(2-羧基-哌啶基)、1-(S)-2-羧基-哌啶基)、1-(2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-哌啶基)、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-isoproyl-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氫吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-異_唑基)-甲基、3-(5-苯基-異_唑基)-甲基、1-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(S)-(2-羧基-吡咯烷基)、1-(2-(N-甲基-N-環(huán)己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基、2-(雙環(huán)[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-雙環(huán)[2.2.2]-辛基、2-雙環(huán)[2.2.2]辛基、2-(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛基、2-(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛基、5-四唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-(1，2，4-三唑基)-甲基、1-(2-羧基-八氫吲哚基)、1-(S)-(2-羧基-八氫吲哚基)、1-(2-甲氧基-羰基-八氫吲哚基)、1-(S)-2-甲氧基-羰基-八氫吲哚基)、2R-(3R，4S，5R-三(甲基-羰基氧基)-6R-(甲基-羰基氧基-甲基)-四氫吡喃基)氧基-乙基、2R-(3R，4S，5R-三羥基-6R-(羥基-甲基)-四氫吡喃基)氧基-乙基和3-(2R-(3S，4S，5R，6R-四羥基-四氫吡喃基)-甲氧基-羰基-氨基)-正丙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、異戊基、3-正庚基、正壬基、氨基-甲基、2-氨基-乙基、2-氰基-乙基、4-羧基-正丁基、3-正庚基、4-正庚基、3-氨基-正丙基、3，3，3-三氟-正丙基、3，3，3-三氟-異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-苯基-環(huán)丙基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)戊基-乙基、1-(1-氨基羰基-環(huán)丙基)、4-羥基-環(huán)己基、4-羧基-環(huán)己基、順式-(4-羧基)-環(huán)己基、反式-(4-羧基)-環(huán)己基、4-甲氧基-羰基-環(huán)己基、4-乙氧基-羰基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-甲氧基-羰基-環(huán)己基、(1)-(R)-((4S)-甲氧基-羰基-環(huán)己基、2-甲基-環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、4-正戊基-環(huán)己基、4-叔丁基-環(huán)己基、(1)-(S)-2-(R)-甲基-環(huán)戊基、3-甲氧基-環(huán)己基、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、4-三氟甲基-環(huán)己基、4-氧代-環(huán)己基、苯基、芐基、苯基-乙基、3-氰基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-正丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、1-萘基-甲基、1-(1，2，3，4-四氫-萘基)、4-聯(lián)苯、二苯甲基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、2-(R)-金剛烷基、2-(S)-金剛烷基、N-哌啶基、1-(2-甲基-哌啶基)、1-(4-甲基-哌啶基)、1-(4-isoproyl-哌啶基)、4-(1-甲基羰基)-哌啶基)、3-(2，5-二甲基-呋喃基)、4-四氫吡喃基、4-(2-苯基-噻唑基)-甲基、4-(1-苯基-吡唑基)-甲基、5-(3-甲基-異_唑基)-甲基、3-(5-苯基-異_唑基)-甲基、1-(2-(N-甲基-N-環(huán)己基氨基羰基)-吡咯烷基)、1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基、2-(雙環(huán)[2.2.1]庚基)、1-(3-正戊基-雙環(huán)[2.2.2]-辛基、2-雙環(huán)[2.2.2]辛基、2-(R)-雙環(huán)[2.2.2]辛基和2-(S)-雙環(huán)[2.2.2]辛基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自異丙基、正丁基、叔丁基、1-乙基-正戊基、異戊基、3-正庚基、4-正庚基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基-甲基-、2-甲基-環(huán)己基、3-甲氧基-環(huán)己基、苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、1-金剛烷基和2-金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自異丙基，叔丁基，1-乙基-正戊基，異戊基，3-正庚基，4-正庚基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊基-甲基-，2-甲基-環(huán)己基，苯基，4-(1-甲基-哌啶基)，1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)，1-金剛烷基和2-金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自異戊基、4-正庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基-甲基-、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、1-金剛烷基和2-金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自羧基-甲基、2-氰乙基-、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基-甲基-、環(huán)戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-芐氧基-乙基)、1-(R)-(-羧基-2-芐氧基-乙基)、反式-2-甲基-環(huán)己基-、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、3-甲氧基-環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、1-順式-(3-羧基-環(huán)己基)、4-羧基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-環(huán)己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-環(huán)己基)、4-(乙氧基-羰基)-環(huán)己基、順式-(4-甲氧基-羰基)-環(huán)己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-環(huán)己基、1-4-氧代-環(huán)己基、1-順式-(4-氨基-羰基-環(huán)己基)、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、芐基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-異丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金剛烷基、2-金剛烷基、4-(四氫吡喃基)、5-(3-甲基-異_唑基)-甲基、1，4-氧雜螺[4.5]癸-8-基和5-四唑基-甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自2-氰乙基-、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基-甲基-、環(huán)戊基-乙基-、反式-2-甲基-環(huán)己基-、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、3-甲氧基-環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、4-羧基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-環(huán)己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-環(huán)己基)、4-(乙氧基-羰基)-環(huán)己基、順式-(4--甲氧基-羰基)-環(huán)己基、反式-(4-甲氧基-羰基)-環(huán)己基、1-4-氧代-環(huán)己基、苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、芐基、苯乙基-、二苯甲基、4-(1-異丙基)-哌啶基、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金剛烷基、2-金剛烷基、4-(四氫吡喃基)、5-(3-甲基-異_唑基)-甲基和1，4-氧雜螺[4.5]癸-8-基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自羧基-甲基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基-甲基-、環(huán)戊基-乙基-、1-(S)-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-羥基-乙基)、1-(R)-(1-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(S)-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(R)-(1-甲氧基-羰基-2-芐氧基-乙基)、1-(S)-(1-羧基-2-芐氧基-乙基)、反式-2-甲基-環(huán)己基-、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、3-甲氧基-環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、1-順式-(3-羧基-環(huán)己基)、4-羧基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-環(huán)己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-環(huán)己基)、順式-(4--甲氧基-羰基)-環(huán)己基、反式-(4--甲氧基-羰基)-環(huán)己基、1-順式-(4-氨基-羰基-環(huán)己基)、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金剛烷基、2-金剛烷基、4-(四氫吡喃基)、5-(3-甲基-異_唑基)-甲基和5-四唑基-甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、3-正庚基、4-正庚基、4-羧基-正丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基-甲基-、環(huán)戊基-乙基-、反式-2-甲基-環(huán)己基-、1-(1-(4-氯苯基)-環(huán)戊基)、3-甲氧基-環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、4-羧基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-環(huán)己基)、(1)-(R)-((4S)-羧基-環(huán)己基)、順式-(4--甲氧基-羰基)-環(huán)己基、反式-(4--甲氧基-羰基)-環(huán)己基、苯基、2-甲基苯基、苯乙基-、4-(1-甲基-哌啶基)、1-金剛烷基、2-金剛烷基、4-(四氫吡喃基)和5-(3-甲基-異_唑基)-甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自羧基-甲基、異丁基、異戊基、1-(1-(R)-羧基-2-羥基-乙基)、1-(1-(R)-羧基-2-叔丁氧基-乙基)、1-(1-(S)-羧基-2-芐氧基-乙基)、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-羧基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-環(huán)己基)、1-金剛烷基和2-金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自異丁基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-羧基-環(huán)己基、(1)-(S)-((4R)-羧基-環(huán)己基)、1-金剛烷基和2-金剛烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(S)-、-C1-4烷基-和(羥基取代的C1-4烷基)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-、、-C(O)-、、-CH2-和-C(OH)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-、、-C(O)-、、-CH2-和-C(OH)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-C(O)-和-O-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1是-O-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-C(O)-和-(O)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1是-(O)-；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、C1-4芳烷基、聯(lián)苯、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、-R5、-O-R5、-S-R5、-NH2、-N(RP)-R5、-C(O)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-NRP-R5、-NRP-C(O)-R5、-NRP-C(O)O-R5和-SO2-NRP-R5。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自C2-6烯基、芳基、聯(lián)苯、部分地不飽和的碳環(huán)和雜芳基；其中芳基或雜芳基基團(tuán)任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基-環(huán)烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-O-C1-4芳烷基、-SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-NH-苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自正戊烯-1-基、苯基、2-羥基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、4-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-異丙基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基、3-(羥甲基)-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺酰基)-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、2-(甲基磺酰氨基)-苯基、3-(甲基羰基)-苯基、3-(芐氧羰基氨基)-苯基、3-(N-(環(huán)己基甲基)-氨基)-苯基、3-(苯磺酰氨基)-苯基、2-萘基、1-環(huán)己烯基、1-環(huán)戊烯基、2-聯(lián)苯、5-嘧啶基、4-吡啶基、3-喹啉基和3-(6-氟-苯并[d]異_唑基)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-甲氧基苯基、3-(芐氧基-羰基-氨基)-苯基、3-(N-(環(huán)己基-甲基)-氨基)-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中、R3選自苯基、2-甲氧基苯基、3-(芐氧基-羰基-氨基)-苯基和3-(苯基-磺?；?氨基)-苯基。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基和2-甲氧基苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-羥基苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、3-羥甲基-苯基和3-(苯基-磺酰基-氨基)-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基-苯基和2-氟-6-甲氧基苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-氟苯基和2-甲氧基-苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中芳基無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RP選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和C1-4芳烷基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RSRT)、5-四唑基或1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；且其中每個(gè)RS和RT獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基和鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氟或氯。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自鹵素。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是氟。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、甲基和甲基羰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是氫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫和甲氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，c是從0至1的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，c是1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A2選自C1-4烷基；其中C1-4烷基任選被RY取代基取代；其中RY選自C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基和環(huán)烷基-C1-4烷基-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A2選自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-、-CH(芐基)-和-CH(環(huán)己基甲基)-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A2選自-CH2-和-CH(CH2CH3)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A2是-CH2-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A2選自-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(苯基)-和-CH(環(huán)己基)-。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，A2選自-CH2-、-CH(CH2CH3)-和-CH(環(huán)己基)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A2是-CH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 選自芳基、芳基-C1-4烷基-、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；條件是當(dāng)c是0時(shí)，那么 不是芳基或雜芳基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 選自環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-4烷基-、雜芳基、和雜環(huán)烷基；其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基或C1-4烷氧基；條件是當(dāng)c是0時(shí)，那么 不是芳基或雜芳基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自環(huán)戊基、(S)-環(huán)戊基、(R)-環(huán)戊基、環(huán)己基、(R)-環(huán)己基、(S)-環(huán)己基、反式-環(huán)己基、苯基、芐基、9-芴基、3-吡咯烷基、1-(2，3-二氫化茚)基、1-(5-甲氧基-2，3-二氫化茚基)-甲基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-氮雜基(azepinyl)、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基和5-_唑基；條件是當(dāng)c是0時(shí)，那么 不是苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 選自苯基、4-哌啶基和4-吡啶基；條件是當(dāng)c是0時(shí)，那么 不是苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自苯基和4-哌啶基；條件是當(dāng)c是0時(shí)，那么 是4-哌啶基。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，c是1，且 是苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 選自苯基、2-吡啶基和2-呋喃基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自苯基和2-吡啶基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q3選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-8烷基)-，-C(O)-N(環(huán)烷基)-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-；其中環(huán)烷基任選被C1-4烷基取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q3選自-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-(R)-C(O)-N(CH3)、-(S)-C(O)-N(CH3)、-C(O)-N(異丙基)-、-C(O)-N(正丙基)-、-C(O)-N(異丁基)-、-C(O)-N(2-乙基-正己基)-、-C(O)-N(環(huán)己基)-、-C(O)-N(4-甲基-環(huán)己基)-、-C(O)O-、-NH-C(O)-和-NH-C(O)O-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q3選自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-、-2-C(O)-N(CH3)-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q3選自-1-C(O)O-、-3-C(O)O-和-3-C(O)-N(CH3)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q3是-3-C(O)-N(CH3)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q3選自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(異丙基)-、-3-C(O)-N(異丁基)-、-3-C(O)-N(環(huán)己基)-、-4-C(O)-N(CH3)-和5-C(O)-N(CH3)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q3選自-3-C(O)-N(CH3)-、-3-C(O)-N(異丙基)-、-3-C(O)-N(環(huán)己基)-和-4-C(O)-N(CH3)-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q3是-3-C(O)-N(CH3)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C1-8烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一至三個(gè)鹵素、C1-4烷基、-SO2-NH2或苯基取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自三氟甲基、甲基、乙基、異丁基、叔丁基、3-正庚基、4-正庚基、2-乙基-正己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、環(huán)丙基-甲基、4-氨基磺酰基-苯乙基、二苯甲基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、2-(R)-金剛烷基、2-(S)-金剛烷基、2-十氫-異喹啉基、2-(1-甲基-吡咯烷基)-乙基、1-哌啶基和4-(1-甲基-哌啶基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自甲基、乙基、叔丁基和環(huán)己基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自異丁基和環(huán)己基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是環(huán)己基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-、-S-、-NH-、-C1-4烷基-和-C2-4烯基-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-、-S-、-NH-、-CH(CH3)-和-CH＝CH-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-、-S-和-NH-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-O-和-S-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中環(huán)烷基或芳基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基氨基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、-O-芳基、-O-C1-4芳烷基、-S-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-NH-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-NH-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-苯基、芳基、C1-4芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基取代基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自正戊基、異戊基、異丁基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊基-甲基、苯基、2-羥基-苯基、3-羧基-苯基、2-氰基-苯基、2-硝基-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2，6-二氯-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-異丙基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-異丙氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、2-羥甲基-苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(氨基羰基)-苯基、4-(氨基羰基)-苯基、2-(二甲基氨基羰基)-苯基、3-(二甲基氨基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、2-烯丙基6-甲基-苯基、2-烯丙基6-乙氧基-苯基、2-甲基-6-正丙基-苯基、3-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(甲基氨基羰基)-苯基、2-(甲基羰基)-苯基、4-(甲基羰基氨基)-苯基、2-(氨基羰基甲基)-苯基、2-(甲基磺?；?-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰氨基)-苯基、3-(苯基磺酰氨基)-苯基、2-(叔丁基氨基磺?；?-苯基、2-(叔丁基羰基氨基)-5-甲氧基-苯基、3-(苯基磺酰氨基)-苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、2-芐氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-5-甲氧基-苯基、2-(2-苯并噻唑基)-苯基、2-(1-吡咯基)-苯基、3-(2-喹啉基)-苯基、2-(1-吡咯烷基-甲基)-苯基、2-環(huán)戊基-苯基、4-環(huán)己基-苯基、4-(4-嗎啉基)-苯基、3-甲氧基-芐基、1-萘基、2-萘基、2-(5，6，7，8-四氫-萘基)、2-聯(lián)苯、3-聯(lián)苯、2-聯(lián)苯-甲基、3-吡啶基、3，4-亞甲基二氧基苯基、4-(3，5-二甲基-異_唑基)、4-吡唑基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吲哚基和3-苯并噻吩基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羥基-苯基、2-羥甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺?；?氨基)-苯基、3-(2，4，6-三甲基苯基-磺酰基-氨基)-苯基、(3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-磺酰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基、3-噻吩基和4-(3，5-二甲基異_唑基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羥基-苯基、2-羥甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-甲硫基-苯基、2-氰基甲基-苯基、3-(苯基-磺?；?氨基)-苯基、1-萘基和3-噻吩基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基和1-萘基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-羥基苯基、2-羥甲基-苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲硫基-苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-氰基甲基-苯基、2-苯氧基苯基、2-(甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(氨基-羰基)-苯基、3-(苯基-磺?；?氨基)-苯基、2-(叔丁基-氨基-磺酰基)-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、4-(3，5-二甲基-異_唑基)、1-萘基、3-噻吩基和3-吡啶基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-羥基苯基、2-羥甲基-苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧苯基、2-氰基甲基-苯基、2-(叔丁基-羰基-氨基)-5-甲氧基-苯基、1-萘基和3-噻吩基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自2-甲氧基苯基和2-乙氧苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自正丙基、4-羥基-正丁基和5-羥基-正戊基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自正丙基、4-羥基-正丁基和5-羥基-正戊基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自正丙基和4-羥基-正丁基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6是正丙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，d是從0至1的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，d是1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L2選自-O-、-S(O)0-2-和-NH-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L2選自-O-、-S-、-SO-和-SO-。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，L2選自-O-、-S-和-SO-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L2選自-O-和-S-。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，L2是-O-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-4烷基；其中芳基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基，任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自芳基、C1-4烷基-芳基和芳基-C1-4烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自苯基、-CH2-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自-苯基-、-苯基-3-CH2-和苯基-2-CH2-CH2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自-苯基-和-苯基-3-CH2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是苯基在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L3選自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA、-NRA-C(O)O-和-OC(O)-NRA。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L3選自-NH-、-N(CN)-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-和-N(環(huán)烷基)-C(O)O-。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，L3選自-NH-、-N(CN)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-和-N(環(huán)己基)-C(O)O-；其中L3基團(tuán)是在R7基團(tuán)的3-位置連接的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L3選自-NH-、-N(CN)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(環(huán)己基)-C(O)O-和-NH-SO2-；其中L3基團(tuán)在3-位置與R7苯基連接。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L3選自-NH-、-NH-C(O)-和-NH-SO2-；其中L3基團(tuán)在3-位置與R7苯基連接。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L3是-NH-SO2-；其中L3基團(tuán)在3-位置與R7苯基連接。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L3選自-NH-C(O)O-、-N(環(huán)己基)-C(O)O-、-NH-、-N(CN)-和-NH-SO2；其中L3基團(tuán)在3-位置與R7苯基連接。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RA選自氫、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-和雜環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自C1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-和雜環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中C1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基或雜芳基；其中苯基或雜芳基取代基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；且其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C5-8環(huán)烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-NH-C(O)-C1-4烷基、苯基或雜芳基；其中苯基或雜芳基取代基任選被選自下列的取代基取代氟取代的C1-4烷基；且其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基或C5-6環(huán)烷基。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自甲基、異丙基、正丁基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基、苯基、苯基-乙基、苯基-正丙基、3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、3-溴-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、2-(甲基-磺?；?-苯基、4-(甲基-羰基-氨基)-苯基、5-羧基-2-甲氧基-苯基、芐基、3-羥基-芐基、4-甲基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、2，6-二甲氧基-芐基、2，4，6-三甲基-芐基、1-萘基、2-萘基、1-萘基-甲基、1-(5-二甲基氨基)-萘基、4-聯(lián)苯、2-噻吩基、3-噻吩基、4-(3，5-二甲基-異_唑基)、3-苯并噻吩基、4-苯并[2，3，1]噻二唑基、2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)、2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))、2-(5-(3-(5-三氟甲基)-異_唑基)-噻吩基)、6-(2，3-二氫-苯并[1，4]二_烷基)、3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基、2-(5-(5-異_唑基)-噻吩基))、2-(5-溴-噻吩基)和2-(4-苯基-磺?；?-噻吩基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自正丁基、3-(N-甲基-正環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基-、苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、芐基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基芐基、苯乙基-、2-噻吩基、3-噻吩基、2-(5-溴-噻吩基)和3-苯并噻吩基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、芐基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基芐基和3-苯并噻吩基。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，R8是2，4，6-三甲基苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基-、苯基和芐基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基和鹵素取代的C1-4烷氧基；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基或鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氯和氟。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，是式(I)的化合物，其中R3不是C1-6烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是C1-6烷基，其中C1-6烷基被-C(O)-NRP-環(huán)烷基取代，尤其是，R3不是C1-6烷基，其中C1-6烷基被-C(O)-NRP-R5取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是未取代的環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基，其中取代基如本文定義。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物選自列于下文表1-6中的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物選自列于下文表9-13中的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)的化合物選自列于下文表7-8中的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，是式(I)的化合物，按照實(shí)施例159所描述方法測(cè)量其Ki，小于或等于約1μM，優(yōu)選小于或等于約250nM，更優(yōu)選，小于或等于約100nM，還更優(yōu)選小于或等于約50nM。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是式(II)的化合物，按照實(shí)施例159所描述方法測(cè)量的其Ki，小于或等于約1μM，優(yōu)選小于或等于約250nM，更優(yōu)選，小于或等于約100nM，還更優(yōu)選小于或等于約50nM。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是式(III)的化合物，按照實(shí)施例159所描述方法測(cè)量的其Ki，小于或等于約1μM，優(yōu)選小于或等于約250nM，更優(yōu)選，小于或等于約100nM，還更優(yōu)選小于或等于約50nM。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，是式(I)的化合物，按照實(shí)施例158所描述方法測(cè)量的其IC50值，小于或等于約1μM，優(yōu)選小于或等于約250nM，更優(yōu)選小于或等于約50nM。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是式(II)的化合物，按照實(shí)施例158所描述方法測(cè)量的其IC50值，小于或等于約1μM，優(yōu)選小于或等于約250nM，更優(yōu)選小于或等于約50nM。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是式(III)的化合物，按照實(shí)施例158所描述方法測(cè)量的其IC50值，小于或等于約1μM，優(yōu)選小于或等于約250nM，更優(yōu)選小于或等于約50nM。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案，包括其中對(duì)于如本文中定義的一個(gè)或多個(gè)變量所選擇的取代基(例如R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3、 等等)獨(dú)立地選自任何單獨(dú)的取代基或選自本文中定義的一覽表的任何取代基的下位取代基。
本發(fā)明的代表性化合物列于下面表1至13中。除非另作說(shuō)明，所有的化合物是以立體異構(gòu)體的混合物的形式制備的。式(I)的代表性化合物列于下面表1-6中；式(III)的代表性化合物列于下面表7和8中；式(II)的代表性化合物列于下面表9-13中。
對(duì)于下表結(jié)構(gòu)中通過(guò)兩點(diǎn)結(jié)合的取代基團(tuán)，例如R7、A1、A2、Q1、Q3、L1、L2、L3等等，取代基團(tuán)可以如可能結(jié)合進(jìn)表頭結(jié)構(gòu)中的形式加以確定。由此，例如在表1中，其中A1是1-(環(huán)己基)-正丙基-、正丙基的1-和3-碳原子分別與氮和Q1基團(tuán)結(jié)合。并且環(huán)己基結(jié)合于正丙基的1位碳。類似地，當(dāng)Q1是-C(O)-N(CH3)-時(shí)，羰基與A1連接，甲基氨基的氮與R2基團(tuán)連接。類似地，在表7中，其中R7是-CH2-苯基-，CH2-的碳與L3基團(tuán)連接，苯基與(L2)d基團(tuán)連接，而當(dāng)R7是-苯基-3-CH2-時(shí)，苯基與L3基團(tuán)連接，CH2-的碳與(L2)d基團(tuán)連接。進(jìn)一步的，除非另作說(shuō)明，任何末端取代基團(tuán)是在1-位連接的。由此例如，4-氟苯基相當(dāng)于在1-位連接且在4-位被氟基團(tuán)取代的苯基，或者可以定義為1-(4-氟苯基)。進(jìn)一步的，對(duì)于列于表9-13中的式(II)的化合物，除非另作說(shuō)明， 取代基應(yīng)該假定在1-位連接，除非另作說(shuō)明，按照列于Q3取代基欄中的編號(hào)所標(biāo)明的那樣與Q3取代基連接。
表1式(I)的化合物

表2式(I)的化合物 表3式(I)的化合物











表4式(1)的化合物







表5式(I)的化合物

表6式(I)的化合物

式(III)的代表性的化合物列于以下表7-8中。
表7式(III)的化合物



表8式(III)的化合物

式(II)的代表性的化合物列于以下表9-13中。
表9式(II)的化合物

表10式(II)的化合物






表11式(II)的化合物

表12式(II)的化合物



表13式(II)的化合物

以下的表14列出了制備本發(fā)明的式(I)、式(II)和/或式(III)化合物的代表性中間體和副產(chǎn)品。
表14中間體或副產(chǎn)品
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(CI)的化合物、式(CII)和的化合物和式(CIII)的化合物 其中R0、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、L1、L2、L3、a、b、c、d、A1、A2、Q1、Q3和 如本文定義。式(CI)、(CII)和(CIII)的化合物在制備本發(fā)明的式(I)、(II)和/或(III)的化合物中用作中間體。
除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另作說(shuō)明，本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分來(lái)使用，包括直鏈和支鏈烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。類似地，術(shù)語(yǔ)“C1- 8烷基”包括含有一至八個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基”也可以包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中標(biāo)明的多價(jià)原子團(tuán)(例如A1和A2被稱作C1-4烷基，如通式所示，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，二價(jià)連接基可以進(jìn)一步取代，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-，等等)。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示上述的直鏈或支鏈烷基的氧醚原子團(tuán)。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的C1-4烷基”和“鹵代C1-4烷基”，是指包含一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至五個(gè)、更優(yōu)選一至三個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選，鹵素選自氯和氟。
類似地，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的C1-4烷氧基”和“鹵代C1-4烷氧基”，是指包含一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其中烷氧基被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至五個(gè)、更優(yōu)選一至三個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選，鹵素選自氯和氟。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“羥基取代的C1-4烷基”是指直鏈或支鏈C1-4烷基，其中C1-4烷基被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)羥基、更優(yōu)選一至兩個(gè)羥基取代。最優(yōu)選，C1-4烷基被一個(gè)羥基取代。優(yōu)選，如果C1-4烷基具有末端碳原子，羥基在所述末端碳原子上連接。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“羧基取代的C1-4烷基”是指直鏈或支鏈C1-4烷基，其中C1-4烷基被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)羧基、更優(yōu)選一至兩個(gè)羧基取代。最優(yōu)選，C1-4烷基被一個(gè)羧基取代。優(yōu)選，如果C1-4烷基具有末端碳原子，羧基在所述末端碳原子上連接。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指完全共軛的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯基、萘基等等。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的“C1-4芳烷基”是指被芳基例如苯基、萘基等等取代的任何C1-4烷基。例如，芐基、苯乙基、苯丙基、萘基甲基，等等。除非另作說(shuō)明，“C1-4芳烷基”是通過(guò)烷基部分連接的。例如，苯乙基-是通過(guò)乙基的末端碳原子連接的(即苯基-CH2-CH2-)。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指任何穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)、橋接或螺-連接的飽和環(huán)系。合適的例子包括但不局限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、金剛烷基、螺戊烷、2，2，2-雙環(huán)辛基，等等。除非另作說(shuō)明，“環(huán)烷基”不含有N、O或S雜原子。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“部分不飽和的碳環(huán)”是指任何穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)、橋接或螺-連接的環(huán)系，其含有至少一個(gè)不是不飽和鍵(即雙或三鍵)或任何雙環(huán)、多環(huán)、橋接或螺-鍵、部分芳香(例如苯并稠合)環(huán)系的一部分的碳原子。合適的例子包括但不局限于1，2，3，4-四氫-萘基、芴基、9，10-二氫蒽基、2，3-二氫化茚基，等等。除非另作說(shuō)明，“部分不飽和的碳環(huán)”不含有N、O或S雜原子。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的“雜芳基”表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的任何五或六元單環(huán)的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的額外雜原子；或含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的九或十元雙環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有一個(gè)至四個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的額外雜原子。雜芳基可以在環(huán)的任何雜原子或碳原子處連接，以得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的例子包括，但不局限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、四唑基、三唑基等等。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基和四唑基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”表示含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的任何五至七元單環(huán)、飽和或部分不飽和的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，任選含有一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的額外雜原子；或含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的九至十元飽和、部分不飽和的或部分芳香(例如苯并稠合)雙環(huán)系統(tǒng)，任選含有一個(gè)至四個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的額外雜原子。雜環(huán)烷基可以在環(huán)的任何雜原子或碳原子處連接，以得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜環(huán)烷基的例子包括，但不局限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、四氫吡喃基、氮雜基、2，3-二氫-1，4-苯并二_烷基，等等。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基(優(yōu)選四氫吡喃-2-基或四氫吡喃-6-基)和氮雜基。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“螺-雜環(huán)基”是指任何螺-連接的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中螺-連接的環(huán)狀結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。合適的例子包括但不局限于1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸基、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸基、1，4-二氮雜螺[4.5]癸基、1，3-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯基和1-氧雜-氮雜螺[4.5]癸-2-烯基。優(yōu)選的螺-雜環(huán)基基團(tuán)包括 (即1，4-二氧雜螺[4.5]癸基)。
本文中使用的符號(hào)“*”表示存在立構(gòu)中心。
當(dāng)具體基團(tuán)被“取代”時(shí)(例如，環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基等等)，該基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選從一個(gè)至五個(gè)取代基，更優(yōu)選從一個(gè)至三個(gè)取代基，最優(yōu)選從一個(gè)至兩個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自取代基的列表。
對(duì)于取代基，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”是指當(dāng)一個(gè)以上的這種取代基合適時(shí)，這種取代基可以彼此相同或不同。
為了提供更簡(jiǎn)明的說(shuō)明書(shū)，本文中給予的一些數(shù)量表達(dá)式不用術(shù)語(yǔ)“大約”限定。應(yīng)當(dāng)理解，無(wú)論明確或不明確使用術(shù)語(yǔ)“大約”，本文中給予的每個(gè)數(shù)量是指實(shí)際的給定值，并且也是指基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員適當(dāng)推斷的這種給定值的近似值，包括這種給定值的實(shí)驗(yàn)性的和/或測(cè)量條件的近似值。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“非質(zhì)子溶劑”是指不產(chǎn)生質(zhì)子的任何溶劑。合適的例子包括但不局限于DMF、二_烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯，等等。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是指帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)，其在取代或置換反應(yīng)期間脫離。合適的例子包括但不局限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，等等。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基”是指可以與氮原子連接、防止所述氮原子參與反應(yīng)、和反應(yīng)之后可以容易除去的基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基包括但不局限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基團(tuán)，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R’的酰胺-基團(tuán)，其中R’是例如甲基，苯基，三氟甲基，等等；式-SO2-R”的N-磺?；苌锘鶊F(tuán)，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。其它合適的氮保護(hù)基可以在例如下列文本中找到T.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、JohnWiley & Sons、1999。
除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氧保護(hù)基”是指可以與氧原子連接、防止所述氧原子參與反應(yīng)、和反應(yīng)之后可以容易除去的基團(tuán)。合適的例子包括但不局限于甲基、芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、1-乙氧基乙基，等等。其它合適的氮保護(hù)基可以在例如下列文獻(xiàn)中找到T.W.Greene & P.G.M.Wuts、ProtectiveGroups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1991。
在貫穿本公開(kāi)所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名中，首先描述標(biāo)明側(cè)鏈的末端部分，而后描述朝向連結(jié)點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。由此，例如，“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)-”取代基是指下式基團(tuán) 除非另作說(shuō)明，式(I)、式(II)和式(III)化合物上的取代基團(tuán)與2-氨基-喹唑啉核心結(jié)合的位置應(yīng)該表示如下 在說(shuō)明書(shū)、特別是在合成方案和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)表示如下Ac ＝乙酰基(即-C(O)-CH3)ACN ＝乙腈AD ＝阿爾茨海默氏疾病AgOAc ＝乙酸銀BACE＝β-分泌酶BH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化物BOC或Boc＝叔丁氧羰基(Boc)2O＝Boc酸酐Cbz ＝芐氧羰基
DBU ＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC ＝N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺DCE ＝1，2-二氯乙烷DCM ＝二氯甲烷DEA ＝二乙胺DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝二異丙基氮雜二羧酸酯DIPE＝二異丙醚DIPCDI ＝1，3-二異丙基碳二亞胺DIPEA或DIEA ＝二異丙基乙胺DMA ＝N，N-二甲基乙酰胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME ＝二甲氧基乙烷DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜dppf＝1，1’-二(聯(lián)苯膦基)二茂鐵EDC ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et ＝乙基(-CH2CH3)Et3N ＝三乙胺Et2O ＝乙醚EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇HOAc＝乙酸HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四甲基脲陽(yáng)離子六氟磷酸鹽HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N、N、N’、N’-四甲基脲陽(yáng)離子六氟磷酸鹽HEPES ＝4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOBT或HOBt ＝1-羥基苯并三唑HPLC＝高壓液相色譜LAH ＝氫化鋰鋁
μ波 ＝微波MCPBA ＝2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸Me＝甲基MeCN ＝乙腈MeOH ＝甲醇MeONH2HCl＝O-甲基鹽酸羥胺MTBE ＝甲基-叔丁基醚Na(OAc)3BH ＝三乙酰氧基硼氫化鈉NH4OAc ＝乙酸銨NMR ＝核磁共振OXONE_＝單過(guò)硫酸鉀三聚鹽(PotassiumMonopersulfaphate Triple Salt)Pd-C或Pd/C＝在碳上的鈀催化劑Pt-C或Pt/C＝在碳上的鉑催化劑Pd2(OAc)2＝乙酸鈀(II)Pd2(dba)3＝三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)Pd(dppf)Cl2＝二氯[1，1’-二(聯(lián)苯膦基)二茂鐵]鈀Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)鈀(0)Pd(PCy3)2Cl2＝二氯雙(三環(huán)己基膦)鈀PTSA或p-TsOH ＝對(duì)甲苯磺酸單氫化物q.s. ＝足量(數(shù)量足夠的)RP-HPLC ＝反相高壓液相色譜RT或rt＝室溫SPE ＝固相提取物t-BOC或Boc＝叔丁氧羰基TDA-1 ＝三(3，6-二氧雜庚基)胺TEA ＝三乙胺TEMPO ＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氫呋喃TLC ＝薄層色譜法本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所探尋的、在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中可引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥物的數(shù)量，其包括所治療疾病或病癥的癥狀的減輕。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是用來(lái)涵蓋一種包括具體含量的具體成分的產(chǎn)品，以及由具體含量的具體成分的結(jié)合直接或間接得到的產(chǎn)品。
如果按照本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心，它們可以相應(yīng)地以對(duì)映體形式存在。如果化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，它們可以另外以非對(duì)映體形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有的這種異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選，當(dāng)本發(fā)明的化合物存在對(duì)映體時(shí)，對(duì)映體以大于或等于大約80％的對(duì)映體過(guò)量存在，更優(yōu)選大于或等于大約90％的對(duì)映體過(guò)量，還更優(yōu)選大于或等于大約95％的對(duì)映體過(guò)量，還更優(yōu)選大于或等于大約98％的對(duì)映體過(guò)量，最優(yōu)選大于或等于大約99％的對(duì)映體過(guò)量。類似地，當(dāng)本發(fā)明的化合物是非對(duì)映體時(shí)，非對(duì)映體是以大于或等于大約80％的非對(duì)映體過(guò)量存在，更優(yōu)選大于或等于大約90％的非對(duì)映體過(guò)量，還更優(yōu)選大于或等于大約95％的非對(duì)映體過(guò)量，還更優(yōu)選大于或等于大約98％的非對(duì)映體過(guò)量，最優(yōu)選大于或等于大約99％的非對(duì)映體過(guò)量。
化合物的一些晶形可以以多晶型物的形式存在，并因此包括在本發(fā)明中。此外，一些化合物可以與水(即水合物)或常見(jiàn)的有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這種溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在各種溶劑或溶劑體系中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可以在合適溶劑或溶劑體系的混合物中進(jìn)行。
制備按照本發(fā)明化合物的方法可以得到立體異構(gòu)體的混合物，這些異構(gòu)體可以通過(guò)傳統(tǒng)方法例如制備色譜法或重結(jié)晶方法分離。可以以消旋式制備化合物，或可以通過(guò)對(duì)映體專一合成法或拆分來(lái)制備單一對(duì)映體。例如，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如通過(guò)與旋光活性酸例如(-)-二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸形成非對(duì)映體對(duì)、而后進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶和游離堿的再生，可以將化合物拆分為它們的組份對(duì)映體。通過(guò)非對(duì)映體酯或酰胺的形成、而后色譜分離并除去手性助劑，也可以拆分化合物?；蛘撸梢允褂檬中訦PLC柱拆分化合物。
在制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，保護(hù)相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)是必須的和/或合乎需要的。利用常規(guī)的保護(hù)基，例如描述在下列中的保護(hù)基，可以獲得這種效果Protective Groups in OrganicChemistry、ed.J.F.W.McOmie、Plenum Press、1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley &Sons、1999?？梢栽谶m當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段中使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前體藥物。通常，這種前體藥物是化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰幕衔铩Ｓ纱?，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給予”應(yīng)該包括用具體公開(kāi)的化合物或用可能沒(méi)有具體公開(kāi)的化合物對(duì)于所描述病癥的治療，但其在給予患者之后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具體化合物。合適前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述在例如下面中Design of Prodrugs、ed.H.Bundgaard、Elsevier、1985。
對(duì)于在醫(yī)藥中的用途，本發(fā)明化合物的鹽指的是無(wú)毒的“藥學(xué)可接受的鹽”。然而，其它鹽可有效用于制備按照本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。化合物的合適藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過(guò)將化合物溶液與藥學(xué)可接受酸的溶液混合來(lái)形成，酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，如果本發(fā)明化合物帶有酸性部分，其合適的藥學(xué)可接受的鹽包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。代表性的藥學(xué)可接受的鹽由此包括下列乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基對(duì)氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-葡甲胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
可以用于制備藥學(xué)可接受鹽的代表性的酸和堿包括下列酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛(glucoronic)酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸(hipuric acid)、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸(nicotincacid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸(palmitric acid)、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一碳烯酸；和堿包括氨、L-精氨酸、芐乙胺(benethamine)、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)和氫氧化鋅。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含有一種或多種式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物與藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。含有一或多種本文描述的本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物，可以按照常規(guī)的藥品配合技術(shù)、將一種或多種化合物與藥品載體密切地混合來(lái)制備。根據(jù)所要求的給藥途徑(例如口服，腸胃外)，可以采用多種形式的載體。由此，對(duì)于液體口服制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇、增香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑，例如粉末、膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑也可以涂有物質(zhì)，例如糖或腸溶性包衣，以便調(diào)節(jié)主要位點(diǎn)的吸收。對(duì)于腸胃外給藥，載體通常由無(wú)菌水組成，并且可以加入其它組分，以增加溶解度或利于保存?？勺⑸鋺腋∫夯蛉芤阂部梢允褂煤d體以及合適的添加劑來(lái)制備。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，按照常規(guī)藥品配合技術(shù)，作為活性組分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥物載體密切地混合，根據(jù)所要求給予的制劑形式，例如口服或腸胃外給予例如肌肉內(nèi)給予，可以采用多種形式的載體。在制備口服劑型的組合物過(guò)程中，可以采用任何普通的藥物介質(zhì)。由此，對(duì)于液體口服制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇、增香劑、防腐劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑，例如粉末、膠囊、囊片(caplet)、膠囊錠(gelcap)和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。由于片劑和膠囊易于給予，它們代表最方便的口服劑量單位形式，在這樣的情況下顯然采用固體藥學(xué)載體。如果需要的話，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑包糖衣或包裹腸溶衣。對(duì)于腸胃外給予，載體通常包括無(wú)菌水，并可以包括其它組分，例如，為了例如輔助溶解度或保存的目的。也可以制備成可注射的懸浮液，在這樣的情況下，可以采用合適的液體載體、懸浮劑等等。本文的藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊、粉末、注射液、茶匙容量等等，含有為遞送如上所述有效劑量所必需的適量活性組分。本文的藥物組合物每單位劑量例如片劑、膠囊、粉末、注射液、栓劑、茶匙容量等等，含有大約0.1-1000mg，并且可以以大約0.1-500mg/kg/天的劑量給予。然而，劑量可以根據(jù)患者的要求、所治療病癥的嚴(yán)重度、和采用的化合物來(lái)變化。既可以采用每日給予、也可以使用定期給予的形式。
優(yōu)選，這些組合物是單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒劑、無(wú)菌腸胃外溶液或懸浮液、計(jì)量氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給予，或用于吸入或吹入給予?；蛘撸M合物可以以適合于每周一次或每月一次給予的形式存在；例如，活性化合物的不溶性鹽，例如癸酸鹽，可以適合于提供用于肌肉注射的儲(chǔ)存制劑。對(duì)于制備固體組合物例如片劑，將主要的活性組分與藥物載體混合，藥物載體例如常規(guī)的片劑組分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹(shù)膠及其它藥物稀釋劑，例如水，形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及均勻形式的這些預(yù)制劑組合物時(shí)，是指活性組分均勻分散到組合物中，以使組合物可以容易地被細(xì)分成同樣效果的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將這種固體預(yù)制劑組合物再分成如上所述類型的單位劑型，含有從0.1至約1000mg、優(yōu)選大約0.1至大約500mg的本發(fā)明的活性組分?？梢詫⑿碌慕M合物的片劑或丸劑包衣，或否則進(jìn)行混配，以提供具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)在劑量和外部劑量組分，后者以包膜形式包在前者外。兩個(gè)組分可以通過(guò)腸溶層進(jìn)行分離，腸溶層用來(lái)在胃中阻止分解，并使內(nèi)在組分完好地通過(guò)進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。對(duì)于這種腸溶層或包衣，可以使用各種物質(zhì)，這種物質(zhì)包括大量聚合酸與蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和纖維素乙酸酯形式的這種物質(zhì)。
對(duì)于可以口服或通過(guò)注射給予的本發(fā)明的新的組合物的液體形式，包括水溶液、合適的調(diào)味糖漿、含水或油狀懸浮液和調(diào)味劑乳狀液與食用油類例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油、以及酏劑和類似的制劑輔料。水懸浮液的合適分散或懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯烷酮或凝膠。
治療本發(fā)明描述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，也可以使用包含本文定義的任何化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物來(lái)進(jìn)行。藥物組合物可以含有大約0.1mg和1000mg之間的化合物，優(yōu)選大約50至500mg，并且可以組成適合于所選擇給予模式的任何形式。載體包括必須的和惰性的藥物賦形劑，包括但不限于，粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、香料、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適合于口服的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、囊片、膠囊(每個(gè)包括立即釋放、定時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、顆粒劑、和粉末、和液體形式、例如溶液、糖漿液、酏劑、乳狀液、和懸浮液?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無(wú)菌溶液，乳狀液和懸浮液。
優(yōu)選，可以以單一日劑量給予本發(fā)明的一種或多種化合物，或可以以每日兩次、三次或四次的分開(kāi)劑量給予總?cè)談┝俊６?，可以通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)形式給予本發(fā)明化合物，或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮皮膚貼劑給予。為了以透皮輸送系統(tǒng)的形式給予，當(dāng)然在全部給藥方案中劑量給藥將是連續(xù)的、而不是間歇的。
例如，對(duì)于口服給予的片劑或膠囊形式，活性藥物組份可以與口服的、無(wú)毒的藥學(xué)可接受惰性載體例如乙醇、甘油、水等等結(jié)合。而且，當(dāng)要求或必須時(shí)，還可以將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑結(jié)合進(jìn)混合物中。合適的粘合劑包括但不限于，淀粉、凝膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、黃芪膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等等。
液體形成適當(dāng)調(diào)味的懸浮或分散劑例如合成和天然樹(shù)膠例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基-纖維素等等。對(duì)于腸胃外給藥，要求無(wú)菌的懸浮液和溶液。當(dāng)要求靜脈內(nèi)給予時(shí)，通常采用含有合適防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給予，例如單層小微質(zhì)粒、單層大微質(zhì)粒和多層微質(zhì)粒。脂質(zhì)體可以由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)利用與化合物分子偶合的作為單一載體的單克隆抗體進(jìn)行遞送。本發(fā)明的化合物還可以與作為目標(biāo)藥物載體的可溶性聚合物偶合。這種聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺酚、多羥基-乙基天冬酰胺酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類用于獲得藥物控制釋放的可生物降解的聚合物結(jié)合，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
只要要求治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，本發(fā)明的化合物可以以任何上述組合物的形式、按照本領(lǐng)域建立的給藥方案給予。
產(chǎn)品的日劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，每個(gè)成人每天從約0.01至1,000mg。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選以片劑的形式給所治療的患者本發(fā)明組合物，片劑中含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克用于癥狀調(diào)節(jié)給藥的活性組分。藥物的有效量通常以每天大約0.01mg/kg至大約1000mg/kg體重的劑量水平提供。優(yōu)選，范圍為每天約0.5至約500mg/kg體重，最優(yōu)選每天約1.0至約250mg/kg體重?；衔锟梢园凑彰刻?至4次的方案給予。
最佳給予劑量可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地確定，并將隨使用的具體化合物、給予模式、制劑強(qiáng)度、給予模式和疾病癥狀的進(jìn)展而變化。此外，與所治療具體患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給予時(shí)間，將導(dǎo)致調(diào)節(jié)劑量的需要。
式(I)的化合物可以按照合成方案1中列出的常規(guī)方法來(lái)制備。
合成方案1相應(yīng)地，合適取代的式(X)化合物，其是已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，在還原劑例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙腈等等中；或在還原劑例如NaBH3CN、NaBH4等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙腈等等中，使其與合適取代的式(XI)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XII)的化合物。
在催化劑例如鈀/碳(Pd/C)等等的存在下，在質(zhì)子溶劑例如甲醇、乙醇等等中，式(XII)的化合物與氫氣反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIII)的化合物。或者，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等等中，或在酸例如濃HCl等等中，式(XII)的化合物與還原劑例如氯化亞錫等等反應(yīng)；或在酸源例如氯化銨、氯化鈣、HBr等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等等中，或在有機(jī)溶劑和水作為共溶劑的混合物中，或在酸水溶液例如乙酸水溶液等等中，式(XII)的化合物與還原劑例如鋅反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIII)的化合物。
在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、甲苯等等中，式(XIII)的化合物與溴化氰等等反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)的化合物?；蛘?，在酸例如鹽酸、硫酸等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如丁醇等等中，式(XIII)的化合物與2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，式(I)的化合物，其中在核心結(jié)構(gòu)的2-位連接的胺被甲基-羰基取代，可以在堿例如TEA、DIPEA、吡啶、DMAP等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、THF等等中，通過(guò)式(Ia)的化合物與合適取代的酸酐或氯甲酸酯反應(yīng)，由上面相應(yīng)的式(Ia)化合物來(lái)制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，式(I)的化合物，其中在核心結(jié)構(gòu)的2-位連接的胺被羥基或甲氧基取代，可以由相應(yīng)的式(Ia)的化合物來(lái)制備，在堿例如NaOH、KOH、DIPEA等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、乙腈、DMF等等中，或在有機(jī)溶劑和水的混合物中，通過(guò)式(XIII)的化合物與反應(yīng)物例如二硫化碳、1，1’-硫代羰基二咪唑、硫光氣等等反應(yīng)，將式(XIII)化合物上的2-位氨基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫脲。然后在堿例如NaOH、NaH、DMAP等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、丙酮、THF、乙醚等等中，硫脲與甲基化劑例如碘甲烷、二甲硫醚等等反應(yīng)，將硫脲轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫基甲基化合物。然后在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、乙腈、THF、甲醇等等中，任選在親硫試劑例如HgCl2、AgOAc等等的存在下，硫基甲基化合物與N-羥胺或N-甲氧胺反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(I)化合物，其中R1是羥基或甲氧基。
式(I)的化合物，其中R0是甲基或三氟甲基，可以通過(guò)用合適取代的式(XIV)化合物替代式(X)的化合物、按照上面合成方案1中列出的方法來(lái)制備。
其中Q1是-NH-C(O)-的式(I)化合物也可以按照合成方案2列出的方法制備。
合成方案2相應(yīng)地，合適取代的式(XV)化合物，其中Pg1是合適的氮保護(hù)基例如Cbz、BOC等等、優(yōu)選BOC，其是已知的化合物或通過(guò)已知方法(例如通過(guò)如上所述式(X)的化合物與式NH2-A1-NHPg1的化合物反應(yīng)，然后將硝基還原為相應(yīng)的胺)制備的化合物，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、甲苯等等中與溴化氰反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVI)的化合物?；蛘?，在酸例如鹽酸、硫酸等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如乙醇、丁醇、二甲苯或二_烷中，或在含水溶劑例如水中，式(XV)的化合物與2-甲基-2-硫代假脲反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVI)的化合物。
按照已知的方法將式(XVI)的化合物去保護(hù)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVII)的化合物。例如，如果Pg1是BOC，通過(guò)與酸例如TFA、HCl、甲酸等等反應(yīng)，將式(XVI)的化合物去保護(hù)；如果Pg1是Cbz，通過(guò)與氫源例如H2(g)在催化劑的存在下反應(yīng)，將式(XVI)的化合物去保護(hù)。(參見(jiàn)例如、Protective Groups in Organic Chemistry、ed.J.F.W.Mcomie、Plenum Press、1973；或T.W.Greene & P.G.M.Wuts、ProtectiveGroups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1999)。
在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如二_烷、DCM、氯仿等等中，式(XVII)的化合物與適當(dāng)取代的酸性氯化物(式(XVIII)的化合物，已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于其中Q是-NH-C(S)-NH-的式(I)的化合物，可以通過(guò)式(XVII)的化合物與適當(dāng)取代的異硫氰酸酯(式R2-NCS的化合物，已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)在有機(jī)溶劑例如二_烷、二氯甲烷、氯仿等等中反應(yīng)、按照上面合成方案2列出的方法來(lái)類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，其中Q是-NH-C(O)-NH-的式(I)的化合物，可以在有機(jī)溶劑例如二_烷、DCM、氯仿等等中，通過(guò)式(XVII)的化合物與適當(dāng)取代的異氰酸酯(式R2-NCO的化合物，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，按照上面合成方案2列出的方法類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，其中Q是-NH-C(O)-O-的式(I)化合物，可以在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如二_烷、DCM、氯仿等等中，通過(guò)式(XVII)的化合物與適當(dāng)取代的氯甲酸酯(式R2-O-C(O)-Cl的化合物，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，按照上面合成方案2列出的方法類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，其中Q是-NH-SO2-的式(I)化合物，可以在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如二_烷、DCM、氯仿等等中，通過(guò)式(XVH)的化合物與適當(dāng)取代的磺酰氯(式R2-SO2-Cl的化合物，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，按照上面合成方案2列出的方法類似地制備。
式(I)的化合物，其中Q1是-NH-且其中R2選自C1-8烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-和雜環(huán)烷基-C1-4烷基-，可以按照合成方案3列出的方法制備。
合成方案3相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XVII)化合物與適當(dāng)取代的醛(式(XIX)的化合物，其中R2a是C1-7烷基、環(huán)烷基-C0-3烷基-、C0-3芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C0-3烷基-、雜芳基-C0-3烷基-或雜環(huán)烷基-C0-3烷基-，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)在還原劑例如NaBH(OAc)3等等的存在下、在非質(zhì)子溶劑例如DCM、DCE、THF等等中反應(yīng)；或在還原劑例如NaCNBH3等等的存在下、在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ic)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)R2選自-CH(C1-4烷基)-(C1-4烷基)、環(huán)烷基-CH(C1-4烷基)-、芳基-CH(C1-4烷基)-、部分不飽和的碳環(huán)-CH(C1-3烷基)-、雜芳基-CH(C1-4烷基)-和雜環(huán)烷基-CH(C1-4烷基)-時(shí)，式(I)的化合物可以按照合成方案4列出的方法制備。
合成方案4
相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XVII)的化合物與適當(dāng)取代的酮(式(XX)的化合物，其中R2b選自(C1-3烷基)、環(huán)烷基、芳基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在還原劑例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在非質(zhì)子溶劑例如DCM、DCE、THF等等中反應(yīng)；或在還原劑例如NaCNBH3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Id)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，其中Q1是NH且R2選自環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)和雜環(huán)烷基的式(I)化合物，可以按照上面合成方案4列出的方法、通過(guò)用適當(dāng)取代的酮(即環(huán)烷基酮例如環(huán)己酮；部分不飽和的碳環(huán)酮；或雜環(huán)烷基酮)替代式(XX)的化合物來(lái)類似地制備。
式(II)的化合物可以按照如上所述方法、通過(guò)選擇和取代合成方案中公開(kāi)的那些適當(dāng)取代的試劑和中間體來(lái)制備。
例如，式(II)的化合物可以通過(guò)選擇和取代適當(dāng)取代的式(XXI)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，按照上面合成方案1中列出的方法來(lái)制備。
其中d是1的式(III)的化合物可以按照合成方案5列出的方法制備。

合成方案5相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXII)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(XXIII)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中W選自-L3-R8或反應(yīng)基團(tuán)例如NH2、CN、Br、OH等等)，在堿例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在極性有機(jī)溶劑例如DMF、DMA等等中，在從大約70℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫下(優(yōu)選在大約80℃至大約100℃范圍內(nèi)的高溫下)反應(yīng)，產(chǎn)生式(XXIV)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在如上所述的方法步驟中，在式(XXII)的化合物中，可以用F替換Cl，并進(jìn)行如上所述反應(yīng)，產(chǎn)生式(XXIV)的化合物。
式(XXIV)的化合物與適當(dāng)取代的式(XXV)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在有機(jī)溶劑例如DCE、DCM、THF等等中，在還原劑例如BH(OAc)3、NaCNBH3等等的存在下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVI)的化合物。
或者，將式(XXII)的化合物(或其中用F替換Cl的式(XXII)的化合物)按照已知方法保護(hù)，例如以式(XXIX)的乙縮醛形式，然后與適當(dāng)取代的式(XXIII)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(XXIV)化合物的相應(yīng)保護(hù)形式，將其去保護(hù)，并與式(XXV)的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVI)的化合物。
在催化劑例如鈀/碳(Pd/C)等等的存在下，在質(zhì)子溶劑例如甲醇、乙醇等等中，式(XXVI)的化合物與氫氣反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVII)的化合物?；蛘?，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等等中，或在酸例如濃HCl等等中，式(XXVI)的化合物與還原劑例如氯化亞錫等等反應(yīng)；或在酸源例如氯化銨、氯化鈣、HBr等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等等中，或在有機(jī)溶劑和水作為共溶劑的混合物中，或在酸例如乙酸水溶液等等中，式(XXVI)的化合物與還原劑例如鋅反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVII)的化合物。
在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、甲苯等等中，式(XXVII)的化合物與溴化氰等等反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVIII)的化合物?；蛘?，在酸例如鹽酸、硫酸等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如丁醇等等中，式(XXVII)的化合物與2-甲基-2-硫代假脲反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVIII)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，如果W是-L3-R2，式(XXVIII)的化合物是相應(yīng)的式(III)的化合物。
如果式(XXVIII)化合物的W不是-L3-R2，式(XXVIII)的化合物按照已知的方法進(jìn)一步反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(III)的化合物。
例如，其中W是NH2的式(XXVIII)化合物與適當(dāng)取代的醛或環(huán)酮例如醛(式R8-CHO的化合物)或環(huán)酮例如環(huán)己酮反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(III)的化合物，其中L3是-NH-。
或者，其中W是NH2的式(XXVIII)化合物與適當(dāng)取代的酸(式R8-C(O)-OH的化合物)按照已知的方法反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(III)的化合物，其中L3是-NH-C(O)-。
或者，其中W是NH2的式(XXVIII)化合物與適當(dāng)取代的磺酰氯(式R8-SO2-Cl的化合物)或適當(dāng)取代的?；?式R8-C(O)-Cl的化合物)按照已知的方法反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(III)的化合物，其中L3分別是-NH-SO2-或-NH-C(O)-。
或者另外，當(dāng)W是CN時(shí)，將式(XXVIII)化合物上的氰基按照已知的方法還原，產(chǎn)生相應(yīng)的胺，進(jìn)一步按照已知的方法將其功能化，例如，如上所述。
其中d是1的式(III)的化合物也可以按照合成方案6列出的方法制備。
合成方案6相應(yīng)地，按照已知的方法，適當(dāng)取代的式(XXIVa)的化合物(其中W是反應(yīng)基團(tuán)例如CN、NH2、Br、OH等等的式(XXIV)的化合物)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXX)的化合物。
例如，其中W是NH2的式(XXIVa)化合物與適當(dāng)取代的醛或環(huán)酮例如醛(式R8-CHO的化合物)或環(huán)酮例如環(huán)己酮反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXX)的化合物，其中L3是-NH-。
或者，其中W是NH2的式(XXIVa)化合物與適當(dāng)取代的酸(式R8-C(O)-OH的化合物)按照已知的方法反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXX)的化合物，其中L3是-NH-C(O)-。
或者，其中W是NH2的式(XXIVa)化合物與適當(dāng)取代的磺酰氯(式R8-SO2-Cl的化合物)或適當(dāng)取代的?；?式R8-C(O)-Cl的化合物)按照已知的方法反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXX)的化合物，其中L3分別是-NH-SO2-或-NH-C(O)-。
或者，當(dāng)W是CN時(shí)，將式(XXIVa)化合物上的氰基按照已知的方法還原，產(chǎn)生相應(yīng)的胺，然后進(jìn)一步按照已知的方法將其功能化，例如，如上所述。
或者，其中W是Br的式(XXIVa)化合物與適當(dāng)取代的胺(式R8-NH2的化合物或式R8-NH-RB的化合物)按照已知的方法反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXX)的化合物，其中L3分別是-NH-R8或R8-(RB)N-。
或者，其中W是OH的式(XXIVa)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的三氟甲磺酸鹽，然后與適當(dāng)取代的胺(式R8-NH2的化合物或式R8-NH-RB的化合物)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXX)的化合物，其中L3分別是-NH-R8或R8-(RB)N-。
其中式(XXIV)的化合物，W是Br或OH，優(yōu)選式(XXIV)的化合物按照合成方案6列出的方法反應(yīng)。
然后在上面合成方案5列出的方法中，式(XXX)的化合物代替式(XXIV)的化合物，并按照上面合成方案5所公開(kāi)的方式反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(III)的化合物。
其中d是0的式(III)的化合物可以按照上面合成方案5和6列出的方法、用適當(dāng)取代的式(XXXI)化合物替代式(XXIV)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)來(lái)制備。
例如，式(XXXI)的化合物可以按照合成方案7列出的方法制備。
合成方案7相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXXII)化合物(其中T選自Cl、Br或I，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與頻哪醇二硼烷(又名4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]雙[[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷基])(已知的化合物)，在催化劑例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等等的存在下，在堿例如碳酸鉀、乙酸鉀等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMSO、DME等等中，在不存在或存在含水共溶劑例如水的條件下，在從大約50℃至大約130℃范圍內(nèi)的高溫下(優(yōu)選在從大約80℃至大約110℃范圍內(nèi)的高溫)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXIII)的化合物。
式(XXXIII)的化合物與適當(dāng)取代的式(XXXIV)的化合物(其中E是Br或I，且其中W是-L3-R8或合適的反應(yīng)基團(tuán)例如NH2、CN、Br、OH等等，為已知的化合物或通過(guò)已知方法(例如在Miyaura、N.；Suzuki、A.Chem.Rev.1995、95、2457；Suzuki、A.J.Organomet.Chem.1999、576、147中公開(kāi)的方法)制備的化合物)，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等的存在下，在堿例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和質(zhì)子溶劑例如水等等的混合物中，在從大約60℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫下(優(yōu)選在從大約100℃至大約120℃范圍內(nèi)的高溫下)，任選在微波照射存在下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXI)的化合物。
式(X)的化合物是已知的化合物或可以按照已知方法制備的化合物。下面的合成方案8-12列出了制備代表性式(X)化合物的方法。
例如，其中(L1)b是-O-且R3是例如芳基或雜芳基的式(X)的化合物，可以按照合成方案8列出的任何方法制備。
合成方案8
相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXXV)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中苯基環(huán)可以進(jìn)一步任選被一至三個(gè)R10基團(tuán)取代，且其中F在苯基環(huán)的碳上連接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基團(tuán)與該苯基環(huán)連接)與適當(dāng)取代的式(XXXVI)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在堿例如K2CO3、Cs2CO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、DMA等等(優(yōu)選DMF)中，在從大約25℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約100℃至大約120℃范圍內(nèi)的高溫)下，任選在微波照射的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXVII)的化合物。
式(XXXVII)的化合物與親電甲酰基源例如DMF二甲基乙縮醛、DMF二乙基乙縮醛等等，在有機(jī)溶劑例如DMF、DMA等等(優(yōu)選DMF)中反應(yīng)；或與純的三哌啶基甲烷反應(yīng)，優(yōu)選在真空中；或與純的叔丁氧基-雙(二甲基)甲胺在從大約100℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在大約130℃至大約140℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)，而后與NaIO4等等在有機(jī)溶劑例如THF、DME等等中、在作為共溶劑的水的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xa)的化合物。
或者，適當(dāng)取代的式(XXXVIII)化合物(其中J是F，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中苯基環(huán)可以進(jìn)一步任選被一至三個(gè)R10基團(tuán)取代，其中F在苯基環(huán)的碳上連接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基團(tuán)與該苯基環(huán)連接)與適當(dāng)取代的式(XXXVI)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在堿例如K2CO3、Cs2CO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、DMA等等中，在從大約100℃至大約170℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約140℃至大約160℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xa)的化合物。
或者，適當(dāng)取代的式(XXXVIII)化合物(其中J是OH，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中苯基環(huán)可以進(jìn)一步任選被一至三個(gè)R10基團(tuán)取代，其中OH在苯基環(huán)的碳上連接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基團(tuán)與該苯基環(huán)連接)與適當(dāng)取代的式(XXXVI)化合物，例如在Mitsonobu條件下，在膦試劑例如三苯基膦、三丁基膦等等的存在下，在乙炔二羧酸酯例如DEAD、DIAD等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、DMF等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xa)的化合物。優(yōu)選，使用Mitsonobu條件制備式(Xa)的化合物，其中R3是C1-4烷基。
或者，適當(dāng)取代的式(XXXVIII)化合物(其中J是Cl或F，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中苯基環(huán)可以進(jìn)一步任選被一至三個(gè)R10基團(tuán)取代，其中Cl或F在該苯基環(huán)的碳上連接，在所要求的式(I)化合物中的-(L1)b-R3基團(tuán)與該苯基環(huán)連接)與CH(OCH3)3，在酸催化劑例如p-TsOH、NH4Cl、AlCl3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、THF等等中，在高溫下，優(yōu)選在大約回流溫度下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXIX)的化合物。
式(XXXIX)的化合物與適當(dāng)取代的式(XXVI)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在堿例如K2CO3、Cs2CO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、DMA等等中，在從大約25℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約100℃至大約120℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXX)的化合物。
在有機(jī)溶劑例如THF、DCM、乙醚等等中，在水的存在下，式(XXXX)的化合物通過(guò)與酸例如HCl、H2SO4、三氟乙酸等等反應(yīng)而水解，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xa)的化合物。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-S-)可以如下類似地制備按照如上所述方法，式(XXXVIII)的化合物(其中J是F)與所替代的適當(dāng)取代的式R3-SH化合物(即用式R3-SH的化合物替代式(XXXVI)的化合物)反應(yīng)。然后可以將得到的化合物任選地進(jìn)行選擇性的氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的式(X)的化合物，其中-S-被氧化為-SO-和/或-SO2-。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-NRN-)，可以如下類似地制備按照上面合成方案7列出的方法，式(XXXVIII)的化合物(其中J是Br)與適當(dāng)取代的式R3-NHRN化合物，在催化劑或其混合物例如Pd2(dba)3和dppf的1∶3混合物等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、DME、甲苯等等中反應(yīng)；或在催化劑例如Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2的存在下，在堿例如Cs2CO3、NaOC(CH3)3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(X)的化合物，其中(L1)b是-NRN-。
其中(L1)b是-C(O)-的式(X)化合物可以按照公開(kāi)在下列中的方法制備歐洲專利號(hào)EP 0 371 564 B1；Katritzky、A.R.、Chassaing、C.、Toader、D.和Gill、K.、J.Chem.Research，(S)、1999、pp 504-505；Katritzky、A.R.、Lang、H.、Wang、Z.、Zhang、Z.和Song、H.、J.Org.Chem.、60、1990、pp 7619-7624；和/或Vetelino、M.G.和Coe、J.W.、Tetrahedron Lett.、35(2)、1994、pp 219-22；進(jìn)行合適的修飾，這對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是清楚的。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-C(S)-)可以如下制備相應(yīng)的式(X)的化合物(其中(L1)b是-C(O)-)與適當(dāng)選擇的硫代硫酸鹽試劑例如P2S5、Lawesson’s試劑等等，在有機(jī)溶劑例如甲苯、苯、二甲苯等等中，在從大約70℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約80℃至大約110℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-C2-4烯基-)可以如下制備式(XXXVIII)的化合物(其中J是Br或I)與適當(dāng)取代的錫烷、或適當(dāng)取代的硼酸酯，在催化劑例如Pd(PPh3)4等等的存在下，按照已知的方法(例如，公開(kāi)在Miyaura、N.；Suzuki、A.Chem.Rev.1995、95、2457；Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999、576、147中方法)反應(yīng)。
或者，式(X)的化合物(其中(L1)b是-C2-4烯基-)可以按照合成方案9列出的方法制備。
合成方案9相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXXVIIIa)化合物(其中J是Br的式(XXXVIII)的化合物，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(XXXXI)化合物(其中R3如上所述，優(yōu)選，其中R3是芳基或烷基，為已知的化合物或通過(guò)已知方法(例如，在Miyaura、N.；Suzuki、A.Chem. Rev.1995、95、2457；Suzuki、A.J.Organomet.Chem.1999、576、147中公開(kāi)的方法)制備的化合物)，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等的存在下，在堿例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和質(zhì)子溶劑例如水等等的混合物中，在從大約60℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫下(優(yōu)選在從大約100℃至大約120℃范圍內(nèi)的高溫下)，任選在微波照射的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xb)的化合物。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-C2-4烷基-)可以通過(guò)相應(yīng)的式(X)的化合物(其中(L1)b是-(C2-4烯基)-)的氫化來(lái)制備。
其中(L1)b是-CH2-或-CH(OH)-的式(X)的化合物可以按照已知的方法來(lái)制備，例如，將相應(yīng)的式(X)的化合物(其中(L1)b是C(O))按照已知的方法、用適當(dāng)選擇的還原劑進(jìn)行還原。
其中(L1)b是-CH(OH)的式(X)化合物可以按照合成方案10列出的方法制備。
合成方案10相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXXXII)化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)選擇的還原劑例如硼氫化鈉等等，在有機(jī)溶劑例如甲醇、異丙醇等等中，在從大約室溫至大約100℃范圍內(nèi)的溫度下(優(yōu)選在大約室溫)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXXIII)的化合物。
在有機(jī)溶劑例如THF、DCM、乙醚等等中，在水的存在下，式(XXXXIII)的化合物與適當(dāng)選擇的酸例如HCl、H2SO4、三氟乙酸等等反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xc)的化合物。
式(X)的化合物(其中(L1)b是-(羥基取代的C2-4烷基))可以按照合成方案11列出的方法制備。

合成方案11相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXXXIV)化合物(其中G選自氯、溴或碘，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的乙烯基硼酸酯(式(XXXXV)的化合物，其中Rz選自芳基或雜芳基，為已知的化合物或由已知方法(例如在Lhermitte、F.；Carboni、B.SYNLETT1996、377；Matsubara、S.；Otake、Y.；Hashimoto，Y.；Utimoto，K.Chem.Lett.1999，747；Takai，K.；Shinomiya，N.；Kaihara，H.；Yoshida，N.；Moriwake，T.SYNLETT 1995，963；Deloux，L.；Srebnik，M.J.Org.Chem.1994，59，6871中公開(kāi)的方法)制備的化合物)，在催化劑如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等(Miyaur，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Suzuiki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147)的存在下，在堿例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和質(zhì)子溶劑例如水的混合物中，在從大約60℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約100℃至大約120℃范圍內(nèi)的高溫)下，任選在微波照射的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXXVI)的化合物。
式(XXXXVI)的化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑例如OXONE_等等(Yang，D.；Yip，Y.-C.；Jiao，G.-S.；Wong，M.-K.Org.Synth.2000，78，225)，在催化劑例如四氫硫吡喃-4-酮等等的存在下，在堿例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如MeCN、THF等等和質(zhì)子溶劑例如水的混合物中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXXVII)的化合物。
或者，式(XXXXVI)的化合物與氧化劑例如MCPBA(Jung，M.E.；Lam，P.Y.-S.；Mansuri，M.M.；Speltz，L.M.J.Org.Chem.1985，50，1087)、過(guò)氧化氫等等，在堿例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DCM、DCE等等中，在從大約室溫至大約100℃范圍內(nèi)的溫度(優(yōu)選在大約室溫)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXXVII)的化合物。
式(XXXXVII)的化合物與質(zhì)子酸例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等等(Bakke，J.M.；Lorentzen，G.B.Acta Chem.Scand.B 1974，28，650)，在有機(jī)溶劑例如苯、甲苯等等中，在從大約80℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約80℃至大約100℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXXVIII)的化合物。
或者，式(XXXXVII)的化合物與路易斯酸例如BF3·Et2O(Baumgarth，M.；Beier，N.；Gericke，R.J.Med.Chem.1998，41，3736)，在有機(jī)溶劑例如DCM、乙醚等等中，在從大約40℃至大約100℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約40℃至大約60℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXXXVIII)的化合物。
式(XXXXVIII)的化合物與適當(dāng)選擇的還原劑例如硼氫化鈉等等，在有機(jī)溶劑例如MeOH、異丙醇等等中，在從大約0℃至大約100℃范圍內(nèi)的溫度(優(yōu)選在大約10℃至40℃)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xd)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在式(XXXXVIII)化合物與合適選擇的還原劑的反應(yīng)中，優(yōu)選保護(hù)式(XXXXVIII)化合物上的醛，以避免還原成相應(yīng)的醇。
式(X)的化合物(其中(L1)b不存在(即b是0))可以按照合成方案12列出的方法制備。
合成方案12相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(XXXVIIIa)的化合物(其中J是Br的式(XXXVIII)的化合物，為已知的化合物或通過(guò)已知方法(例如4-溴-2-硝基-苯甲醛，其可以按照J(rèn)ung，M.E.和Dansereau，S.M.K.、Heterocycles，Vol.39、1994、p.767；公開(kāi)的方法制備；或5-溴-2-硝基-苯甲醛，其可以按照Hu，Y.-Z.、Zhang，G.，和Thummel，R.P.，Org.Lett.、Vol.5、2003，p.2251公開(kāi)的方法制備)制備的化合物的)與適當(dāng)取代的式(XXXXIX)的化合物(其中R3是芳基或雜芳基，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等等的存在下，在堿例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、DME、THF、MeOH等等和質(zhì)子溶劑例如水等等的混合物中，在從大約60℃至大約150℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約100℃至大約120℃范圍內(nèi)的高溫)下，任選在微波照射的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xe)的化合物。
式(XI)的化合物是已知的化合物或可以通過(guò)已知方法制備的化合物。下面的合成方案13-17列出了制備代表性式(XI)化合物的方法。
例如，其中Q1是-C(O)-NRA-的式(XI)化合物，可以按照合成方案13列出的方法制備。
合成方案13相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(D)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、DCM、氯仿等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DII)的化合物。
式(DII)的化合物與NaCN，在有機(jī)溶劑例如DMSO、DMF、NMP等等中，在從大約50至大約160℃范圍內(nèi)的高溫(優(yōu)選在從大約80至大約125℃范圍內(nèi)的高溫)下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DIV)的化合物。
按照已知的方法將式(DIV)的化合物還原，例如在蘭尼鎳或銠的存在下、在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、水等等中與氫氣反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIa)的化合物。
或者，適當(dāng)取代的式(DIII)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在肽偶合試劑例如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等等的存在下，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、DMF等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DIV)的化合物。
按照已知的方法將式(DIV)的化合物還原，例如在蘭尼鎳或銠的存在下、在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、水等等中與H2氣反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIa)的化合物。
或者，適當(dāng)取代的式(DV)的化合物(其中Pg1是合適的氮保護(hù)基，例如Cbz、BOC等等，為已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在肽偶合試劑例如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等等的存在下，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、DMF等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DVI)的化合物。
按照已知的方法將式(DVI)的化合物去保護(hù)，例如通過(guò)氫解(其中PG1是Cbz)或酸裂解(其中PG1是BOC)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIa)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于式(XI)的化合物(其中Q1是-C(O)-NRA-，且其中A1基團(tuán)(即-(C1-4烷基)-)按照本文所定義進(jìn)行取代)，可以按照合成方案12列出的方法進(jìn)行類似地制備。
例如，式(XI)的化合物(其中-(C1-4烷基)-(A1基團(tuán))在與所要求式(I)化合物的核心直接連接的碳原子處被取代)，可以通過(guò)用適當(dāng)取代的式(DVII)化合物(其中RX是本文定義的A1基團(tuán)上的取代基)替代上面的式(DV)化合物來(lái)制備。
類似地，式(XI)的化合物(其中A1基團(tuán)的可替換碳原子被替代)可以通過(guò)選擇和替代式(D)、(DIII)或(DV)化合物的適當(dāng)取代的起始試劑來(lái)類似地制備。
或者，式(XI)的化合物(其中Q1是-C(O)-NRA-，且A1基團(tuán)(即-(C1-4烷基)-)在與所要求式(I)化合物的核心上的氮原子直接連接的碳原子處被取代)，可以按照合成方案14列出的方法制備。
合成方案14相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(DVIII)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法(例如通過(guò)二氫-呋喃-2，5-二酮或二氫-吡喃-2，6-二酮與式RX-MgCl或RX-MgBr的化合物任選在催化劑例如CuI的存在下、在有機(jī)溶劑例如THF中反應(yīng))制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在肽偶合試劑例如HATU、HOBT、DIPCDI、HBTU等等的存在下，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、DMF等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DIX)的化合物。
然后用式(DIX)的化合物代替式(XI)的化合物，并按照如上所述方法進(jìn)一步反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(I)的化合物。
其中Q1是-NRA-的式(XI)化合物可以按照已知的方法例如合成方案15列出的方法制備。
合成方案15相應(yīng)地，適當(dāng)取代的式(DX)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(DI)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、DMF等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DXI)的化合物。
在有機(jī)溶劑例如乙醇、DMF等等中，式(DXI)的化合物與N2H4等等反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIc)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，式(XI)的化合物(其中Q1是-NRA-C(O)-)可以由相應(yīng)的式(DXI)的化合物(其中-A1-Q1-H是-(C1-4烷基)-NRA-H)與合適的式R2-C(O)Cl取代?；仍趬A例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下(優(yōu)選堿以等于大約一個(gè)當(dāng)量的量存在)、在有機(jī)溶劑例如二_烷、DCM、THF等等中反應(yīng)來(lái)制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，式(XI)的化合物(其中-Q1-R2選自-NRA-R2、-NRA-C(O)-R2或-NRA-C(O)-R2，和其中A1基團(tuán)(即(C1-4烷基)基團(tuán)))是任選被取代的)可以類似地按照合成方案15列出的方法、通過(guò)選擇和替代合適的取代的起始試劑來(lái)制備。
或者，式(XI)的化合物(其中Q1-R2是-NRA-R2和其中A1基團(tuán)(即(C1-4烷基)基團(tuán)))是任選被取代的)，可以類似地按照合成方案16中列出的方法制備。
合成方案16相應(yīng)地，式(DXII)的適當(dāng)取代化合物(一種已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在偶合劑例如(CH3)3Al(對(duì)于式(DXII)的化合物，其中W是C1-4烷基)的存在下，或在偶合劑例如DCC、EDC等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DCM、DMF等等中與NH(CH3)(OCH3)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DXIII)的化合物。
式(DXIII)的化合物與適當(dāng)取代的式(DXIV)的化合物(已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在有機(jī)溶劑例如THF、乙醚等等中進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DXV)的化合物。
式(DXV)的化合物在還原劑例如NaBH3CN等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇等等中與NH4OAc、NH4Cl等等反應(yīng)；或在還原劑例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DCE、THF、乙腈等等中與NH4O2CCF3、NH4OAc等等反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DXVI)的化合物。
然后按照本文中公開(kāi)的方法使式(DXVI)的化合物反應(yīng)(例如，如合成方案1中所示)，并去保護(hù)，產(chǎn)生相應(yīng)的想要的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以將式(XId)的化合物，任選地按照已知的方法(例如通過(guò)與通式的適當(dāng)取代的化合物反應(yīng))進(jìn)一步反應(yīng)，依照要求將脫保護(hù)胺進(jìn)一步取代。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，式(XI)的化合物(其中-Q1-R2選自-NH-C(O)-R2，和其中A1基團(tuán)(即(C1-4烷基)基團(tuán)))是任選被取代的)可以按照合成方案17列出的方法、由相應(yīng)的式(DXV)的化合物來(lái)制備。
合成方案17相應(yīng)地，將適當(dāng)取代的式(DXV)化合物按照已知的方法脫保護(hù)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DXVII)的化合物。
使式(DXVII)的化合物與適當(dāng)取代的?；?式(DXVIII)的化合物，為一種已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物)，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下、在有機(jī)溶劑例如二_烷、DCM、THF等等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(DXIX)的化合物。
式(DXIX)的化合物在還原劑例如NaBH3CN等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇等等中與NH4OAc、NH4Cl等等反應(yīng)；或在還原劑例如NaBH(OAc)3等等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DCE、THF、乙腈等等中與NH4O2CCF3、NH4OAc等等反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的通式化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，式(XI)的化合物(其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(O)-OR2)、式(XI)的化合物(其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(S)-NH-R2)和式(XI)的化合物(其中-A1-Q1-R2是-(C1-4烷基)-NH-C(O)-NH-R2)可以按照已知的方法、通過(guò)改進(jìn)合成方案2描述的方法來(lái)類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，式(XI)的化合物(其中Q1不是上面具體舉例說(shuō)明的取代基團(tuán)，例如其中Q1選自-O-、-S-、-OC(O)-、-NRA-SO-、-NRA-SO2-、-SO-NRA-、-SO2-NRA-、-OC(O)-NRA-、-NRA-SO2-O-、-O-SO2-NRA-或-NRA-SO2-NRB-)，可以按照已知的方法類似地制備。
式(XI)的化合物(其中A1基團(tuán)(即-(C1-4烷基)-)在最靠近核心結(jié)構(gòu)的碳原子處被取代，且其中單一對(duì)映體是所需要的(或其中要求單一對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量))，還可以通過(guò)相應(yīng)外消旋混合物的手性分離來(lái)制備。
式(XI)的化合物(其中A1基團(tuán)(即-(C1-4烷基)-)在最靠近核心結(jié)構(gòu)的碳原子處被取代，且其中單一對(duì)映體是所需要的(或其中要求單一對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量))，可以按照在下列中公開(kāi)的任何方法來(lái)制備Burk、M.J.；Gross、M.F.；Martinez、J.P.J.Am.Chem.Soc.1995、117、9375；Smrcina、M.；Majer、P.；Majerová、E.；Guerassina、T.A.；Eissenstat、M.A.Tetrahedron 1997、53、12867；和/或Hintermann、T.；Gademann、K.；Jaun、B.Seebach、D.Helv.Chim.Acta 1998、81、983。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，可以改進(jìn)合成方案8-17描述的方法，例如選擇并替代合適的起始原料和/或反應(yīng)劑，以產(chǎn)生用于制備式(II)化合物和/或式(III)化合物的相應(yīng)化合物。
列出下列實(shí)施例，以幫助了解本發(fā)明，但無(wú)論如何不意味著且不應(yīng)該解釋為限制隨后權(quán)利要求中所列出的本發(fā)明的范圍。
在隨后的實(shí)施例中，以已經(jīng)分離為殘余物的形式列出一些合成產(chǎn)物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，術(shù)語(yǔ)“殘余物”不限制所分離產(chǎn)物的物理狀態(tài)，并且可以包括例如固體、油、泡沫體、膠質(zhì)、稠漿液等等。
實(shí)施例13-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 將2-氰基-N-環(huán)己基-N-甲基-乙酰胺(3.96克，0.022摩爾)(已知的化合物，其可以按照Osdene、Thomas S.等人在Journal of MedicinalChemistry(1967)、10(2)、165-7；Osdene、Thomas S.；Santilli、ArthurA.美國(guó)專利3138595中公開(kāi)的方法制備)和蘭尼鎳(3克)在NH3/MeOH(300mL)中的混合物在常壓下氫化。2當(dāng)量的氫氣耗盡之后，過(guò)濾除去催化劑。蒸發(fā)濾液，將甲苯加入到殘余物中，然后蒸發(fā)，得到殘余物。
實(shí)施例23-(5-苯甲酰基-2-硝基-芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 5-苯甲?；?2-硝基-苯甲醛(10克，0.0390摩爾)(已知的化合物，其可以按照歐洲專利EP 371564中公開(kāi)的方法制備)和3-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(7.5克，0.0410摩爾)在1，2-二氯乙烷(250毫升)中的混合物在氮?dú)夥諊?、在室溫下攪拌。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(8.7克，0.0410mol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后加入飽和NaHCO3溶液(200毫升)。分離有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。將得到的殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液99∶1CH2Cl2∶MeOH)純化。將純餾份合并，蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。
實(shí)施例33-(2-氨基-5-苯甲酰基-芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 將3-(5-苯甲?；?2-硝基-芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(9克，0.02摩爾)、10％鈀/碳(2克)和噻吩溶液(2毫升)的混合物在MeOH(250毫升)中氫化，直至耗盡3當(dāng)量氫氣。將反應(yīng)混合物通過(guò)Dicalite硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液，得到殘余物。
實(shí)施例43-(2-氨基-6-苯甲?；?4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(#1化合物) 向3-(2-氨基-5-苯甲?；?芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(3.94克，0.0100摩爾)的甲醇(200毫升)溶液中加入溴化氰(1.16克，0.0110摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)周末，然后回流加熱5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其用EtOAc(100毫升)結(jié)晶。將得到的沉淀過(guò)濾，并干燥，得到粗品，將其用異丙醇(50毫升)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，3-(2-氨基-6-苯甲?；?4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺。
mp 198.1℃實(shí)施例52-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基苯 將4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(11.55克，0.0500摩爾)、酚(4.70克，0.0500摩爾)和碳酸鉀(8.16克，0.0600摩爾)在DMA(100毫升)中的混合物、在150℃攪拌6小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用二異丙醚處理。分離有機(jī)層，用10％KOH水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，使用CH2Cl2∶石油醚(40∶60，60∶40，100∶0梯度)作為洗脫液。將含有產(chǎn)物的餾份合并，蒸發(fā)，得到殘余物，將其溶于CH2Cl2中，并用10％KOH水溶液洗滌以除去殘留的酚。干燥并蒸發(fā)，得到殘余物。
實(shí)施例62-硝基-5-苯氧基苯甲醛 向2-(二甲氧基甲基)-1-硝基-4-苯氧基苯(7.4克，0.0256摩爾)的THF(80毫升)溶液中加入12N HCl(10毫升)和水(20毫升)。將得到的混合物在室溫下攪拌2天。然后加入水，并用二異丙醚提取混合物。分離有機(jī)層，用10％NaHCO3水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體。
實(shí)施例7N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基芐基氨基)-N-苯基-丙酰胺 將2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(2.14克，0.00882摩爾)加入到3-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(1.5克，0.00882摩爾)的100毫升1，2-二氯乙烷溶液中，并將該混合物在80℃攪拌1小時(shí)。在室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.87克，0.00882mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。加入額外的三乙酰氧基硼氫化鈉(1克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌20小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入10％NaOH水溶液(50毫升)，并將混合物用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到殘余物，將其用硅膠柱色譜純化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作為洗脫液。將含有產(chǎn)物的餾份合并，蒸發(fā)，得到副產(chǎn)物(MW 638)。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH作為洗脫液。將含有產(chǎn)物的餾份合并，蒸發(fā)，得到殘余物。將含有不純產(chǎn)物的餾份合并，蒸發(fā)，得到第二種殘余物，將其通過(guò)硅膠色譜純化，得到額外的所要求產(chǎn)物。
實(shí)施例83-(2-氨基-5-苯氧基芐基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺 將N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基芐基氨基)-N-苯基-丙酰胺(2克，0.0049摩爾)、10％鈀/碳(1克)和噻吩溶液(1毫升)在150毫升MeOH中的混合物氫化，直至耗盡3當(dāng)量氫氣。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液濃縮。將得到的殘余物用Biotage柱色譜純化。將含有產(chǎn)物的餾份收集，濃縮，得到殘余物。
實(shí)施例93-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(#20化合物) 將3-(2-氨基-5-苯氧基芐基氨基)-N-甲基-N-苯基-丙酰胺(二胺)(1.4克，0.0037摩爾)和溴化氰(0.58克，0.0055摩爾)的70毫升乙醇溶液回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其用EtOAc(100毫升)結(jié)晶。將得到的沉淀溶于乙醇中，并攪拌3小時(shí)。過(guò)濾收集得到的沉淀，用乙醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，純3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺。
實(shí)施例10(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-嗎啉-4-基-苯基-乙腈
將NaH(0.975摩爾)用己烷洗滌。而后傾析出己烷，將NaH在室溫下、在DMF(1950毫升)中攪拌。在N2氛圍中逐滴加入嗎啉-4-基-苯基-乙腈(0.70摩爾)的DMF(300毫升)溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并逐滴加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.86摩爾)的DMF(150毫升)溶液。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒在冰/水中，并用二異丙醚提取。用水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例11(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮 將在實(shí)施例10中制備的殘余物(0.7摩爾)的70％乙酸(1500毫升)溶液攪拌并回流30分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒在冰/水中，并用二異丙醚提取。用堿性水和水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物。將含有產(chǎn)物的水層進(jìn)一步用DCM提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到殘余物。將上述殘余物在玻璃濾器上用硅膠純化(洗脫液DCM)。收集純餾份，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例125-苯甲?；?2-硝基苯甲醛
在室溫下，將實(shí)施例11中制備的固體(0.0659摩爾)和5N HCl(40毫升)的混合物在氯仿(80毫升)中攪拌過(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。冷卻之后，分離有機(jī)層。通過(guò)逐滴加入NH4OH，將有機(jī)層堿化。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物用二異丙醚/乙酸乙酯(50毫升/20毫升)結(jié)晶。濾出沉淀，用二異丙醚/乙酸乙酯和二異丙醚洗滌，在50℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物米色固體。
mp 96.7℃注釋標(biāo)題化合物也可以按照EP 0371564 A2中公開(kāi)的方法制備。
實(shí)施例132-氨基-5-苯甲酰苯甲醛 將5-苯甲?；?2-硝基苯甲醛(0.01摩爾)在甲苯中的混合物在室溫和常壓下、用5％Pd/C(2克)作為催化劑、在4％噻吩溶液(2毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2氣(3當(dāng)量)之后，濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液(50℃水浴)。將殘余物溶于乙醚(10毫升)中，并在室溫下結(jié)晶。濾出晶體，用少量的乙醚和二異丙醚洗滌，然后干燥(真空，40℃)，得到標(biāo)題化合物固體。
mp 124.9℃實(shí)施例14環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-芐基氨基)-乙基]-酰胺
將2-氨基-5-苯甲酰苯甲醛(0.007摩爾)和環(huán)己烷羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.007摩爾)在甲醇中的混合物在50℃、用10％Pd/C(0.5克)作為催化劑、在噻吩溶液(1毫升)的存在下氫化。吸收H2氣(1當(dāng)量)之后，濾出催化劑，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(Biotage柱)(洗脫液CH2Cl2∶甲醇梯度)純化。收集所需要的餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例15環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯甲?；?4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#7化合物) 將環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-5-苯甲酰基-芐基氨基)-乙基]-酰胺(0.0032摩爾)在乙醇(30毫升)中的混合物在室溫下攪拌。加入溴化氰(0.0048摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流2小時(shí)，然后冷卻，并在室溫下攪拌過(guò)夜，產(chǎn)生沉淀。濾出沉淀，用二異丙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例162-硝基-5-苯氧基苯甲醛 步驟A向5-氟-2-硝基甲苯(38.2克，0.25摩爾)的200毫升DMF溶液中加入酚(23.5克，0.25摩爾)和K2CO3(43.0克，0.31摩爾)，并在140℃加熱該混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)大部分DMF。將殘余物溶于EtOAc中，用水(2x)和鹽水洗滌，然后干燥(K2CO3)。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到暗褐色油。將粗品通過(guò)Kugelrohr蒸餾純化，出現(xiàn)少量的初餾物(80-90℃)之后，收集4-苯氧基-2-硝基甲苯粘稠的黃色油(熔點(diǎn)120-130℃)，其靜置時(shí)結(jié)晶。
步驟B將上述步驟A中制備的2-硝基-5-苯氧基甲苯(57.3克，0.25摩爾)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(43.1毫升，0.324摩爾)在DMF(259毫升)中的混合物在140℃加熱過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于THF(500毫升)中，并轉(zhuǎn)入配備有頂部攪拌器的3L 3頸燒瓶中。將混合物用500毫升水稀釋，分批加入NaIO4(160克，0.75摩爾)(輕微放熱)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾，并用EtOAc洗滌。用飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液3次，然后干燥(MgSO4)。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。對(duì)粗品進(jìn)行色譜分析(10-40％CH2Cl2∶己烷)，得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛黃色結(jié)晶固體。
實(shí)施例172-硝基-5-苯氧基苯甲醛 將5-氟-2-硝基苯甲醛(15.00克，0.089摩爾)、酚(9.12克，0.098摩爾)和K2CO3(13.5克，0.089摩爾)在200毫升DMF中的混合物在120℃加熱50分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。向殘余物中加入EtOAc(500毫升)和H2O(500毫升)。分離各層，并將EtOAc提取物濃縮。將殘余物在硅膠上純化，使用20％EtOAc-己烷作為洗脫液。將含有產(chǎn)物的餾份合并，濃縮，得到黃色油，其靜置時(shí)固化。將該材料溶于最小數(shù)量的EtOAc和己烷中，并將得到的溶液在干冰丙酮浴中冷卻。過(guò)濾，得到2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛淺黃色固體。將濾液真空濃縮，得到額外的2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛。
實(shí)施例18環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#111化合物) 步驟A將2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.4克，5.8毫摩爾)和N-叔丁氧基羰基乙二胺(1.4克，8.75毫摩爾)的60毫升DCE溶液在室溫下攪拌40分鐘。然后，加入NaBH(OAc)3(1.86克，8.75毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。通過(guò)加入3N NaOH猝滅反應(yīng)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后真空濃縮，得到粗品。將粗品通過(guò)快速色譜法純化(40％EtOAc/己烷)，得到殘余物。
MH+＝388步驟B將上述步驟A中制備的化合物(2.0克，5.2毫摩爾)的100毫升EtOH溶液用10％Pd/C氫化(40psi)過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到殘余物。
步驟C向上述步驟B中制備的殘余物(0.44克，1.18毫摩爾)的EtOH(15毫升)溶液中加入BrCN(0.13克，1.3毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后回流加熱3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過(guò)反相HPLC純化，得到白色固體。
MH+＝383步驟D將上述步驟C中制備的白色固體(0.13克，0.28毫摩爾)的10毫升TFA溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。
步驟E向上述步驟D中制備的殘余物(0.088克，0.17毫摩爾)的5毫升二_烷溶液中加入TEA(0.14克，0.41毫摩爾)，而后加入環(huán)己基羰基氯(0.02克0.14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，通過(guò)反相HPLC純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺白色固體。
MH+＝3931H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.64(m，10H)，2.04(m，1H)，3.50(m，4H)，4.57(s，2H)，6.88-7.41(m，8H)，7.87-7.90(m，3H)。
實(shí)施例19環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-環(huán)己基-乙基]-酰胺(#294化合物) 步驟A向N，O-二甲基羥胺HCl(0.443克，4.5毫摩爾)的冷卻至-10℃的100毫升CH2Cl2懸浮液中加入1.2M Al(CH3)3的己烷(2.19毫升，4.39毫摩爾)溶液。將得到的反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌30分鐘，而后再冷卻到0℃。然后加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸甲酯(0.23克1.46毫摩爾)的2毫升CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。通過(guò)加入1M KHSO4(5毫升)猝滅反應(yīng)，用兩個(gè)額外部分的CH2Cl2提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。
步驟B向在冰浴中冷卻的步驟A中制備的白色固體(2.8克，12.8毫摩爾)的50毫升THF溶液中加入2.0M環(huán)己基氯化鎂的乙醚(38.4毫升，76.8毫摩爾)溶液，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc提取(3x)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗品，其不用進(jìn)一步純化就可以在下面步驟中使用。
步驟C向上述步驟B中制備的粗品(3.5克)的40毫升MeOH溶液中加入NH4OAc(24.0克，0.33摩爾)，并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。接著，加入NaCNBH3(1.2克，19.0毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于水中，用Et2O(3x)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，真空蒸發(fā)溶劑，得到油。
步驟D向2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.56克，6.4毫摩爾)和上述步驟C中制備的粗品的100毫升CH2Cl2溶液中加入NaBH(OAc)3(2.0克，9.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用2N NaOH淬滅反應(yīng)，并分離各層。將水層用CH2Cl2(2x)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到油。對(duì)油進(jìn)行快速色譜(1-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到殘余物。
MH+＝470步驟E將上述步驟D中制備的產(chǎn)物(1.03克，2.19毫摩爾)和Pd/C(200毫克)的100毫升EtOH溶液在40psi下氫化3小時(shí)。將溶液通過(guò)Dicalite過(guò)濾，濃縮濾液，得到30毫升溶液。
步驟F向步驟E中制備的溶液中加入BrCN(0.26克，2.5毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。第二天，將反應(yīng)混合物回流加熱90分鐘，然后真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)反相HPLC純化粗品，得到灰白色固體。
MH+＝465步驟G將上述步驟F中制備的灰白色固體(0.86克，1.49毫摩爾)的15毫升TFA溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)量的TFA，得到油。
步驟H向上述步驟G中制備的油(0.06克，0.12毫摩爾)的7毫升二_烷溶液中加入TEA(37.6毫克，0.37毫摩爾)，而后加入環(huán)己基羰基氯(0.018克，0.12毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-環(huán)己基-乙基]-酰胺白色固體。
MH+＝4751H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ1.13-2.51(m，22H)，3.43(m，2H)，3.86(m，1H)，4.40(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(d，J＝15.5Hz，1H)，6.93-7.41(m，8H)，7.77(m，3H)。
實(shí)施例20環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-(R)-環(huán)己基-乙基]-酰胺(#485化合物) 步驟A向叔丁氧羰基氨基-(R)-環(huán)己基-乙酸(2.57克，10.0毫摩爾)、(BOC)2O(2.83克，13.0毫摩爾)和NH4CO3(1.0克，12.6毫摩爾)的50毫升乙腈溶液中加入0.05毫升吡啶，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水(50毫升)，并將反應(yīng)混合物濃縮至原始體積的_。過(guò)濾懸浮液，收集白色固體并用水洗滌。
步驟B將上述步驟A中制備的白色固體(0.65克)懸浮在CH2Cl2(20毫升)中，并加入10毫升TFA。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。
步驟C將上述步驟B中制備的殘余物(0.66克，2.44毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.4克，1.63毫摩爾)的40毫升THF溶液攪拌30分鐘。然后，加入NaBH(OAc)3(0.521克，2.44毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N NaOH淬滅，用EtOAc提取(3x)。將合并的提取物用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液，得到殘余物。
步驟D
向上述步驟C中制備的殘余物(0.31克，0.8毫摩爾)的10毫升THF溶液中加入4.0毫升BH3·THF，并回流加熱該混合物過(guò)夜。在冰中冷卻該反應(yīng)，并用1.5毫升HCl淬滅，將得到的混合物回流加熱90分鐘。將溶液用3N NaOH堿化，用CH2Cl2提取(3x)。將合并的提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，然后真空蒸發(fā)，得到油。利用快速色譜法(3-5％MeOH/CHCl3)，得到黃色油。
MH+＝370步驟E向上述步驟D中制備的黃色油(0.44克，1.2毫摩爾)和TEA(0.35毫升，2.5毫摩爾)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入環(huán)己烷羰基氯(0.21克，1.4毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著，將反應(yīng)混合物用額外的CH2Cl2稀釋，并用水、然后鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗品。對(duì)粗品利用快速色譜法(5-15％EtOAc，處于CH2Cl2中)，得到黃色泡沫體。
MH+＝480步驟F將上述步驟E中制備的黃色泡沫體(0.78克，1.63毫摩爾)的100毫升EtOH和30毫升THF溶液用10％Pd/C氫化過(guò)夜(40psi)。過(guò)濾除去催化劑，加入BrCN(0.19克，1.63毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過(guò)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物褐色固體。
MH+＝475實(shí)施例214-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二環(huán)己基-N-甲基-丁酰胺(#85化合物)
步驟A將琥珀酸酐(1克，0.01摩爾)和CuI(0.2克，0.001摩爾)的THF(20毫升)溶液冷卻至-20℃。將環(huán)己基氯化鎂(2.0M在乙醚中，6毫升，0.012摩爾)慢慢地加入到反應(yīng)混合物中。(形成紫色，但加入結(jié)束之后，紫色消失)。除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一個(gè)小時(shí)。然后將H2O(50毫升)和HCl(1N，30毫升)加入到反應(yīng)混合物中。形成沉淀，將其過(guò)濾收集。將CH2Cl2(200毫升)加入到濾液中。分離各層，將有機(jī)層用飽和NA2SO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.33(m，6H)，1.65-1.88(m，4H)，2.40(m，1H)，2.59-2.64(m，4H).
步驟B在0℃，向上述步驟A中制備的無(wú)色油(1.1克，6毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)溶液中加入氯甲酸異丁酯(1毫升，6.3毫摩爾)，而后加入TEA(2.5毫升，18毫摩爾)和N-甲基環(huán)己胺(1毫升，6.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入NaCl溶液(100毫升)。分離各層，將水層用CH2Cl2提取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(1∶1己烷∶EtOAc)純化，得到棕色油。
MH+280.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.78(m，21H)，2.5(m，1H)，2.58-2.8(m，4H)，2.85(s，3H)，3.66(m，0.4×1H)，4.39(m，0.6×1H)。
步驟C向NH4OAc(0.83克，11毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(0.045克，8毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液中慢慢地加入上述步驟B中制備的棕色油(0.2克，0.7毫摩爾)的MeOH(5毫升)溶液。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)MeOH，加入CH2Cl2(100毫升)，而后加入1N HCl(5毫升)。將混合物攪拌5分鐘，然后用1N NaOH(6毫升)堿化。將CH2Cl2層用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到油。
MH+281.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.75(m，21H)，2.2-2.3(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，2.77(s，3H)，3.6(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H)。
步驟D
向上述步驟C中制備的油(0.3克，1.1毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27克，1.1毫摩爾)和乙酸(0.07毫升，1.1毫摩爾)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入NaCNBH3(0.07克，1.2毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。然后加入1N HCl(10毫升)，并攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后用1N NaOH(15毫升)堿化。將溶液用CH2Cl2(50mL×2)提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油，將其在柱(1∶1己烷∶EtOAc)上純化，得到黃色油。
MH+508.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.8(m，24H)，2.2-2.3(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.80(s，0.6×3H)，3.57(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.5(m，1H)，4.37(m，0.6×1H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.33Hz，2H)，7.2-7.38(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)。
步驟E在N2氛圍中，向上述步驟D中制備的黃色油(0.34克，6.7毫摩爾)的MeOH(10毫升)溶液中加入0.05克10％Pd/活性炭。將混合物在30psi下氫化一小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到油。
MH+478.41H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.77(m，24H)，2.05-2.19(m，2H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.44(m，0.6×1H)，6.7(d，J＝8.04Hz，1H)，6.8(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.3(m，3H)。
步驟F將上述步驟E中制備的油(0.2克，0.4毫摩爾)和BrCN(0.044克，0.4毫摩爾)的混合物在EtOH(10毫升)中回流過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH。將乙醚(1毫升)和己烷(5毫升)加入到殘余物中，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。過(guò)濾懸浮液，以固體HBr鹽收集標(biāo)題化合物。
MH+503.71H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.1-1.9(m，22H)，2.15-2.28(m，2H)，2.5(m，1H)2.74(s，0.4×3H)，2.78(s，0.6×3H)，3.47(m，0.4×1H)，3.97(m，1H)，4.3(m，0.6×1H)，4.4(m，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.12(m，1H)，7.35(t，J＝7.76Hz，2H)。
實(shí)施例224-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-，N-二環(huán)己基-N-甲基-丁酰胺(#346化合物) 步驟A向冰冷卻的Boc-D-環(huán)己基甘氨酸(3.7克，0.014摩爾)、HOBT(2.5克，0.018摩爾)和N，O-二甲基羥胺HCl(1.8克，0.019摩爾)的CH2Cl2(100毫升)溶液中加入TEA(3.9毫升，0.028摩爾)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺(EDC，3.6克，0.018摩爾)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。然后將EtOAc(300mL)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物用檸檬酸溶液、NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而在下面步驟中使用。
MH+301.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.36(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，3.15(s，3H)，3.71(s，3H)，4.51(m，1H)，5.06(m，1H)。
步驟B向冰冷卻的上述步驟A中制備的油(4.6克，0.015mol)的THF(200毫升)溶液中慢慢地加入LiAlH4(1M，在THF中，18毫升)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后再一次冷卻到0℃。然后將NaHSO4水溶液(5毫升)慢慢地加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持溫度低于5℃。將混合物用EtOAc(200mL×2)提取，并將合并的有機(jī)層用稀釋的檸檬酸溶液、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而在下面步驟中使用。
MH+242.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.38(s，9H)，1.54-1.68(m，6H)，4.16(m，1H)，5.02(m，1H)，9.7(m，1H)。
步驟C向冰冷卻的三乙基膦酰基乙酸酯(6.3毫升，0.039摩爾)的THF(300毫升)溶液中分批加入NaH(60％分散體，在礦物油中，1克，0.025摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后再一次冷卻至0℃。然后加入上述步驟B中制備的油(3.1克，0.013摩爾)的THF(50毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，然后在室溫下再攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物用水淬滅，并加入NaCl水溶液。用EtOAc(200mL×2)提取反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。將粗品用柱色譜(1∶1EtOAc∶庚烷)純化，得到油，當(dāng)靜置時(shí)，其轉(zhuǎn)變成白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，4H)，1.3(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.6-1.85(m，6H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，5.86(dd，J＝15.6Hz，J＝1.57Hz，1H)，5.86(dd，J＝15.6，5.5Hz，1H)。
步驟D在N2氛圍中，向上述步驟C中制備的白色固體(4.0克，0.013摩爾)的MeOH(50毫升)溶液中加入0.4克10％Pd/C。將反應(yīng)混合物在10psi下氫化一小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到固體。
MH+314.21H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.2(m，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.55-1.85(m，6H)，2.2(m，2H)，3.4(m，1H)，4.1(m，2H)，4.32(m，1H)。
步驟E將上述步驟D中制備的固體(3.5克，0.012摩爾)和LiOH(0.29克，0.012摩爾)的THF∶H2O(30ml∶30毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入檸檬酸(2.8克，0.014摩爾)的水(10毫升)溶液。用EtOAc(100ml×2)提取反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到固體。
M-284.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.1(m，6H)，1.36(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.3(m，2H)，3.33(m，1H)，4.22(m，1H)。
步驟F向冰冷卻的上述步驟E中制備的固體(3.4克，0.012摩爾)、HOBT(2.1克，0.015摩爾)和N-甲基環(huán)己胺(2毫升，0.015摩爾)的CH2Cl2(100毫升)溶液中加入TEA(3.3毫升，0.024摩爾)，而后加入EDC(2.9克，0.015摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將EtOAc(300毫升)加入到反應(yīng)混合物中。將得到的溶液用檸檬酸液、NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到淺棕色油。粗品油產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以在下面步驟中使用。
MH+381.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.37(m，12H)，1.42(d，J＝1.7Hz，9H)，1.63-1.84(m，13H)，2.8(s，3H)，3.4(m，1H)，3.52(m，0.4×1H)，4.48(m，0.6×1H)。
步驟G將上述步驟F中制備的油(1克，2.6毫摩爾)的20％TFA∶CH2Cl2(50毫升)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑和大部分TFA減壓蒸發(fā)。將EtOAc(100毫升)加入到殘余物中。將得到的溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到棕色油。
MH+281.21H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，25H)，2.5(m，1H)，2.79(s，0.4×3H)，2.85(s，0.6×3H)，3.5(m，0.4×1H)，4.3(m，0.6×1H)。
步驟H向上述步驟G中制備的油(0.6克，2.1毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.6克，2.3毫摩爾)和乙酸(0.15毫升，2.1毫摩爾)的DCE(50毫升)溶液中加入NaBH3CN(0.2克，3.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入1N NaOH(10毫升)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(50mL×2)提取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到殘余物，將其用柱色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化，得到油。
MH+508.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.99(m，23H)，2.34(m，3H)，2.79(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.59(m，0.4×1H)，4.0(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.83(m，1H)，7.07(d，J＝8.28Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝8.24Hz，2H)，7.97(d，J＝8.25Hz，1H)。
步驟I
在N2氛圍中，向上述步驟H中制備的油(0.78克，1.5毫摩爾)的MeOH(50毫升)溶液中加入0.1克10％Pd/C。將反應(yīng)混合物在30psi下氫化一小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)MeOH。利用制備性TLC，得到油。
MH+478.61H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-2.0(m，23H)，2.3(m，3H)，2.78(s，0.4×3H)，2.79(s，0.6×3H)，3.75(m，0.4×1H)，3.75(s，2H)，4.42(m，0.6×1H)，6.64(dd，J＝1.5Hz，J＝8.27Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.89(d，J＝7.84Hz，2H)，6.97(t，J＝6.43Hz，1H)，7.25(m，2H)。
步驟J在室溫下，將上述步驟I中制備的油(0.56克，1.2毫摩爾)和BrCN(0.13克，1.23毫摩爾)的混合物在EtOH(20毫升)中攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，并加入乙醚(50毫升)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物為HBr鹽淺棕色固體。
MH+503.71H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-2.18(m，25H)，2.5-2.6(m，1H)，2.81(s，0.4×3H)，2.87(s，0.6×3H)，3.51(m，0.4×1H)，4.16(m，2H)，4.3(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝10Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)。
實(shí)施例234-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-4-(S)-環(huán)己基-N-甲基-N-苯乙基-丁酰胺(#721化合物) 步驟A將D-芐氧羰基氨基-環(huán)己基-乙酸(13.3克，45.6毫摩爾)、HOBT(6.8克，50.1毫摩爾)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.9克，50.1毫摩爾)溶于CH2Cl2(50毫升)中，同時(shí)攪拌。將得到的溶液在冰浴中冷卻，然后加入TEA(13.3毫升，95.7毫摩爾)和DCC(50.1毫升，50.1毫摩爾，1M，在CH2Cl2中)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)，并再一次冷卻至0℃。將得到的白色沉淀(二環(huán)己脲)濾出，并將濾液用1N NaOH(2x)、10％檸檬酸(水溶液)(2x)和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。利用柱色譜(10％EtOAc∶庚烷至60％EtOAc∶庚烷)，得到白色固體。
(M+H)355.2步驟B向上述步驟A中制備的固體(14.1克，0.042摩爾)的冰浴冷卻的Et2O(300毫升)溶液中加入LiAlH4(53毫升，0.053毫摩爾，1M，在THF中)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物額外攪拌30分鐘，同時(shí)升溫至室溫，而后加入NaHSO4(8.9克，73.8毫摩爾)的H2O(0.33M)溶液。分離各層，并用Et2O(3×100ml)提取水層。將有機(jī)層用1N HCl(3×50毫升)、飽和NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，濃縮。將得到的產(chǎn)物油在-20℃存儲(chǔ)，并在1小時(shí)之內(nèi)使用，不用進(jìn)一步純化。
(M+H)276.2步驟C將(二甲氧基-磷?；?-乙酸叔丁基酯(25毫升，126毫摩爾)溶于THF(400毫升)中，并在冰浴中冷卻，同時(shí)攪拌。加入NaH(3.4克，84毫摩爾，60％分散體，在礦物油中)，產(chǎn)生凝膠物質(zhì)。然后除去冷卻浴，并加熱漿液，在30℃攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物在冰浴中再一次冷卻，并加入上述步驟B中制備的產(chǎn)物(～42毫摩爾)的THF(250毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，而后攪拌35分鐘同時(shí)升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用鹽水(250毫升)淬滅。然后加入EtOAc(250mL)，并分離有機(jī)層。用EtOAc(2×100毫升)提取水層，干燥(Na2SO4)，濃縮。利用柱色譜(庚烷至30％EtOAc∶庚烷)，得到白色固體。
(M+H)374.2步驟D向上述步驟C中制備的白色固體(9.55克，25.5毫摩爾)的氮?dú)饷摎?空白MeOH(200毫升)溶液中加入10％Pd/C(1克)水溶液(1.5mL)。將反應(yīng)混合物排空，并用H2充溢三次，然后在Parr裝置上、在室溫下、在H2(38psi)條件下?lián)u動(dòng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，減壓濃縮，得到白色固體，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
(M+H)242.2步驟E向含有上述步驟D中制備的白色固體(5.5克，22.8毫摩爾)的DCE(150毫升)溶液的圓底燒瓶加入5-溴-2-硝基苯甲醛(5.24克，22.8毫摩爾)。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入NaBH(OAc)3(9.7克，45.6毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。用1N NaOH(100毫升)淬滅反應(yīng)。分離各層，并用DCM(3×25ml)提取水層。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮至恒重。利用柱色譜(庚烷至15％EtOAc/庚烷)，得到黃色油。
(M+H)455.2步驟F向上述步驟E中制備的黃色油(4克，8.8毫摩爾)的DCM(50毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。將得到的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，濃縮至殘余物，在＜1mmHg下存儲(chǔ)2小時(shí)，不用進(jìn)一步純化就可以在下面步驟中使用。
(M+H)399.1步驟G向上述步驟F中制備的殘余物(8.8毫摩爾)的-10℃THF(50毫升)和水(30毫升)溶液中加入4N NaOH(10毫升，40毫摩爾)和二-叔丁基二碳酸酯(8.1毫升，35.2毫摩爾)。除去冷卻浴，并加熱溶液至40℃，同時(shí)攪拌20小時(shí)。濃縮水層溶液，冷卻至0℃，用2N HCl調(diào)節(jié)pH值至2。用DCM(3×30毫升)提取水層，將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。利用柱色譜(庚烷至30％EtOAc∶庚烷)，得到灰白色固體，其不用進(jìn)一步純化就可以在下面步驟中使用。
(M+H)499.1步驟H向含有上述步驟G中制備的灰白色固體(50毫克，0.1毫摩爾)的DCM(0.5毫升)溶液的微波器皿中加入TEA(0.11毫升，0.8毫摩爾)、N-甲基苯乙胺(27毫克，0.2毫摩爾)和2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(43毫克，0.25摩爾)的DCM(0.5毫升)溶液。將得到的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，用水(0.1mL)淬滅，然后真空濃縮，得到殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可以直接使用。
步驟I向上述步驟H中制備的殘余物中加入2-甲氧基苯基硼酸(23毫克，0.15毫摩爾)的EtOH(0.5毫升)溶液、碳酸鉀(21毫克，0.15毫摩爾)水溶液(0.05毫升)和雙(聯(lián)苯-膦基)二茂鐵二氯鈀(8.2毫克，0.01毫摩爾)。用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)混合物脫氣1分鐘，然后在120℃輻射(μw)6分鐘。將殘余物懸浮在EtOAc中，加載在1克硅膠SPE柱體上，然后用15mL EtOAc洗脫。真空濃縮洗脫液，得到殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可以在下面步驟中直接使用。
步驟J向上述步驟I制備的殘余物中加入NH4Cl(27毫克，0.5毫摩爾)的EtOH(0.65毫升)溶液和鋅粉(131毫克，2.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80℃輻射(μw)10分鐘，冷卻至室溫，通過(guò)70微米聚丙烯玻璃料過(guò)濾，并以溶液的形式在下面步驟中直接使用。
步驟K向上述步驟J制備的EtOH溶液中加入溴化氰(0.1毫升，0.5毫摩爾，5M，在乙腈中)，并將得到的溶液在室溫下攪拌36小時(shí)。用3MNaOH(0.1mL)淬滅反應(yīng)，攪拌5分鐘，然后真空濃縮。將得到的殘余物懸浮在含有1％TEA的EtOAc中，并加載在2克硅膠SPE柱體上，然后用15毫升含有1％TEA的EtOAc洗脫。將洗脫液真空濃縮。將得到的殘余物通過(guò)制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物褐色固體的相應(yīng)的TFA鹽形式。
(M+H)539.3實(shí)施例24環(huán)戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-o-甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#657化合物)
步驟A向單頸1-L圓底燒瓶中裝入濃硫酸(440毫升)。在冰-水浴中冷卻燒瓶，慢慢但一次性地加入硝酸鉀(57.3克，0.567摩爾)，并攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘。然后用15分鐘加入3-溴苯甲醛(100克，0.540摩爾)，并在冰水浴中攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。將反應(yīng)混合物倒在2L碎冰上，使冰熔化，同時(shí)攪拌。用二氯甲烷(3×400mL)提取含水漿液，并將合并的有機(jī)相用鹽水(200毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到固體(所要求產(chǎn)物以及其它硝化異構(gòu)體的混合物)。將該原料分成兩個(gè)份額，并將每個(gè)份額溶于二氯甲烷/庚烷(2∶1，400毫升)中，加載到Biotage75L(800克硅膠)柱上。用庚烷(2L)和1∶19乙酸乙酯-庚烷(10L)洗脫該柱，得到所需要的化合物固體。
mp 69-71℃.
C7H4BrNO3的元素分析計(jì)算值％C 36.55、％H 1.74、％N 6.09、％Br 34.74實(shí)測(cè)值％C 36.68、％H 1.68、％N 5.88、％Br 35.01HPLCRt＝3.273min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)。
步驟B將上述步驟A中制備的固體(30克，0.130摩爾)、2-(氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(20.9克，0.130摩爾)和DCE(700毫升)裝入三頸的2L圓底燒瓶中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入NaBH(OAc)3(68.9克，0.325摩爾)。將反應(yīng)混合物在40℃下(觀測(cè)到放熱，47℃)加熱3.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，并用3M氫氧化鈉淬滅(觀測(cè)到放熱，39℃)。用水(500毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并分離各層。用二氯甲烷(3×400毫升)提取水相，并干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，真空濃縮，得到粗品殘余油。將殘余油溶于1∶2庚烷-二氯甲烷(400毫升)中，并加載到Biotage 75L柱(800克硅膠)上。將該柱用庚烷(4L)、然后乙酸乙酯-庚烷(1∶9(2L)，1∶4(4L)，2∶3(2L)和1∶1(4L))洗脫，得到第一個(gè)未經(jīng)確認(rèn)的副產(chǎn)物(4克，18514-163B)，而后得到所需要的產(chǎn)物油，當(dāng)靜置時(shí)，其固化為黃色固體。
mp 43-46℃質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝373/375(M+)HPLCRt＝2.321min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步驟C將在四氫呋喃(25毫升)中的3.0克5％鉑(硫化物)/碳漿液加入2LParr振蕩瓶中，而后加入上述步驟B中制備的黃色固體(27.9克，74.5毫摩爾)的THF(600毫升)溶液。將該瓶在氫氣(20-25psi)氛圍中搖動(dòng)5小時(shí)。在反應(yīng)的初始30分鐘期間，系統(tǒng)要求頻繁再增壓。通過(guò)Celite_過(guò)濾除去催化劑，并濃縮濾液，得到殘余物。殘余物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以使用。
質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝343/345(M+)HPLCRt＝2.426min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@0.75mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步驟D將上述步驟C中制備殘余物(26克，75.5毫摩爾)的EtOH(600毫升)溶液裝入配備有磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?L單頸燒瓶中。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，并一次性加入溴化氰的MeCN(5M，15.1毫升，75.5毫摩爾)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?天，然后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入水(1.2L)中，用3M氫氧化鈉水溶液堿化，并在冰-水浴中攪拌2小時(shí)。過(guò)濾收集得到的固體，用1∶9水∶EtOH(250毫升)洗滌，干燥，得到固體。
mp 199-205℃，分解。
質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝368/370(M+)元素分析(C15H21BrN4O2)計(jì)算值％C 48.79、％H 5.73、％N 15.17、％Br 21.64測(cè)定值％C 49.63、％H 5.81、％N 15.30、％Br 21.22Karl-Fisher0.14％(w/w)水HPLCRt＝7.967min；Agilent Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm.梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN(0.1％TFA)@1.0mL/min.初始A∶B，90∶10.t＝0.00-0.50min(A∶B，90∶10)，t＝0.50-11.50min(A∶B，5∶95)，t＝11.50-12.50min(A∶B，5∶95)步驟E向含有上述步驟D中所制備固體(66毫克，0.18毫摩爾)的反應(yīng)容器中加入50％TFA∶DCM(1.4毫升)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮，得到殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可以進(jìn)入下一步。
步驟F向步驟E中分離的殘余物中加入氯仿(0.5毫升)、TEA(138μL，0.99毫摩爾)和環(huán)戊烷羰基氯(24毫克，0.18毫摩爾)的氯仿(0.2毫升)溶液。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。向該殘余物中加入甲醇(0.2毫升)，濃縮溶液，提供殘余物。
步驟G向含有上述步驟F中所制備殘余物的反應(yīng)容器中加入鄰甲苯基硼酸(37毫克，0.27毫摩爾)的EtOH(1毫升)溶液、K2CO3(50毫克，0.36毫摩爾)水溶液(0.2毫升)和[1，1’-雙(聯(lián)苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7毫克，0.008毫摩爾)。在120℃照射(微波)該反應(yīng)混合物6分鐘，然后真空濃縮。將殘余物接納在1％TEA∶EtOAc(0.8mL)和水(0.35mL)中。將溶液吸收到硅藻土上，并用1％TEA∶EtOAc洗脫。濃縮洗脫液至殘余物，然后通過(guò)反向色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，環(huán)戊烷羧酸[2-(2-氨基-6-鄰甲苯基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺三氟乙酸鹽，為油狀物。
MS m/z(MH+)計(jì)算值377.23，測(cè)定值377.4實(shí)施例253-[2-氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-環(huán)己基-N-甲基-
苯甲酰胺(#167化合物) 步驟A向含有3-氰基苯甲酸(10克，0.068摩爾)的DCM(300毫升)溶液的燒瓶中加入DIEA(47毫升，0.27摩爾)和N-甲基環(huán)己胺(13.3毫升，0.1摩爾)，同時(shí)攪拌。將得到的溶液冷卻至大約0℃，然后加入2-氯-1，3-二甲基咪唑_氯化物(23克，0.14摩爾)，同時(shí)攪拌。5分鐘之后，移去冷卻浴，用4小時(shí)使溶液升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用100毫升水淬滅，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，搖動(dòng)，并分離各層。用DCM(2×100mL)提取水層，并將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至殘余物，放置在真空中(～1mmHg)1小時(shí)。
步驟B將上述步驟A中制備的殘余物轉(zhuǎn)入含有EtOH(250毫升)的Parr瓶中，然后用氮?dú)饷摎獠⒊蔀榭瞻?，而后加?2N HCl水溶液(28毫升，0.34摩爾)和10％Pd/C(1.6克)水漿液。在室溫下，使用標(biāo)準(zhǔn)Parr技術(shù)，將得到的漿液暴露于50psi的H2中14小時(shí)，然后用氮?dú)饷摎?分鐘，通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。將得到的溶液濃縮至水層，并轉(zhuǎn)入含有水(100毫升)和DCM(50毫升)的分液漏斗中。分離各層，將水層用DCM(2×25毫升)提取。將合并的有機(jī)層用0.5N HCl(25mL)提取，分離各層。將合并的水層用3N NaOH調(diào)節(jié)至pH值＞9，用DCM提取(5×50mL)。將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至殘余物，放置在真空中(～1mmHg)1天。
MS m/z(MH+)計(jì)算值247.2、測(cè)定值247.3步驟C向含有上述步驟B中所制備殘余物(6.7克，0.032摩爾)的DCE(175毫升)溶液的圓底燒瓶中加入5-溴-2-硝基苯甲醛(7.4克，0.032摩爾)。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入NaBH(OAc)3(13.7克，0.065毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。用1N NaOH(100毫升)淬滅反應(yīng)混合物。分離各層，將水層用DCM(3×25毫升)提取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮至恒重，得到殘余物，其不用純化就可以在下面步驟中使用。
MS m/z(MH+)計(jì)算值460.1、測(cè)定值460.4步驟D向上述步驟C中所制備殘余物(27毫克，0.059毫摩爾)的EtOH(0.5毫升)溶液中加入K2CO3(12.3毫克，0.089毫摩爾)水溶液(0.025毫升)、2-甲氧基苯基硼酸(13.5毫克，0.089毫摩爾)和雙(聯(lián)苯-膦基)二茂鐵二氯鈀(4.9毫克，0.006毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在100℃輻射(μw)10分鐘。冷卻至室溫后，將溶液直接在下面步驟中使用。
MS m/z(MH+)計(jì)算值488.3、測(cè)定值488.6步驟E向上述步驟D中所制備溶液中加入SnCl2(56毫克，0.30毫摩爾)的EtOH(0.2毫升)溶液，并將得到的溶液在室溫下攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(0.1mL)和TEA(0.2mL)淬滅，攪拌5分鐘，并濃縮至殘余物。將殘余物懸浮在1％TEA/EtOAc中，并加載在2克硅膠SPE柱體上，然后用15毫升1％TEA/EtOAc洗脫。真空濃縮洗脫液，得到殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可以在下一步中直接使用。
MS m/z(MH+)計(jì)算值458.3、測(cè)定值458.7步驟F將上述步驟E中所制備的殘余物溶于EtOH(0.75毫升)中，并加入溴化氰(0.047毫升，0.24毫摩爾，5M，在MeCN中)。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。用3M NaOH(0.1mL)淬滅反應(yīng)混合物，攪拌5分鐘，并真空濃縮。將殘余物懸浮在DCM∶水(1mL∶0.1mL)中，并通過(guò)SLE(固液萃取)柱體除去無(wú)機(jī)材料。濃縮之后，通過(guò)制備性RP-HPLC純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-環(huán)己基，N-甲基-苯甲酰胺油。
MS m/z(MH+)計(jì)算值483.3、測(cè)定值483.6實(shí)施例263-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(#62化合物)
步驟A向3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(1.00克，3.98毫摩爾)的21毫升DMF溶液中加入1，1’-羰二咪唑(0.645克，3.98毫摩爾)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，加入N-甲基環(huán)己胺(0.98mL，7.50毫摩爾)。再攪拌2小時(shí)之后，將50毫升水加入到反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)混合物用乙醚提取。將乙醚提取物合并，用水(2x)和鹽水(2x)洗滌，用Na2SO4干燥。過(guò)濾之后，真空濃縮乙醚溶液，得到油。
MS m/z(MH+)＝347步驟B向上述步驟A中所制備油(0.402克，1.17毫摩爾)的CH2Cl2(40毫升)溶液中加入TFA(4.0毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后加入3NNaOH溶液(35-40mL)，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油。
MS m/z(MH+)＝247步驟C將上述步驟B中所制備油(0.051克，0.21毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.051克，0.21毫摩爾)的1毫升DCE溶液攪拌10分鐘。然后，加入NaBH(OAc)3(0.062克，0.29毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入3N NaOH溶液，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到稠油。
MS m/z(MH+)＝474步驟D將上述步驟C所制備油(0.049克，0.10毫摩爾)和氯化錫(II)二水合物(0.124克，0.55毫摩爾)在0.4毫升EtOH中的混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入飽和NaHCO3溶液和EtOAc，同時(shí)充分混合。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到玻璃狀的固體。
MS m/z(MH+)＝444
步驟E將上述步驟D中所制備玻璃狀固體(0.037克，0.084毫摩爾)和溴化氰(0.013克，0.12毫摩爾)的2毫升EtOH溶液回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。用乙醚研磨殘余物，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物褐色固體。
MS m/z(MH+)＝468實(shí)施例274-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-環(huán)己基-丁?；鵠-甲基-氨基}-環(huán)己烷羧酸(#714化合物) 步驟A將4-環(huán)己酮羧酸乙酯(6克，35毫摩爾)、甲胺.HCl鹽(2.4克，35毫摩爾)、三乙胺(0.15毫升，3mol％)和濕式5％Pd/C(0.18克，3％wt)的MeOH(100毫升)溶液放入氫化瓶中。在60psi和50℃下，將反應(yīng)混合物進(jìn)行氫化過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)MeOH。將殘余物在EtOAc∶己烷(1∶1)中攪拌30分鐘。過(guò)濾懸浮液，收集白色固體HCl鹽。
MS m/z(MH+)＝186.2步驟B向4-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-環(huán)己基-丁酸(3.8克，0.014摩爾；在實(shí)施例22的步驟A-E中制備)的冰冷卻的CH2Cl2(200毫升)溶液中加入步驟A中制備的胺(3.2克，0.0144摩爾)、HOBT(2.4克，0.017摩爾)和TEA(5.5毫升，0.042摩爾)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺(EDC)(3.3克，0.017摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。然后將EtOAc(300mL)加入到反應(yīng)混合物中。將得到的混合物用檸檬酸溶液、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。收集有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而在下一步中使用。
MS m/z(MH+)＝453.1步驟C將在步驟B中所分離原料(6克，13毫摩爾)的20％TFA-CH2Cl2(100毫升)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶劑和大部分TFA蒸發(fā)，并將EtOAc(200毫升)加入到殘余物中。將EtOAc提取物用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到淺棕色油。
MS m/z(MH+)＝353.3步驟D向得自步驟C的油(4.8克，13.6毫摩爾)的DCE(200毫升)溶液中加入2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(3.9克，16毫摩爾)、乙酸(0.9毫升)和NaBH(OAc)3(4.7克，20毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用EtOAc(2×200毫升)提取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在硅膠柱(1∶1庚烷∶EtOAc)上純化，得到油。
MS m/z(MH+)＝580.4步驟E在N2氛圍中，向在步驟D中所分離油(2.9克，5毫摩爾)的MeOH(100毫升)溶液中加入在活性碳上的10％Pd/C(0.29克)。在5psi下，將反應(yīng)混合物進(jìn)行氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，然后蒸發(fā)MeOH。在快速硅膠(100％EtOAc)上純化，得到固體。
MS m/z(MH+)＝550.7步驟F將在步驟E中所分離固體(2.2克，4.1毫摩爾)和BrCN(3M，在CH2Cl2中，1.4毫升，4.3毫摩爾)的EtOH(50毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到殘余物，將其在硅膠上純化(10％1M NH3/MeOH∶CH2Cl2)，得到固體。
MS m/z(MH+)＝575.3步驟G將在步驟F中所分離固體(1.75克，3毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液和1N NaOH(3.2毫升，3.2毫摩爾)在室溫下攪拌過(guò)周末。質(zhì)譜分析表明，還剩余原料，因此額外加入1N NaOH(3毫升)。將溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。加入檸檬酸(1.4克，6.6毫摩爾)，并攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到粗品。將1.2克粗品通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-環(huán)己基-丁酰基]-甲基-氨基}-環(huán)己烷羧酸白色固體。
MS m/z(MH+)＝547.41H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，2.57-2.76(m，1H)，2.81(s，3H)，3.5(m，0.4×1H)，3.73(s，2H)，4.15(m，2H)，4.4(m，0.6×1H)，6.72(s，1H)，6.94(d，J＝7.78Hz，2H)，7.10(t，J＝7.44Hz，1H)，7.2-7.36(m，4H)。
實(shí)施例284-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4，N-二環(huán)己基-N-(2-羥基-乙基)-丁酰胺的(S)-對(duì)映體(#736化合物) 步驟A向Boc-D-環(huán)己基甘氨酸(10克，39毫摩爾)、N，O-二甲基羥氨.HCl鹽(4.6克，46毫摩爾)和HOBT(7克，51毫摩爾)的CH2Cl2(200毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(11毫升)，而后加入EDC(10克，51毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。加入EtOAc(300mL)。然后將反應(yīng)混合物用檸檬酸液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。收集有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到無(wú)色油。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。
MH+301.2步驟B向上述步驟A所分離油(12.3克，40毫摩爾)的THF(100毫升)冰冷卻溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，45毫升)，以便保持反應(yīng)溫度低于大約5℃。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。慢慢地加入NaHSO4(7.3克)水溶液(10毫升)，以猝滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾。將EtOAc(300毫升)加入到濾液中，用NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。
MH+242.2步驟C向三甲基膦酰基乙酸酯(19毫升，0.11摩爾)的THF(200毫升)冰冷卻溶液中以數(shù)部分加入60％NaH(3.1克，0.08摩爾)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再一次冷卻至0℃，而后加入步驟B所分離油(9克，37毫摩爾)的THF(200毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌20分鐘。加入水(100ml)，并蒸發(fā)大部分THF。將產(chǎn)物提取到EtOAc(400毫升)中，并將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥。利用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到白色固體。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(m，7H)，1.44(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，3.73(s，3H)，4.17(m，0.6×1H)，4.58(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.4Hz，J＝15.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.6Hz，J＝15.6Hz，1H)。
步驟D在N2氛圍中，向步驟C中所分離白色固體(9克，30毫摩爾)的MeOH(100毫升)溶液中加入10％在活性碳上的Pd(1克)。將反應(yīng)混合物在20psi下氫化4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-1.3(m，7H)，1.43(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，2.37(t，J＝7.52Hz，2H)，3.4(m，1H)，3.67(s，3H)，4.29(m，1H)。
步驟E向步驟D中所分離固體(9克)的MeOH(100毫升)溶液中加入1NNaOH(31毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入檸檬酸(7克)，真空除去MeOH。將產(chǎn)物提取到EtOAc(300毫升)中。將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，得到白色固體。
MH-284.1步驟F向N-環(huán)己基乙醇胺(0.55克，3.9毫摩爾)的CH2Cl2(200毫升)冰冷卻溶液中加入步驟E中所分離固體(1.0克，3.5毫摩爾)、HOBT(0.62克，4.5毫摩爾)、TEA(1.0毫升)，而后加入EDC(0.87克，4.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將EtOAc(300毫升)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。收集有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+411.4步驟G將步驟F中所分離油(1.5克，3.6毫摩爾)的20％TFA∶CH2Cl2(60毫升)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。蒸發(fā)溶劑和大部分TFA，加入EtOAc(200毫升)。將反應(yīng)混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到淺棕色油。
MH+311.0步驟H向步驟G中所分離油(0.4克，1.3毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31克，1.3毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.37克，2.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入1N NaOH溶液，并用EtOAc(2×200毫升)提取反應(yīng)混合物。用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)。用柱色譜(1∶1庚烷/EtOAc)純化，得到油。
MH+538.4步驟I在N2氛圍中，向步驟H中所分離油(0.07克，0.13毫摩爾)的MeOH(10毫升)溶液中加入催化量的10％鈀/活性碳。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化一小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到殘余物。用制備性TLC(100％EtOAc)純化，得到油。
MH+508.3步驟J向步驟I中所分離油(0.03克，0.06毫摩爾)的溶液中加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.02毫升)的EtOH(5毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到油，將其在乙醚(50毫升)中攪拌30分鐘。形成固體，過(guò)濾收集。將產(chǎn)物分離為固體，其相應(yīng)的HBr鹽形式。
MH+533.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-1.9(m，22H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，3.3-3.8(m，5H)，4.1-4.3(m，3H)，6.72(s，1H)，6.91(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15(d，J＝8.25MHz，1H)，7.2(m，2H)7.34(t，J＝7.8Hz，2H)。
實(shí)施例294-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-4-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-丁酰胺的S-對(duì)映體(#730化合物) 步驟A將N-芐氧羰基-α-膦?；拾彼崛谆?5克，15毫摩爾)和DBU(2.3毫升，15毫摩爾)的THF(50毫升)溶液在室溫下攪拌10分鐘，而后逐滴加入1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮(2.4克，15毫摩爾)的THF(20毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，而后加入5％HCl(50毫升)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(3×100毫升)提取。將合并的有機(jī)層用NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。利用柱色譜(1∶1己烷∶EtOAc)，得到淺黃色油，當(dāng)靜置時(shí)，其轉(zhuǎn)變成固體。
MH+362.1步驟B將步驟B中所分離固體(3.2克，8.8毫摩爾)和R，R-(+)-BPE(1，2-二(磷基(phospholano))乙烷)-Rh催化劑(0.03克)的MeOH(60毫升)溶液放入Parr高壓反應(yīng)器中，并在410psi下氫化三天。除去MeOH，利用柱色譜(1∶1己烷∶EtOAc)，得到油，其過(guò)夜變成固體。
MH+364.2步驟C向步驟B中所分離固體(2.8克，8毫摩爾)的MeOH(50毫升)溶液中加入1N NaOH(8毫升，8毫摩爾)。將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入檸檬酸(3.1克，17毫摩爾)，并再攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘。蒸發(fā)MeOH，并用EtOAc(200毫升)提取得到的溶液。將有機(jī)層通過(guò)NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到油，其通過(guò)靜置變成固體。
MH-348.1步驟D向步驟C中所分離固體(2.8克，8毫摩爾)、N，O-二甲基羥胺.HCl鹽(0.86克，8.8毫摩爾)和HOBT(1.5克，11毫摩爾)的CH2Cl2(100毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(3毫升)，而后加入EDC(2.2克，11毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將EtOAc(100毫升)加入到反應(yīng)混合物中，然后將其用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。然后將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+393.3步驟E向步驟D中所分離油(2.8克，7.1毫摩爾)的THF(50毫升)冰冷卻溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，7.2毫升)，以便保持反應(yīng)溫度低于5℃。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。慢慢地加入NaHSO4(1.1克)水溶液(3毫升)，以猝滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾。加入EtOAc(100毫升)，用NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+334.1步驟F向三甲基膦?；宜狨?3.5毫升，21毫摩爾)的THF(200毫升)冰冷卻溶液中分批加入60％NaH(0.6克，14毫摩爾)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再一次冷卻至0℃，而后加入步驟E所分離油(2.3克，7毫摩爾)的THF(100毫升)溶液。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌20分鐘。加入水(50ml)，并蒸發(fā)大部分THF。將水溶液用EtOAc(200ml)提取，然后將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥。用柱色譜(1∶1庚烷/EtOAc)純化，得到白色固體。
MH+390.2
步驟G將步驟F中所分離白色固體(1.7克，4.4毫摩爾)、10％Pd/C(1.1克)、Boc酸酐(1.0克，4.4毫摩爾)、1，4-環(huán)己二烯(3毫升，44毫摩爾)的EtOH(50毫升)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)EtOH，得到無(wú)色油。
MH+358.2步驟H將步驟G中所分離的油(1.1克)溶于MeOH(20毫升)中，而后加入1N NaOH(3.0毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用檸檬酸(1.2克)酸化。真空除去MeOH。將產(chǎn)物提取到EtOAc(100毫升)中。將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，得到黃色油。
MH-342.1步驟I向步驟H中所分離油(0.82克，2.4毫摩爾)、N-甲基環(huán)己胺(0.35毫升，2.7毫摩爾)、HOBT(0.42克，3.1毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(0.7毫升)，而后加入EDC(0.62克，3.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。加入EtOAc(100毫升)。將反應(yīng)溶液用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到棕色油，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
MH+439.3、MH+339.1(M-Boc)步驟J將步驟I中所分離油(1.0克，2.3毫摩爾)的20％TFA-CH2Cl2(60毫升)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。蒸發(fā)溶劑以及大部分TFA，加入EtOAc(100毫升)。將反應(yīng)混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到棕色油。
MH+339.0步驟K向步驟J中所分離油(0.4克，1.1毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.3克，1.2毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.44克，2.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入1N NaOH溶液。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100毫升)提取。用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)。利用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到油。
MH+566.5步驟L在N2氛圍中，向步驟K中所分離油的MeOH(10毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.02克)。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化一小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到殘余物。用制備性TLC(100％EtOAc)純化，得到油。
MH+536.4步驟M向步驟L中所分離油(0.06克，0.1毫摩爾)的EtOH(5毫升)溶液中加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.04毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到油，將其在乙醚(50毫升)中攪拌30分鐘。形成沉淀，過(guò)濾懸浮液，得到標(biāo)題化合物固體，其HBr鹽的形式。
MH+561.31H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.9-1.8(m，22H)，2.3-2.5(m，6H)，3.21(s，3H)，3.81(s，2H)，6.86(m，4H)，7.03(m，2H)，7.24(m，2H)。
實(shí)施例304-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-4-(4-氧代-環(huán)己基)-丁酰胺的(S)-對(duì)映體(#732化合物) 將實(shí)施例29所制備化合物(0.06克，0.1毫摩爾)的1N HCl(1毫升)和THF(1毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)THF，并將粗品溶于少量的MeOH中。通過(guò)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物固體，其相應(yīng)的TFA鹽形式。
MH+517.21H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.2-1.8(m、20H)、2.1-2.4(m、4H)、2.8(d、J＝15Hz、3H)、3.44(m、0.4×1H)、4.23(s、2H)、4.4(m、0.6×1H)、6.72(s、1H)、6.95(d、J＝7.61Hz、2H)、7.12(d、1H)、7.27-7.34(m、4H)。
實(shí)施例314-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-4-(4-羥基-環(huán)己基)-N-甲基-丁酰胺(#632化合物) 步驟A將實(shí)施例29、步驟A所制備化合物(4.0克，11毫摩爾)、10％Pd/C(4克)、Boc酸酐(3.6克，16毫摩爾)和1，4-環(huán)己二烯(10.4毫升，0.1摩爾)的EtOH(60毫升)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)EtOH，得到殘余物。將殘余物用柱色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化，得到無(wú)色油。
MH+330.0、MH+230.2(M-Boc)步驟B向步驟A所分離油(1克，3毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液中加入1N NaOH(5毫升，5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)MeOH，并將產(chǎn)物提取到EtOAc(200毫升)中。將有機(jī)層用稀釋的HCl溶液、NaHCO3溶液、NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。
MH-314步驟C向步驟B中所分離油(1.0克，3毫摩爾)、N，O-二甲基羥胺.HCl鹽(0.6克，6毫摩爾)和HOBT(0.78克，6毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(1.3毫升)，而后加入EDC(1.2克，6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。加入EtOAc(100毫升)，并將反應(yīng)混合物用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+359.1、MH+259.1(M-Boc)步驟D向步驟C中所分離油(1.2克，3.3毫摩爾)的THF(50毫升)冰冷卻溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，4毫升)，同時(shí)保持溫度低于5℃。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。慢慢地加入NaHSO4(0.9克)水溶液(3毫升)，以猝滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾。加入EtOAc(100毫升)，用NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。
MH+300.1、MH+200.1(M-Boc)步驟E向三甲基膦?；宜狨?5.5毫升，33毫摩爾)的THF(200毫升)冰冷卻溶液中以數(shù)部分加入60％NaH(1.4克，22毫摩爾)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再一次冷卻至0℃，而后加入步驟D所分離油(3.4克，11毫摩爾)的THF(100毫升)溶液。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌20分鐘。然后加入水(50ml)，并蒸發(fā)大部分THF。將產(chǎn)物提取到EtOAc(200毫升)中，將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)純化，得到白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.8(m，12H)，3.73(s，3H)，3.93(m，1H)，4.25(m，0.6×1H)，4.68(m，0.4×1H)，5.9(dd，J＝1.6Hz，J＝14Hz，1H)，6.85(dd，J＝5.1Hz，J＝15Hz，1H)。
步驟F在N2氛圍中，向步驟E中所分離白色固體(2.0克)的MeOH(50毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.2克)，并將反應(yīng)混合物在30psi下氫化三小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到油。
MH+358.2、MH+258.1(M-Boc)步驟G向步驟F所分離油(1.15克，3.2毫摩爾)的MeOH(15毫升)溶液中加入1N NaOH(5毫升，5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)MeOH，并將產(chǎn)物提取到EtOAc(100毫升)中。將有機(jī)層用稀釋的HCl溶液、NaHCO3溶液和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油。
MH+344.1、MH-342.0步驟H向N-甲基環(huán)己胺(0.4毫升，3.0毫摩爾)、步驟G中所分離油(0.95克，2.8毫摩爾)和HOBT(0.41克，3.0毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(0.77毫升)，而后加入EDC(0.58克，3.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。加入EtOAc(100毫升)。將有機(jī)溶液用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到棕色油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+439.3、MH+339.2(M-Boc)步驟I將步驟H所分離油(1.1克，2.5毫摩爾)的20％TFA∶CH2Cl2(50毫升)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。蒸發(fā)溶劑和大部分TFA，加入EtOAc(100毫升)。將EtOAc溶液用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到棕色油。
MH+339.2步驟J向步驟I中所分離油(0.74克，2.1毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.55克，2.2毫摩爾)和HOAc(0.15毫升)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH3CN(0.20克，3.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒入1N NaOH(10毫升)中，并用EtOAc(100mL)提取。用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)。用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)純化，得到無(wú)色油。
MH+566.2步驟K將步驟J中所分離油(0.41克，0.72毫摩爾)的1N HCl(2毫升)溶液在THF(5毫升)中、在室溫下攪拌過(guò)夜。將EtOAc(50毫升)和NaHCO3溶液(20毫升)加入到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到無(wú)色油。
MH+522.3步驟L向步驟K中所分離油(0.14克，0.27毫摩爾)的MeOH(5毫升)溶液中加入NaBH4(0.01克，0.27毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。將MeOH蒸發(fā)，并將EtOAc(50毫升)加入到殘余物中。然后用NaCl溶液洗滌EtOAc溶液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油。
MH+524.6步驟M在N2氖圍中，向步驟L中所分離油(0.14克)的MeOH(10毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.01克)。將混合物在5psi下氫化一小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到油。
MH+494.3步驟N將步驟M中所分離的油(0.1克)再溶于EtOH(5毫升)中。加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.02毫升)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到油，將其在乙醚(50毫升)中攪拌30分鐘。收集所得到的固體，用乙醚/乙酸乙酯(3∶1)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物灰白色固體，其HBr鹽形式。
MH+519.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，22H)，2.6-2.7(m，1H)，2.84(s，0.63×3H)，3.3-3.5(m，2H)，4.19(d，J＝5.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，8.18(s，1H)。
實(shí)施例324-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-4-(四氫-吡喃-4-基)-丁酰胺的(S)-對(duì)映體(#709化合物)
步驟A向N-芐氧羰基-α-膦?；拾彼崛谆?6.6克，20毫摩爾)和1，1，3，3-四甲基胍(3.3毫升，27毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中逐滴加入四氫-4H-吡喃-4-酮(2克，20毫摩爾)的THF(30毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入5％HCl(50毫升)。然后用EtOAc(200毫升并且然后100毫升份額)提取反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)層用NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。將殘余物用EtOAc和己烷重結(jié)晶兩次，得到白色固體。
MH+306.0步驟B將步驟A中所分離固體(4克，13毫摩爾)和R，R-(+)-BPE(1，2-雙(磷基)乙烷)-Rh催化劑(0.08克)的MeOH(60毫升)溶液放入Parr高壓反應(yīng)器中，并在410psi下氫化三天。蒸發(fā)除去MeOH，并在柱(1∶1己烷∶EtOAc)上純化殘余物，得到油，其通過(guò)靜置過(guò)夜變成固體。
MH+308.1步驟C向步驟B中所分離固體(4.5克，14.5毫摩爾)的MeOH(30毫升)溶液中加入1N NaOH(14.5毫升，14.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)MeOH，并用EtOAc(200毫升)提取得到的溶液。將有機(jī)層用稀釋的HCl溶液、NaHCO3溶液和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油。
MH+394.1、MH-392.0步驟D向步驟C中所分離油(3.8克，13毫摩爾)、N，O-二甲基羥胺.HCl鹽(1.4克，15毫摩爾)和HOBT(2克，16毫摩爾)的CH2Cl2(100毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(3.6毫升)，而后加入EDC(3.0克，16毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(100毫升)，然后將反應(yīng)混合物用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到無(wú)色油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+337.1步驟E向步驟D中所分離油(4.3克，13毫摩爾)的THF(200毫升)冰冷卻溶液中慢慢地加入LAH(1M溶液，在THF中，14毫升)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于5℃。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。慢慢地加入NaHSO4(1.5克)水溶液(5毫升)，以猝滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾。然后，加入EtOAc(200毫升)，并將有機(jī)層用HCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+278.0步驟F向三甲基膦?；宜狨?6.4毫升，13毫摩爾)的THF(200毫升)冰冷卻溶液中以數(shù)部分加入60％NaH/礦物油(1.1克，26毫摩爾)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液再一次冷卻至0℃，而后加入步驟E中所分離油(3.8克，13毫摩爾)的THF(100毫升)溶液。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌20分鐘。加入水(50ml)，并蒸發(fā)大部分THF。將產(chǎn)物提取到EtOAc(200毫升)中，將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到殘余物。用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)純化，得到油，其通過(guò)靜置變成白色固體。
MH+334.1步驟H將步驟G中所分離固體(2.7克，8毫摩爾)、10％Pd/C(2.7克)、Boc酸酐(1.83克，8毫摩爾)和1，4-環(huán)己二烯(7.5毫升，80毫摩爾)的EtOH(50毫升)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)EtOH，得到油。
MH+302.2、MH+202.2(M-Boc)步驟I將步驟H所分離油(2.5克，8毫摩爾)的MeOH(20毫升)和1NNaOH(8.0毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后，通過(guò)加入稀釋的HCl溶液，將pH值調(diào)節(jié)至大約pH值2。真空除去MeOH，并將產(chǎn)物提取到EtOAc(100毫升)中。將有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。
MH-286.1步驟J向N-甲基環(huán)己胺(1.1毫升，8毫摩爾)、步驟I中所分離油(2.1克，7.3毫摩爾)和HOBT(1.1克，8毫摩爾)的CH2Cl2(100毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(2毫升)，而后加入EDC(1.5克，8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。然后，加入EtOAc(100毫升)。將有機(jī)溶液用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到棕色油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+383.2、MH+283.1(M-Boc)步驟K將步驟J所分離油(2.44克，6.4毫摩爾)的20％TFA∶CH2Cl2(50毫升)溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑和大部分TFA，得到殘余物，向其中加入EtOAc(100毫升)。將反應(yīng)混合物用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到棕色油。
MH+283.2步驟L向步驟K中所分離油(1.3克，4.6毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2克，4.9毫摩爾)和HOAc(0.28毫升)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.57克，9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒入1N NaOH(10毫升)中，并用EtOAc(100mL)提取得到的混合物。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到殘余物。將殘余物用柱色譜(1∶1庚烷/EtOAc)純化，得到無(wú)色油。
MH+510.1步驟M在N2氛圍中，向步驟L中所分離油(0.6克，1.2毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.06克)。將混合物在10psi下氫化兩個(gè)小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)MeOH。用制備性TLC(100％EtOAc)純化，得到無(wú)色油。
(MH+480.2)步驟N將步驟M中所分離油溶于EtOH(5毫升)中，并加入BrCN(3M溶液，在CH2Cl2中，0.16毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)EtOH。將得到的殘余物在乙醚(50毫升)中攪拌30分鐘。收集所得到的固體，用乙醚/乙酸乙酯(4∶1)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物黃色固體，為其HBr鹽形式。
MH+519.51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-2.0(m，18H)，2.15-2.21(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.82(s，0.37×3H)，2.90(s，0.63×3H)，3.18-3.51(m，3H)，3.83-4.00(m，2H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.11(t，J＝5.8Hz，1H)，7.27(m，3H)，8.22(s、1H)。
實(shí)施例334-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-5-羥基-戊酸環(huán)己基-甲基-酰胺的(S)-對(duì)映體(#558化合物) 步驟A向N-甲基環(huán)己胺(3.4毫升，26毫摩爾)、N-芐氧羰基-D-谷氨酸甲酯(6克，20毫摩爾)和HOBT(3.6克，26毫摩爾)的CH2Cl2(200毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(6毫升)，而后加入EDC(6.0克，30毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將EtOAc(200毫升)加入到反應(yīng)混合物中。將得到的溶液用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+391.2步驟B將LiBH4(THF中的2M溶液，20毫升，40毫摩爾)加入到步驟A所分離油(8克，20毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中。在N2氛圍中，將得到的溶液回流8小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去大部分THF，并將EtOAc(300毫升)加入到殘余物中。用NaCl水溶液洗滌EtOAc層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油。
MH+363.1步驟C在N2氛圍中，向步驟B所分離油(7.5克，20毫摩爾)的MeOH(100毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.8克)。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化20小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到無(wú)色油。
MH+229.2步驟D向步驟C所分離油(6克，26毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(6.4克，26毫摩爾)和HOAc(1.6毫升)的1，2-二氯乙烷(150毫升)溶液中加入NaBH3CN(2.5克，40毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。然后將反應(yīng)混合物傾倒入1N NaOH(50毫升)中，并用EtOAc(2×100mL)提取。合并有機(jī)提取物，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到殘余物。用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)純化，得到黃色油。
MH+456.1步驟E在N2氛圍中，向步驟D所分離油(6.3克，20毫摩爾)的MeOH(100毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.6克)。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到棕色油。
MH+426.3步驟F將步驟E所分離油(0.5克，1.2毫摩爾)和BrCN(3m溶液，在CH2Cl2中，0.4毫升)的EtOH(50毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到油，將其在乙醚(100毫升)中攪拌一小時(shí)。將得到的固體收集，得到標(biāo)題化合物固體，其HBr鹽形式。
MH+451.21H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.9(m，12H)，2.35(m，2H)，2.75(d，J＝3.22Hz，3H)，3.4(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，4.27-4.36(m，2H)，4.6(d，J＝14.5Hz，1H)，6.73(d，J＝2.15Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，2H)，7.1(m，2H)，7.3(t，J＝8.04Hz，2H)。
實(shí)施例342-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸雙(環(huán)己基-甲基-酰胺)的(S)-對(duì)映體(#634化合物) 步驟A向?qū)嵤├?3的步驟A所制備原料(7.5克，19毫摩爾)的MeOH(40毫升)溶液中加入1N NaOH(24毫升，24毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用檸檬酸(10克)酸化。真空除去MeOH。將得到的溶液用EtOAc(2×200毫升)提取。將合并的有機(jī)層用NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，得到油。
MH-375.0步驟B向N-甲基環(huán)己胺(0.31毫升，2.2毫摩爾)、步驟A中所分離油(0.8克，2.1毫摩爾)和HOBT(0.4克，3毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(0.6毫升)，而后加入EDC(0.6克，3毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。然后加入EtOAc(100毫升)，并將反應(yīng)混合物用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到油。粗品油可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
MH+472.5步驟C在N2氛圍中，向步驟B所分離油(1.0克，2.1毫摩爾)的MeOH(40毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.1克)。將混合物在5psi下氫化過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到無(wú)色油。
MH+338.3
步驟D向步驟D所分離油(0.7克，21毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.5克，21毫摩爾)和HOAc(0.12毫升)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液中加入NaBH3CN(0.25克，4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。將反應(yīng)混合物傾倒入1N NaOH(50毫升)中，并用EtOAc(100mL)提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到殘余物。將殘余物在柱上(1∶1庚烷∶EtOAc)純化，得到油。
MH+565.6步驟E向步驟D中所分離油(0.56克，1毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液中加入10％Pd/C(0.05克)。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)MeOH。用制備性TLC純化，得到無(wú)色油。
MH+535.3步驟F將步驟E所分離油(0.15克，0.3毫摩爾)和BrCN(CH2Cl2中的3M溶液，0.1毫升)的EtOH(10毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，并將得到的油在乙醚(50毫升)中攪拌一小時(shí)。將得到的固體收集，得到標(biāo)題化合物固體，其HBr鹽形式。
MH+560.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-2.1(m，22H)，2.35(m，2H)，2.63(s，3H)，2.82(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.4(m，1H)，3.99(m，1H)，4.3(m，2H)，4.86(m，1H)，6.6-7.3(m，8H)。
實(shí)施例353-[2-氨基-6-(3-甲基-丁氧基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(#517化合物) 步驟A
在0℃，向含有異戊醇(44毫克，0.5毫摩爾)、三苯基膦(197毫克，0.75毫摩爾)/THF(1毫升)、和5-羥基-2-硝基苯甲醛(125毫克，0.75毫摩爾)/THF(1毫升)的反應(yīng)容器中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(148毫升，0.75毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?5℃攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑，并將得到的殘余物用反向色譜法純化，得到油。
步驟B向步驟A所分離油(62毫克，0.26毫摩爾)的DCE(0.75毫升)溶液中加入3-氨甲基-N-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(79毫克，0.32毫摩爾)的DCE(0.75毫升)溶液，而后加入HOAc(15毫升)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌30分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(93毫克，0.44毫摩爾)的DMF(0.3毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌20小時(shí)。用水淬滅之后，真空除去溶劑，得到粗品。
步驟C向步驟B所分離粗品的乙醇(2毫升)溶液中加入鋅粉(588毫克，9毫摩爾)和NH4Cl(120毫克，2.25毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在85℃照射(μ波)10分鐘。過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，并用乙醇(1毫升)洗滌。
步驟D向步驟C所分離的濾液中加入溴化氰(0.36毫升，1.8毫摩爾，5M溶液，在CH3CN中)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。用3MNaOH(0.4mL)淬滅之后，濃縮反應(yīng)混合物。將得到的殘余物接納在1％TEA∶CH2Cl2(0.8mL)和水(0.35mL)中。將溶液吸收到硅藻土上，并用1％三乙胺/乙酸乙酯洗脫。濃縮洗脫液至殘余物，并用反向色譜法純化，得到標(biāo)題化合物油，其相應(yīng)的三氟乙酸鹽形式。
MS m/z(MH+)計(jì)算值463.3、測(cè)定值463.5實(shí)施例36N-環(huán)己基-3-[2-甲氧基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺(#605化合物)
步驟A在0℃，用15分鐘向含有KNO3(14.3克，0.14摩爾)/H2SO4(109毫升)的圓底燒瓶中加入3-溴苯甲醛(25克，0.14摩爾)。在0℃將反應(yīng)混合物大力攪拌20分鐘，倒在碎冰(600毫升)上，并用DCM(3x)提取。將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。將殘余物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到黃色固體。
步驟B向含有3-氰基苯甲酸(10克，0.068摩爾)的DCM(300毫升)溶液的燒瓶中加入二異丙基乙胺(47毫升，0.27摩爾)和N-甲基環(huán)己基胺(13.3毫升，0.1摩爾)，同時(shí)攪拌。將得到的溶液冷卻至大約0℃，然后加入2-氯-1，3-二甲基咪唑氯化物(23克，0.14摩爾)，同時(shí)攪拌。5分鐘之后，移去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物攪拌接近室溫，保持4小時(shí)。將反應(yīng)用100毫升水淬滅，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，混合，并分離各層。將水層用DCM(2×100毫升)提取，并將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至殘余物，放置在真空中(～1mm Hg)1小時(shí)，得到殘余物。
步驟C將步驟B所制備殘余物轉(zhuǎn)入含有EtOH(250毫升)的Parr瓶中，然后用氮?dú)饷摎獠⑹蛊淇瞻祝蠹尤?2N HCl(aq)(28毫升，0.34摩爾)和10％Pd/C(1.6克)水漿液。在室溫下，使用標(biāo)準(zhǔn)Parr技術(shù)，將得到的漿液暴露于50psi的H2中14小時(shí)，然后用氮?dú)饷摎?分鐘，通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。然后將反應(yīng)混合物濃縮至水層，并轉(zhuǎn)入含有水(100毫升)和DCM(50毫升)的分液漏斗中。分離各層，將水層用DCM(2×25毫升)提取。將合并的有機(jī)層用0.5N HCl(25mL)提取。分離各層，將合并的水層用3N NaOH調(diào)節(jié)至pH值＞9，用DCM提取(5×50mL)。將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至殘余物，放置在真空中(～1mmHg)1天。該兩步方法得到殘余物，其被二異丙基乙基胺污染，但對(duì)于后續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)變是足夠純的。
MS m/z(MH+)計(jì)算值247.2、測(cè)定值247.3步驟D向含有步驟C所分離殘余物(6.7克，0.032摩爾)的DCE(175毫升)溶液的圓底燒瓶中加入步驟A所分離原料(7.4克，0.032摩爾)。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入NaBH(OAc)3(13.7克，0.065毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。用1N NaOH(100毫升)淬滅反應(yīng)。分離各層，將水層用DCM(3×25毫升)提取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮至恒重。通過(guò)LC/MS分析，得到的殘余物(14.7克)大于95％純度，并在后續(xù)的反應(yīng)中不用進(jìn)一步純化就可以使用。
MS m/z(MH+)計(jì)算值460.1、測(cè)定值460.4步驟E向步驟D所分離殘余物(543毫克，1.18毫摩爾)的乙醇(5毫升)溶液中加入碳酸鉀(245毫克，1.77毫摩爾)水溶液(0.25毫升)、2-甲氧基苯基硼酸(269毫克，1.77毫摩爾)和雙(聯(lián)苯-膦基)二茂鐵二氯鈀(96毫克，0.118毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在100℃照射(μ波)10分鐘。冷卻至室溫后，將得到的溶液直接在下面步驟中使用。
MS m/z(MH+)計(jì)算值488.3、測(cè)定值488.6步驟F向步驟E的濾液中加入NH4Cl(0.63克，11.8毫摩爾)和鋅(1.5克，23.6毫摩爾)。將反應(yīng)漿液在80℃照射(μ波)15分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(含有1％Et3N的10％EtOAc/庚烷至含有1％Et3N的60％EtOAc/庚烷)，得到白色固體。
MS m/z(MH+)計(jì)算值458.3、測(cè)定值458.7步驟G向配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中加入溶于乙醇(4毫升)和二硫化碳(6毫升)中的步驟F所分離的固體(0.122克，0.267毫摩爾)。將得到的溶液回流加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮。將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(2％EtOAc/庚烷至30％EtOAc/庚烷)，得到白色固體。
HRMS(ES-TOF)C30H34N3O2S計(jì)算值m/z 500.2372(M+H)、測(cè)定值500.2
步驟H向步驟G所分離固體(42.7毫克，0.09毫摩爾)的CH3CN(0.2毫升)溶液中加入CH3I(0.021毫升，0.34毫摩爾)。將得到的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，濃縮至殘余物，在＜1mmHg下干燥1小時(shí)，得到殘余物。
步驟I向溶于MeOH(0.2毫升)中的步驟H所分離殘余物中加入MeONH2.HCl(0.016克，0.19毫摩爾)、NaHCO3(0.016克，0.19毫摩爾)和AgOAc(0.016毫克，0.10毫摩爾)。將得到的溶液在70℃攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮。將得到的殘余物懸浮在水(1毫升)中，并用EtOAc(4×0.5mL)提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮。將得到的殘余物通過(guò)制備性RP-HPLC純化，得到油，確定其是純產(chǎn)物和額外的殘余物，測(cè)定其是70％純度。
HRMS(ES-TOF)C31H37N4O3計(jì)算值m/z 513.2866(M+H)、測(cè)定值513.3實(shí)施例37丁烷-1-磺酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-酰胺(#135化合物) 向?qū)嵤├?8、步驟D所制備中間體(0.16毫摩爾)的5毫升二_烷溶液中加入TEA(42毫克，0.48毫摩爾)，而后加入正丁基磺酰氯(22毫克，0.14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。真空除去溶劑，并將得到的殘余物在Gilson上純化，得到標(biāo)題化合物黃色固體。
MH+430.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.21Hz，3H)，1.36(q，J＝7.20Hz，2H)，3.00(t，J＝7.67Hz，2H)，3.23-3.55(m，4H)，4.62(s，2H)，6.90-7.41(m，9H)，7.80(br s，2H)。
實(shí)施例381-金剛烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-脲(#206化合物) 向?qū)嵤├?8、步驟D所制備中間體(16.3毫克，0.137毫摩爾)的二_烷(5毫升)溶液中加入TEA(0.28毫升，0.41毫摩爾)，而后加入1-金剛烷基異氰酸酯(26.3毫克，0.137毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+430.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.96(m，15H)，3.24-3.43(m，4H)，4.59(s，2H)，5.83(s，1H)，5.88(t，1H)，6.87-7.41(m，8H)，7.90(s，2H)。
實(shí)施例391-金剛烷-1-基-3-[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-硫脲(#214化合物) 向?qū)嵤├?8、步驟D所制備中間體(0.133毫摩爾)的二_烷(5毫升)溶液中加入TEA(0.27毫升，0.40毫摩爾)，而后加入1-金剛烷基異硫氰酸酯(25.7毫克，0.133毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，所得到殘余物的HLPC分析表明，存在的主要是未反應(yīng)的胺。將原料再溶于二_烷(5毫升)中，然后加入TEA(0.27毫升，0.40毫摩爾)，而后加入1-金剛烷基異硫氰酸酯(25.7毫克，0.133毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+476.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-2.06(m，15H)，3.69(m，4H)，4.61(s，2H)，6.89-7.40(m，10H)，7.82(s，2H)。
實(shí)施例40[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-氨基甲酸異丙酯(#220化合物) 向?qū)嵤├?8、步驟D所制備中間體(0.133毫摩爾)的二_烷(5毫升)溶液中加入TEA(40.3毫克，0.40)，而后加入異丙基氯甲酸酯(0.133毫升，0.133毫摩爾)的1.0M甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，得到殘余物，將其通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+369.11H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.22Hz，6H)，3.29(m，4H)，4.58(s，3H)，4.64(m，1H)，6.88-7.41(m，9H)，7.85(s，2H)。
實(shí)施例413-[3-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丙基]-6-苯氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺(#428化合物) 步驟A向N-(3-溴丙基)酞酰亞胺(1.61克，6毫摩爾)的10毫升DMF溶液中加入N-甲基環(huán)己胺(2.04克，18毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在100℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。向得到殘余物中加入水(10毫升)。將得到的溶液用EtOAc(3×30mL)提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，蒸發(fā)，得到棕色油。
MH+301.1步驟B將步驟A所分離油(1.61克，5.32毫摩爾)和肼一水合物(0.532克，10.64毫摩爾)的甲醇溶液回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將水(50毫升)加入到殘余物中。將得到的溶液用1N HCl酸化。然后用EtOAc(4×50mL)提取反應(yīng)混合物。將水層用NaHCO3堿化，然后用EtOAc(3×50mL)提取。將EtOAc提取物合并，干燥(Na2SO4)，濃縮至殘余物。該殘余物不具有所需要產(chǎn)物的分子量，因此用氨水堿化水層。將得到的溶液用EtOAc(3×50mL)提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到清澈油。
MH+171.3步驟C將步驟B所分離油(0.28克，1.6毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.27克，1.1毫摩爾)的DCE溶液攪拌30分鐘。然后，加入NaBH(OAc)3(0.34克，1.6毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1NNaOH(4毫升)淬滅，然后加入水(10毫升)。將得到的溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并CH2Cl2提取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至殘余物。利用快速色譜法(5％(2N NH3/MeOH)/CHCl3)純化，得到黃色油。
MH+398.3步驟D將EtOH(50毫升)中的步驟C所分離油(0.31克)的溶液和鈀/碳(60毫克)在40psi下、在Parr振蕩器上氫化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到殘余物。
MH+368.3步驟E向步驟D所分離殘余物(0.78毫摩爾)的EtOH(20毫升)溶液中加入溴化氰的1毫升EtOH溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物灰白色固體。
MH+393.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-2.00(m，12H)，2.70(d，3H)，2.90-3.40(m，5H)，4.61(s，2H)，6.90-7.42(m，8H)，7.89(br s，2H)。
實(shí)施例42[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(#425化合物) 步驟A將N-(2-氨乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.33克，1.90毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.31克，1.27毫摩爾)的DCE溶液攪拌30分鐘。然后，加入NaBH(OAc)3(0.40克，1.90毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N NaOH(4毫升)淬滅，然后加入水(10毫升)。將得到的溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并CH2Cl2提取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至殘余物。用快速色譜法純化，得到油。
MH+401.5步驟B將EtOH中步驟A所分離油(0.40克)的溶液和鈀/碳(80毫克)在45psi下、在Parr振蕩器上氫化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到殘余物。
MH+372.3步驟C向步驟B所分離殘余物(0.36克，0.97毫摩爾)的EtOH(20毫升)溶液中加入溴化氰(0.113克，1.07毫摩爾)的1毫升EtOH溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮，得到殘余物。利用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+397.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，9H)，2.81(s，3H)，3.30(m，4H)，4.56(s，2H)，6.92-7.40(m，8H)，7.84(br s，2H)。
實(shí)施例43環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-甲基-酰胺(#426化合物)
步驟A將實(shí)施例40、步驟C所制備固體(0.153克)的TFA(15毫升)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。真空濃縮得到的溶液，得到殘余物。
步驟B向步驟A所分離殘余物(0.26毫摩爾)和TEA(80毫克，0.79毫摩爾)的二_烷(10毫升)溶液中加入環(huán)己烷羰基氯(38.0毫克，0.26毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮得到的溶液，得到殘余物。將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+407.31H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，11H)，3.01(br s，3H)，3.5(m，4H)，4.60(s，2H)，6.80-7.40(m，8H)，7.9(br s，2H)。
實(shí)施例444-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(#499化合物) 步驟A將4-氨基-1-BOC-哌啶(0.60克，3.0毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.48克，2.0毫摩爾)的DCE溶液攪拌30分鐘。加入NaBH(OAc)3(0.64克，3.0毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1NNaOH(10毫升)淬滅，并用CH2Cl2(2×20mL)提取得到的溶液。合并CH2Cl2提取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至殘余物。用快速色譜法(10％至40％EtOAc-己烷)純化，得到油。
步驟B將EtOH中步驟A所分離油(0.67克)的溶液和鈀/碳(130毫克)在40psi下、在Parr振蕩器上氫化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到殘余物。
步驟C向步驟B所分離殘余物(0.97毫摩爾)的EtOH溶液中加入溴化氰(0.183克，1.73毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮，得到殘余物。用EtOH重結(jié)晶殘余物，得到標(biāo)題化合物灰白色固體。
MH+423.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.69(m，4H)，2.81(m，2H)，4.09(m，3H)，4.48(s，2H)，6.95-7.42(m，8H)，7.88(s，2H)。
實(shí)施例45[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基-甲酮(#522化合物) 步驟A將實(shí)施例44、步驟C所制備固體(0.350克)的TFA(20毫升)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。真空濃縮得到的溶液，得到殘余物。
步驟B向步驟A所分離殘余物(0.23毫摩爾)和TEA(70毫克)的二_烷(5毫升)溶液中加入環(huán)己烷羰基氯(34毫克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將得到的溶液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物黃色固體。
MH+433.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.01(m，15H)，3.4(m，2H)，4.1(m，2H)，4.5(m，3H)，6.9-7.4(m，8H)，7.9(br s，2H)。
實(shí)施例46環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-1-環(huán)己基-乙基]-酰胺的(R)-對(duì)映體(#636化合物) 步驟A向5-氟-2-硝基苯甲酸(6.1克，33.0毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入亞硫酰氯(8.0毫升，110毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流3.5小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物傾倒入28％氨水溶液(30毫升)中。形成黃色固體，將其提取入乙酸乙酯中。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到殘余物。將殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到黃色固體。
步驟B將步驟A所分離黃色固體(6.13克，33.3毫摩爾)、酚(3.14克，33.4毫摩爾)和K2CO3(5.52克，40.0毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液在130℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)DMF，得到黃色固體，將其用己烷洗滌。用HPLC純化，得到黃色固體。
步驟C向步驟B所分離黃色固體(4.0克，15.5毫摩爾)的THF(10毫升)溶液中加入BH3.THF(1M溶液，在THF中，80毫升)。將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入濃HCl(20毫升)。將得到的溶液回流1小時(shí)，然后冷卻。蒸發(fā)THF，加入NaOH溶液(100毫升)。將得到的溶液用CH2Cl2(3×100mL)提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水(100毫升)洗滌，干燥(MgSO4)。濃縮，得到粗品，將其用柱色譜(100％EtOAc)純化，得到殘余物。
步驟D向N-BOC-D-環(huán)己基甘氨酸(2.40克，9.33毫摩爾)和N，O-二甲基羥胺.鹽酸鹽(0.91克，9.4毫摩爾)的混合物中加入DMF(10毫升)和TEA(1.9克，18.66毫摩爾)，而后加入HBTU(3.6克，9.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水(50毫升)淬滅，然后用EtOAc(3×50毫升)提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水(3×50毫升)洗滌，濃縮至含有一些固體的油。1H NMR表明，產(chǎn)物被HBTU污染。將粗品溶于EtOAc(60毫升)中，并用1N HCl(10毫升)、水(3×10毫升)和鹽水(30毫升)洗滌。將得到的溶液干燥并濃縮，得到殘余物。
步驟E將LAH(0.37克，9.6毫摩爾)的20毫升THF溶液冷卻至大約0℃。然后加入步驟D所分離殘余物(2.23克，7.4毫摩爾)的THF(20毫升)溶液，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后再冷卻至0℃。將反應(yīng)用NaHSO4(1.8克)水溶液(10毫升)淬滅。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(3×50mL)提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到殘余物。
步驟F將步驟E所分離殘余物(1.54克，7.4毫摩爾)和步驟C所分離殘余物(1.82克，7.4毫摩爾)的DCE溶液攪拌30分鐘。然后加入NaBH(OAc)3(1.57克，7.4毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。用1NNaOH(100毫升)淬滅反應(yīng)混合物。將得到的溶液用CH2Cl2(3×30mL)提取。合并CH2Cl2提取物，用鹽水(1×30毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至殘余物。用快速色譜法(30％EtOAc-己烷)純化，得到橙色油。
MH+470.2步驟G將EtOH中步驟F所分離油(1.88克)的溶液和鈀/碳(20毫克)在45psi下、在Parr振蕩器上氫化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到殘余物。
MH+440步驟H向步驟G所分離殘余物(2.5毫摩爾)的EtOH(30毫升)溶液中加入溴化氰(0.278克，2.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮，得到殘余物。用EtOH重結(jié)晶殘余物，得到固體。進(jìn)行第二次重結(jié)晶，得到第二批產(chǎn)物。
步驟I
將步驟H所分離固體(0.24克)的TFA(10毫升)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。真空濃縮溶液，得到殘余物。
步驟J向步驟I所分離殘余物(0.22毫摩爾)和TEA(55.1毫克，0.55毫摩爾)的二_烷(10毫升)溶液中加入環(huán)己烷羰基氯(33毫克，0.22毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+475.51H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，22H)，3.4(m，2H)，4.0(m，1H)，4.5(d，J＝15.2Hz，2H)，4.6(d，J＝15.2Hz，2H)，6.8-7.4(m，9H)，7.83(br s，2H)。
實(shí)施例473-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-N-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(#204化合物) 步驟A將3-丙?；郊姿?0.194克，1.09毫摩爾)、HBTU(0.413克，1.09毫摩爾)和N-乙基嗎啉(0.38克，3.38毫摩爾)的混合物在DMF(20毫升)中攪拌15分鐘。然后加入N-甲基環(huán)己胺(0.351克，3.11毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末。伴隨著充分混合，加入75毫升的1N HCl和EtOAc。分離各層，將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌三次。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，得到稠油。
MH+274.2步驟B將步驟A所分離油(0.34克，1.25毫摩爾)和羥胺(0.062克，1.88毫摩爾，50％水溶液)的EtOH(10毫升)溶液回流2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，并用水(75毫升)稀釋。將得到的混合物用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到殘余物。
步驟C將步驟B所分離殘余物(0.388克，1.35毫摩爾)和鋅(4.39克)的HOAc(35毫升)溶液攪拌過(guò)夜。過(guò)夜攪拌之后，將反應(yīng)混合物通過(guò)Dicalite過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到殘余物。將殘余物用過(guò)量的3N NaOH處理，并將得到的溶液用乙醚提取。將乙醚提取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油。
MH+275.2步驟D將步驟C所分離油(0.187克，0.68毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.165克，0.68毫摩爾)的DCE(3.5毫升)溶液攪拌15分鐘。然后加入NaBH(OAc)3(0.200克，0.94毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入3N NaOH，直至pH值是堿性。將得到的溶液徹底地與CH2Cl2混合。分離各層，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到稠的殘余物。
MH+502.5步驟E將步驟D所分離殘余物(0.337克，0.67毫摩爾)和氯化亞錫一水合物(0.833克，3.69毫摩爾)的EtOH(4毫升)溶液回流2小時(shí)。冷卻溶液，加入碳酸氫鈉水溶液。將EtOAc加入到該混合物中，并將混合物通過(guò)Dicalite過(guò)濾。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到稠的棕色油。
MH+427.5步驟F向步驟E所制備油(0.068克，0.14毫摩爾)的EtOH(4毫升)溶液中加入溴化氰(0.025克，0.24毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到清澈的褐色玻璃狀物質(zhì)。將玻璃狀物質(zhì)用乙醚研磨三次。過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物褐色固體。
實(shí)施例482-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-N-環(huán)己基-N-甲基-異煙酰胺(#508化合物) 步驟A將2-氰基-4-吡啶羧酸(0.500克，3.38毫摩爾)、HBTU(1.28克，3.38毫摩爾)和N-乙基嗎啉(1.21克，10.48毫摩爾)的混合物在DMF(35毫升)中攪拌15分鐘。然后加入N-甲基環(huán)己胺(1.089克，9.64毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將水(300毫升)加入到反應(yīng)混合物中。將得到的溶液用EtOAc提取。分離各層，將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌三次。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到黑色油。
MH+244.1步驟B按照J(rèn).Med.Chem.1985，28，164中描述的方法，將EtOH中(30毫升)步驟A所分離油(0.77克)的溶液、10％鈀/碳(0.260克)和濃HCl(0.680毫升)在35psi下、在Parr振蕩器上氫化。2小時(shí)之后，氫氣吸收停止，反應(yīng)中止。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)，得到褐色固體。將褐色固體在CH2Cl2中成漿，然后加入3N NaOH，同時(shí)充分混合。分離各層，干燥(K2CO3)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到淺棕色油。
MH+248.2步驟C將步驟B所分離油(0.242克，1.0毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.238克，1.0毫摩爾)的DCE(10毫升)溶液攪拌15分鐘。然后加入NaBH(OAc)3(0.317克，1.5毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入3N NaOH，同時(shí)充分混合。分離CH2Cl2層，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到稠的橙色油。
MH+475.2步驟D將EtOH(60毫升)中步驟C所分離油(0.484克，1.02毫摩爾)的溶液和10％鈀/碳(0.081克)在35psi下、在Parr振蕩器上氫化。2.5小時(shí)之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)，得到稠的棕色油。
MH+445.2步驟E向步驟D所制備油(0.404克，0.91毫摩爾)的EtOH(13毫升)溶液中加入溴化氰(0.551毫升，2.76毫摩爾)的5M MeCN溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)，得到殘余物。用乙醚研磨殘余物若干次，得到褐色固體。將100毫克該物質(zhì)在快速硅膠上純化，使用90∶10CH2Cl2∶(0.5M NH3/MeOH)，得到殘余物。將殘余物溶于CH2Cl2中，并將得到的溶液用3N NaOH溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入TFA(1毫升)，蒸發(fā)溶液，得到標(biāo)題化合物黑色殘余物。
MH+470.0實(shí)施例495-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-呋喃-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺(#424化合物) 步驟A將5-甲?；?2-糠酸(0.153克，1.09毫摩爾)、HBTU(0.413克，1.09毫摩爾)和N-乙基嗎啉(0.38克，3.38毫摩爾)的混合物在DMF(20毫升)中攪拌15分鐘。然后加入N-甲基環(huán)己胺(0.351克，3.11毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。伴隨著充分混合，加入75毫升的1N HCl和EtOAc。分離各層，將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌三次。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到稠油。
MH+236.1步驟B將步驟A所分離油(0.257克，1.25毫摩爾)和羥胺(0.062克，1.88毫摩爾，50％水溶液)的EtOH(10毫升)溶液回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用水(75毫升)稀釋。將得到的混合物用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到黑色油。
MH+251.1步驟C將步驟B所分離油(0.235克)和鋅(3.06克)的HOAc(25毫升)溶液攪拌過(guò)夜。過(guò)夜攪拌之后，將反應(yīng)混合物通過(guò)Dicalite過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到殘余物。用3N NaOH和CH2Cl2處理殘余物，同時(shí)充分混合。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到稠的殘余物。
MH+237.1步驟D將步驟C所分離殘余物(0.240克，1.02毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.248克，1.02毫摩爾)的DCE(5.5毫升)溶液攪拌15分鐘。然后加入NaBH(OAc)3(0.300克，1.42毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入3N NaOH和CH2Cl2，同時(shí)充分混合。分離各層，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到稠油。
MH+464.2步驟E將EtOH(50毫升)中步驟D所分離油(0.500克，1.08毫摩爾)的溶液和10％鈀/碳(0.086克)在34psi下、在Parr振蕩器上氫化。2小時(shí)之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)，得到半固體。
MH+434.2步驟F向步驟E所制備半固體(0.175克，0.4毫摩爾)的EtOH(5毫升)溶液中加入溴化氰(0.242毫升，1.21毫摩爾)的5M MeCN溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末，然后蒸發(fā)，得到殘余物。用乙醚研磨殘余物若干次，然后過(guò)濾，得到白色固體。將90毫克該物質(zhì)在快速硅膠上純化，使用98∶2至90∶10CH2Cl2∶(0.5M NH3/MeOH)，得到殘余物。將該殘余物溶于CH2Cl2中，并加入TFA(0.5毫升)。將得到的溶液蒸發(fā)，并用乙醚研磨若干次，得到標(biāo)題化合物米色固體。
MH+459.4實(shí)施例509-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-9H-芴-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺(#125化合物) 步驟A將9-氧代-9H-芴-2-羧酸(0.448克，2.18毫摩爾)、HBTU(0.826克，2.18毫摩爾)和N-乙基嗎啉(0.780克，6.76毫摩爾)的混合物在DMF(22毫升)中攪拌30分鐘。然后加入N-甲基環(huán)己胺(0.702克，6.22毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。伴隨著充分混合，加入50毫升的1N HCl和EtOAc。分離各層，將有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，然后再一次用水和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到固體。
MH+319.9步驟B將步驟A所分離固體(0.682克，3.13毫摩爾)和羥胺(0.155克，4.70毫摩爾，50％水溶液)的EtOH(24毫升)溶液回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用水(130毫升)稀釋。將得到的混合物用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到固體。
MH+335.13
步驟C將步驟B所分離固體(0.562克，1.68毫摩爾)和鋅(5.47克)的HOAc(30毫升)溶液攪拌過(guò)夜。過(guò)夜攪拌之后，將反應(yīng)混合物通過(guò)助濾劑過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到殘余物。向該殘余物中加入3N NaOH(30毫升)，并將得到的溶液用乙醚提取。將乙醚提取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到淡綠色殘余物。
MH+321.2步驟D將步驟C所分離殘余物(0.378克，1.18毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.287克，1.18毫摩爾)的DCE(5毫升)溶液攪拌15分鐘。然后加入NaBH(OAc)3(0.380克，1.79毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入3N NaOH和CH2Cl2，同時(shí)充分混合。分離各層，用飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到清澈的綠色油。
MH+548.5步驟E將步驟D所分離油(0.707克，1.29毫摩爾)和氯化亞錫一水合物(1.60克，7.10毫摩爾)的EtOH(6毫升)溶液回流3小時(shí)。將得到的溶液冷卻，加入過(guò)量碳酸氫鈉水溶液和EtOAc，并將得到的混合物通過(guò)助濾劑過(guò)濾。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到稠的清澈殘余物。
MH+518.3步驟F向步驟E所制備殘余物(0.450克，0.87毫摩爾)的EtOH(4毫升)溶液中加入溴化氰(0.136克，1.29毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流2.5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到稠的黑色殘余物。將該殘余物用乙醚研磨五次。過(guò)濾，得到褐色固體。將0.200克該物質(zhì)在GilsonHPLC上純化，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+543.6實(shí)施例513-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-3-環(huán)己基-丙酰胺(#400化合物) 步驟A將丙二酸(10.4克，0.1摩爾)、環(huán)己烷甲醛(11.2克，0.1摩爾)和乙酸銨(11.6克，0.15摩爾)的混合物在EtOH(100毫升)中回流過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，并收集產(chǎn)物白色固體。
步驟B將步驟A所分離固體(1.4克，5.0毫摩爾)、2-降冰片基胺(0.6克，5.0毫摩爾)、HBTU(1.9克，5.0毫摩爾)和TEA(0.5克，5.0毫摩爾)的DMF溶液攪拌3天。用水稀釋反應(yīng)混合物，形成沉淀。過(guò)濾收集白色固體，并風(fēng)干過(guò)夜。將固體溶于CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)，并過(guò)濾。向得到的溶液中加入TFA(5毫升)。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其溶于異丙醇中。向此溶液中加入過(guò)量K2CO3。將懸浮液過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到黃色油。
步驟C將步驟B所分離油(1.1克，4.1毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.98克，4.0毫摩爾)的DCE(40毫升)溶液攪拌1小時(shí)。然后加入NaBH(OAc)3(1.3克，6.0毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物三天。將反應(yīng)混合物用3N NaOH淬滅。將得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取物，干燥(K2CO3)，濃縮，得到殘余物。利用快速色譜法(0至2％(1.0M NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化，得到殘余物。
步驟D將EtOH中步驟C所分離殘余物(0.15克)的溶液和鈀/碳在50psi下、在Parr振蕩器上氫化90分鐘。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液至10毫升體積。
步驟E向步驟D所制備溶液中加入溴化氰(0.05克，0.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾懸浮液，得到標(biāo)題化合物固體。
MH+4871H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.70(br d，0.5H)，0.75-0.85(brd，0.5H)，0.90-1.82(m，20.5H)，1.98(br d，J＝14.7Hz，1H)，2.11(br s，0.5H)，3.15-4.0(br m，2H)，4.10-4.25(br m，1H)，4.21-4.50(m，2H)，6.93(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.15(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，7.3Hz，2H)，7.78(br s，3H)。
實(shí)施例52環(huán)己烷羧酸[2-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙基]-酰胺的(R)-對(duì)映體(#495化合物) 步驟A將L-丙氨酰胺(0.93克，7.5毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(1.2克，5.0毫摩爾)的THF溶液攪拌1小時(shí)。然后，加入NaBH(OAc)3(1.6克，7.5毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc和3N NaOH稀釋。分離各層，用鹽水洗滌EtOAc提取物，干燥(K2CO3)，濃縮至殘余物。利用快速色譜法(1.0至2.0％(0.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化，得到殘余物。
步驟B向步驟B所分離殘余物(0.54克，1.7毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中加入BH3·THF(1.0M溶液，在THF中，7.6毫升)，并回流加熱該混合物過(guò)夜。加熱24小時(shí)之后，將額外的BH3·THF(1.0M溶液，在THF中，5毫升)加入到反應(yīng)混合物中。16小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，加入1N HCl。將得到的混合物用Na2CO3堿化，并用EtOAc提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，然后真空蒸發(fā)，得到油。利用快速色譜法(2.5-7.5％(0.5N NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化，得到油。
步驟C將步驟B所分離油(0.27克，0.9毫摩爾)和TEA(0.125毫升，0.9毫摩爾)的CH2Cl2(5毫升)溶液冷卻至0℃。然后，加入環(huán)己烷羰基氯(0.13克，0.9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。加入額外環(huán)己烷羰基氯(20μL)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后，加入3N NaOH溶液。分離各層，干燥(K2CO3)有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到殘余物。利用快速色譜法(5-25％(0.5N NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化，得到殘余物。
步驟D將EtOH中步驟C所分離殘余物(0.25克)的溶液和10％鈀/碳在50psi下、在Parr振蕩器上氫化3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液至5毫升體積。
步驟E向步驟D所制備溶液中加入溴化氰(0.1克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其分成兩個(gè)份額，并通過(guò)反相HPLC純化，使用30∶70MeCN∶水(含有0.1％TFA)作為洗脫液，得到化合物白色粉末。
MH+4071H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.38(m，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)，1.40-1.72(m，5H)，1.90-2.10(br m，1H)，3.08(dt，J＝4.8Hz，1H)，4.12-4.32(br m，1H)，4.43(s，2H)，6.90(s，1H)，6.92-7.02(m，4H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，7.6Hz，2H)，7.38(br t，1H)，8.06(br s，2H)。
實(shí)施例53N-金剛烷-2-基-3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰胺(#221化合物) 步驟A
向N-Bocβ-氨基丙酸(4.7克，25.0毫摩爾)、2-金剛烷胺鹽酸鹽(4.7克，25.0毫摩爾)和TEA(5.0克，50.0毫摩爾)的DMF(75毫升)溶液中加入HBTU(9.5克，55.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用EtOAc(2x)提取。合并有機(jī)層，并用水和鹽水洗滌，用K2CO3干燥。蒸發(fā)，得到殘余物。
步驟B向步驟A所分離殘余物(4.7克，25.0毫摩爾)的CH2Cl2溶液中加入TFA(10毫升)。將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物。向該殘余物中加入EtOAc和水，而后加入固體Na2CO3。分離各層，將水層用EtOAc提取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到殘余物。
步驟C將步驟B所分離殘余物(0.55克，2.5毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.49克，2.0毫摩爾)的DCE溶液攪拌1小時(shí)。然后加入NaBH(OAc)3(0.63克，3.0毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用3N NaOH淬滅。將得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取物，干燥(K2CO3)，濃縮至殘余物。利用快速色譜法(0.5至2.0％(0.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化，得到殘余物。
步驟D將EtOH中步驟C所分離殘余物(0.8克)的溶液和10％鈀/碳在55psi下、在Parr振蕩器上氫化過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液至20毫升體積。
步驟E向步驟D所制備溶液中加入溴化氰(0.26克，2.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到白色固體。蒸發(fā)濾液，得到殘余物，將其用MeCN重結(jié)晶，得到固體，將該固體與反應(yīng)混合物中所收集固體合并。將這些合并，并用CH3CN重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+4451H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，J＝12.2Hz，1H)，1.55-1.92(m，13H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，6.67(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(br s，2H)C27H32N4O2·1.0HBr的元素分析計(jì)算值C，61.71；H，6.33；N，10.66實(shí)測(cè)值C，61.77；H，6.36；N，10.57實(shí)施例54N-金剛烷-2-基-3-[2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺(#617化合物) 步驟A向4-溴-2-硝基甲苯(2.16克，10.0毫摩爾)和2-甲氧基苯基硼酸的EtOH(50毫升)溶液中加入K2CO3(1.8克，13.0毫摩爾)水溶液(1.8毫升)，而后加入Pd(dppf)Cl2(0.5克，0.065毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，通過(guò)Dicalite過(guò)濾，濃縮，得到殘余物。將殘余物用快速色譜法純化，使用5％至20％CH2Cl2/庚烷，得到黃色固體。
步驟B在210℃，將步驟A所分離固體(0.82克，3.4毫摩爾)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(0.6毫升，4.4毫摩爾)的混合物在DMF(4毫升)中加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。
步驟C將步驟B所分離殘余物溶于THF(75毫升)中。將混合物用水(75毫升)稀釋，并加入NaIO4(4.3克，20.4摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾，并用EtOAc洗滌。用飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液3x，然后干燥(MgSO4)。將溶液過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。對(duì)粗品利用色譜，得到灰白色固體。
步驟D將步驟C所分離固體(0.32克，1.25毫摩爾)、實(shí)施例53步驟B所分離的其TFA鹽形式的殘余物(0.50克，1.5毫摩爾)和TEA(1.25毫摩爾)的DCE溶液攪拌1小時(shí)。然后加入NaBH(OAc)3(0.33克，32.5毫摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用3N NaOH淬滅。將得到的溶液用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2提取物，干燥(K2CO3)，并濃縮至殘余物。利用快速色譜法(1.0至2.5％(0.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化，得到黃色玻璃狀物質(zhì)。
步驟E將EtOH中步驟D所分離黃色玻璃狀物質(zhì)(0.24克，0.51毫摩爾)的溶液和10％鈀/碳在55psi下、在Parr振蕩器上氫化3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液至5毫升體積。
步驟F向步驟E所制備溶液中加入溴化氰(0.08克，0.75毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到白色固體。蒸發(fā)濾液，得到殘余物，將其通過(guò)反相HPLC純化(35％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)，得到標(biāo)題化合物白色粉末。
MH+4591H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，J＝12.7Hz，1H)，1.60-1.85(m，11H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)，2.64(br t，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，4.61(s，2H)，7.00-7.28(m，6H)，7.37(t，6.9Hz，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(br s，2H)。
實(shí)施例554-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-庚二酸雙(環(huán)己基-甲基-酰胺)(#84化合物)
步驟A向4-酮基庚二酸(1.7415克，10.0毫摩爾)和三乙胺(7.00毫升，50.2毫摩爾)的DMF(10毫升)冷混合物中加入聯(lián)苯磷?；B氮化物(5.1毫升，23.7毫摩爾)和N-甲基環(huán)己基胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40小時(shí)。將反應(yīng)用H2O(50毫升)稀釋，并用EtOAc(2×100mL)提取。將有機(jī)提取物用水(4×50毫升)、1N HCl水溶液(2×50毫升)、H2O(2×50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮，得到油。將粗品油與先前以1毫摩爾規(guī)模合成的產(chǎn)物合并，并通過(guò)硅膠快速色譜(2％MeOH/CHCl3)純化，得到殘余物。
MH+365步驟B向步驟A所分離殘余物(1.1449克，3.14毫摩爾)和乙酸銨(2.4874克，32.3毫摩爾)的無(wú)水甲醇(30毫升)攪拌溶液中加入氰基硼氫化鈉(196.7毫克，3.13毫摩爾)。將得到的混合物攪拌72小時(shí)，然后用1N HCl水溶液處理，以破壞過(guò)量硼氫化物反應(yīng)劑。將反應(yīng)混合物用3N NaOH水溶液堿化，并用CHCl3(2×50毫升)提取含水混合物。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到無(wú)色油，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。
步驟C在室溫下，將2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(760.2毫克，3.13毫摩爾)和步驟B所分離油(1.1421克，3.12毫摩爾)的混合物在MeOH(30毫升)中攪拌2天，然后冷卻至0℃，并用NaBH4(0.12克，3.17毫摩爾)處理，然后在室溫下另外攪拌20小時(shí)。加入NH4Cl水溶液，以破壞過(guò)量硼氫化物反應(yīng)劑。將含水混合物提取入CHCl3(2×50毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮真空，得到黃色油。將粗品油用柱色譜(硅膠，2％MeOH/CHCl3)純化，得到殘余物。
步驟D將步驟C所分離油(162.5毫克，0.27毫摩爾)和10％Pd/C(20毫克)的非均勻混合物在EtOH(25毫升)中、在55psi氫氣下、在室溫下?lián)u動(dòng)20小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，并將濾餅用EtOH(25毫升)沖洗。蒸發(fā)有機(jī)濾液。將殘余物通過(guò)制備TLC(2個(gè)錐形板；90∶10∶1CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH)純化，得到黃色油。
步驟E將步驟D所分離油(69.7毫克，0.124毫摩爾)和溴化氰(19.2毫克，0.181毫摩爾)的混合物在EtOH(5毫升)中回流攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌60小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘留的殘余物用Et2O研磨。傾析出溶劑，并在室溫下、在高真空下將殘留HBr鹽干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物褐色非晶固體。
MH+＝5881H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-2.10(m，24H)，2.20-2.35(m，4H)，2.60-2.80(m，6H)，3.30-3.45(m，1H)，4.10-4.25(m，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.70(s，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35-7.50(m，2H)，11.5(br s，1H)。
實(shí)施例563-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-戊二酸雙(環(huán)己基-甲基-酰胺)(#107化合物) 步驟A向1，3-二氨基-2-羥基丙烷(947.1毫克，10.0毫摩爾)和三乙胺(3.5毫升，25.1毫摩爾)的4∶1THF∶CH2Cl2混合物(50毫升)的冷(-60℃)溶液中加入環(huán)己烷羰基氯(2.90毫升，21.7毫摩爾)。將反應(yīng)用兩個(gè)小時(shí)升溫至室溫。將非均勻混合物用CH2Cl2(20毫升)稀釋，并攪拌過(guò)夜。而后，將混合物用水(50毫升)、Na2CO3水溶液(50毫升)和H2O(50毫升)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮至殘余物。將殘余物用柱色譜(硅膠，6％MeOH/CHCl3)純化，得到白色固體。
步驟B在N2氛圍中，向步驟A所分離固體(2.1783克，7.03毫摩爾)和三乙胺(10.0毫升，71.7毫摩爾)在DMSO(20毫升)中的攪拌混合物中加入三氧化硫吡啶復(fù)合物(3.3662克，21.1毫摩爾)/DMSO(20毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌60小時(shí)，然后用冰水(100毫升)稀釋，并提取入CHCl3(2×75毫升)中。合并有機(jī)提取物，并用檸檬酸水溶液(2×125毫升)、Na2CO3水溶液(1×150毫升)、水(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到灰白色固體。
步驟C向步驟B中所分離固體(924.2毫克，3.00毫摩爾)的MeOH(40毫升)溶液中加入NH4OAc(4.7890克，62.1毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用NaBH3CN(185.6毫克，2.95毫摩爾)處理。然后攪拌反應(yīng)混合物1天，然后用1N HCl水溶液(25毫升)淬滅，然后用Na2CO3堿化至pH值9.0，并提取入CHCl3(2×50毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠，8％MeOH/CHCl3至90∶10∶1CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH)純化，得到灰白色固體。
步驟D將5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(217.1毫克，0.893毫摩爾)和步驟C所分離固體(274.8毫克，0.889毫摩爾)的混合物在MeOH(15毫升)中、在室溫下攪拌18小時(shí)。將得到的懸浮液用MeOH(5毫升)稀釋，平緩加溫溶解，并用NaBH4(38.8毫克，1.02毫摩爾)處理。將反應(yīng)混合物額外攪拌一小時(shí)，然后用NH4Cl水溶液淬滅，而后提取入CHCl3(2×50毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到殘余物，將其繼續(xù)在下一個(gè)化學(xué)步驟中使用。
步驟E將步驟D所分離殘余物(274.5毫克)和10％Pd/C(31.4毫克)在無(wú)水EtOH(30毫升)中、在55psi H2下、在室溫下?lián)u動(dòng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，并將濾餅用溶劑(50毫升)沖洗。將有機(jī)濾液蒸發(fā)并通過(guò)制備TLC(3個(gè)錐形硅膠板，3至5％MeOH/CHCl3)純化，得到褐色非晶固體。
步驟F將步驟E所分離固體(109.2毫克，0.215毫摩爾)和BrCN(25.8毫克，0.243毫摩爾)的混合物在EtOH(6毫升)中回流攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘留的殘余物用Et2O研磨。傾析出溶劑，并在室溫下、在高真空下將得到的HBr鹽干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物褐色非晶固體。
MH+＝5321H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.35(m，10H)，1.50-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.40(s，2H)，6.85(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)，10.5(s，1H)。
實(shí)施例575-[1-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-2-苯基-乙基]-_唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺(#606化合物) 步驟A向DL-N-Cbz-苯丙氨酸(12.02克，40.0毫摩爾)和碳酸鉀倍半水合物(26.50克，160毫摩爾)的無(wú)水DMF冷(0℃)混合物中加入聯(lián)苯磷酰基疊氮化物(13.5毫升，62.6毫摩爾)和甲基異氰基乙酸酯(7.5毫升，82.5毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌96小時(shí)，然后用H2O(600毫升)稀釋。通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集沉淀的固體。將粗品固體溶于CHCl3(200毫升)中，并用NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到固體。固體可不經(jīng)進(jìn)一步處理而繼續(xù)在下一步中使用。
MH+＝381步驟B向步驟A所分離固體(7.60克，20.0毫摩爾)的2∶1THF∶H2O(300毫升)冷(0℃)溶液中加入LiOH(526.3毫克，21.9毫摩爾)。將混合物攪拌18小時(shí)，用檸檬酸水溶液酸化至大約pH值3，并提取入CHCl3(2×150毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到白色非晶固體，其不用進(jìn)一步純化就可以繼續(xù)在下一步中使用。
步驟C向步驟B所分離固體(1.8339克，5.00毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(4.4毫升，25.2毫摩爾)的DMF(12毫升)冷(0℃)混合物中加入聯(lián)苯磷?；B氮化物(1.3毫升，6.03毫摩爾)和環(huán)己胺(0.74毫升，6.47毫摩爾)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，然后用NaCl水溶液稀釋，并提取入CHCl3(2×100毫升)中。將有機(jī)溶液用H2O(5×100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮至殘余物。將殘余物用柱色譜(硅膠，3％MeOH/CHCl3)純化。用Et2O研磨得到的膠質(zhì)，得到白色固體。
步驟D將步驟C所分離固體(1.6532克，3.70毫摩爾)和10％Pd/C(332.4毫克)在MeOH(120毫升)中的混合物在55psi氫氣下、在室溫下?lián)u動(dòng)5小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。將濾餅用MeOH(50毫升)沖洗。濃縮濾液，并將殘余物用柱色譜(硅膠，6％MeOH/CHCl3)純化，得到淺黃色油。
步驟E向5-苯氧基-2-硝基苯甲醛(267.0毫克，1.10毫摩爾)和步驟D所分離油(381.0毫克，1.22毫摩爾)的1，2-二氯乙烷溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(362.1毫克，1.71毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用NaHCO3水溶液淬滅，并提取入CHCl3(2×40毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠，3％MeOH/CHCl3)純化，得到淺黃色膠質(zhì)。
步驟F將步驟E所分離膠質(zhì)(532.6毫克，0.970毫摩爾)和10％Pd/C(110.4毫克)在EtOH(70毫升)中的混合物在55psi氫氣下、在室溫下?lián)u動(dòng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。將濾餅用MeOH(50毫升)沖洗。濃縮濾液，并將殘余物用柱色譜(硅膠，2％MeOH/CHCl3)純化，得到薄片狀褐色固體。
步驟G向步驟F所分離固體(304.1毫克，0.596毫摩爾)的EtOH(10毫升)溶液中加入溴化氰(83.1毫克，0.784毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌1.5天，回流1小時(shí)，然后濃縮至殘余物。將殘余物通過(guò)制備性薄層色譜(5個(gè)錐形硅膠板；90∶10∶1CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH)純化，得到標(biāo)題化合物游離堿。
將游離堿溶于CHCl3(3毫升)中，用1N HCl(0.6毫升)/Et2O酸化，并進(jìn)一步用Et2O(75毫升)稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集HCl鹽，并在真空中、在室溫下干燥，得到標(biāo)題化合物非晶固體，其HCl鹽形式。
MH+＝5361H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.80(m，10H)，3.30-3.60(m，2H)，3.65-3.85(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15-7.30(m，7H)，7.50-7.60(m，2H)，8.35-8.50(br s，2H)，8.65-8.75(m，2H)，11.1(s，1H)。
實(shí)施例584-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-4-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-N-甲基-丁酰胺(#731化合物) 步驟A按照PCT公開(kāi)WO 02/76450中描述的方法，將500毫升圓底燒瓶中裝上無(wú)水MeOH(200毫升)。將燒瓶放置在冰浴中，冷卻至0℃，并用乙酰氯(10毫升，140毫摩爾)而后D-(+)-4-羥苯基甘氨酸(10.01克，59.8毫摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在40℃攪拌5小時(shí)，然后濃縮至油。將油再溶解在MeOH(250毫升)中，并將溶液濃縮，得到固體。將濕潤(rùn)的固體用Et2O洗滌，在40℃真空烘箱中干燥5小時(shí)，得到灰白色固體。該物質(zhì)可直接繼續(xù)至下一步。
步驟B將D-(+)-4-羥苯基甘氨酸甲酯(12.9620克，59.8毫摩爾)的CH2Cl2(150毫升)懸浮液在DCM(50毫升)和N，N-二異丙基乙胺(12.0毫升，68.8毫摩爾)中用二異丙醚(15毫升，86.0毫摩爾)、二-叔丁基二碳酸酯(15.1740克，69.5毫摩爾)處理。將得到的混合物在室溫下攪拌60小時(shí)，然后濃縮至殘余物。將殘余物溶于EtOAc(250毫升)中，用H2O(2×100mL)、飽和NaHCO3(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮至膠狀殘余物。將膠質(zhì)用1∶4Et2O∶己烷(200毫升)研磨，得到固體。
步驟C用輕微加熱來(lái)制備步驟B所分離固體(5.0550克，0.018摩爾)的HOAc(90毫升)溶液。然后加入PtO2(403.2毫克)，并在50psi H2氣下、在室溫下?lián)u動(dòng)反應(yīng)2小時(shí)。使用苯作為共溶劑，通過(guò)共沸來(lái)蒸發(fā)除去乙酸。將油性殘余物用EtOAc(100毫升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、鹽水(100mL)和H2O(100毫升)洗滌。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至稠油，其通過(guò)靜置固化。將固體通過(guò)梯度柱色譜(硅膠；10％至60％EtOAc/庚烷)在Isco上純化，得到叔丁氧羰基氨基-(4-羥基-環(huán)己基)-乙酸甲酯固體的順?lè)串悩?gòu)體。
步驟D將步驟C所分離順式異構(gòu)體(998.0毫克，3.48毫摩爾)和氫氧化鋰(179.5毫克，7.49毫摩爾)的混合物在70∶33THF∶H2O(103毫升)中、在室溫下攪拌6小時(shí)。通過(guò)加入檸檬酸(1.61克)使反應(yīng)混合物成為酸性，然后加入H2O(25毫升)。將反應(yīng)混合物用CHCl3(2×75毫升)提取。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到泡沫體，其不用進(jìn)一步純化就可以繼續(xù)在下一個(gè)化學(xué)步驟中使用。
步驟E向步驟D所制備泡沫體(887.7毫克，3.25毫摩爾)、N，O-二甲基羥胺.HCl(438.2毫克，4.49毫摩爾)和N-羥基苯并三唑水合物(607.9毫克，4.50毫摩爾)的CH2Cl2(30毫升)冷卻(10℃)懸浮液中加入三乙胺(2.0毫升，14.3毫摩爾)和1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺.HCl(866.2毫克，4.52毫摩爾)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(125毫升)稀釋，用鹽水(3×50毫升)、檸檬酸水溶液(2×50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮至殘余物。將殘余物用柱色譜(硅膠；7％MeOH/CHCl3)純化，得到殘余物。
步驟F用6分鐘時(shí)間，向步驟E所分離殘余物(500.3毫克，1.58毫摩爾)的THF(22毫升)冷卻(0℃)溶液中逐滴加入1M LiAlH4/THF(3.8毫升，3.8毫摩爾)。在0℃，將得到的混合物攪拌10分鐘，然后在20分鐘期間內(nèi)升溫至室溫，然后在冰浴中再冷卻20分鐘。將冷卻的反應(yīng)混合物用NaHSO4(602.4毫克)/H2O(10毫升)和檸檬酸水溶液(30毫升)處理。將反應(yīng)混合物提取入EtOAc(2×50mL)中，并將有機(jī)溶液用H2O(50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到粗品殘余物，其可以在下一步中使用。
步驟G向三甲基膦乙酸酯(0.90毫升，6.24毫摩爾)的THF(20毫升)冰冷(0℃)溶液中分三次加入60％NaH/礦物油(未洗滌的；194.6毫克，4.86毫摩爾)。將非均勻混合物進(jìn)一步用THF(10毫升)稀釋，并在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻15分鐘，然后用步驟F所分離殘余物(530.5毫克)/THF(30毫升)處理。除去冰浴，并用45分鐘使反應(yīng)混合物升溫至室溫。用檸檬酸水溶液(50毫升)淬滅反應(yīng)，并提取入EtOAc(2×50毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠；70％EtOAc/庚烷)純化，得到白色固體。
步驟H將步驟G所分離固體(286.5毫克，0.915毫摩爾)和10％Pd/C(72毫克)的非均勻混合物在MeOH(65毫升)中、在50psi H2氣下、在室溫下?lián)u動(dòng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，并將濾餅用CHCl3/MeOH(50毫升)沖洗。濃縮有機(jī)濾液，得到固體。用按照步驟G所制備的額外固體(177.4毫克)重復(fù)該反應(yīng)，得到額外的固體產(chǎn)物。將兩批料合并，并不用進(jìn)一步處理就可以攜帶到下一步中。
步驟I
將步驟H所分離化合物(400.0毫克，1.27毫摩爾)和氫氧化鋰(65.8毫克，2.75毫摩爾)的混合物在7∶3 THF∶H2O(40毫升)中攪拌3小時(shí)，然后在室溫下靜置20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用檸檬酸(764.2毫克，3.98毫摩爾)和水(25毫升)處理，然后攪拌15分鐘，然后提取入CHCl3(3×50mL)中。將有機(jī)溶液用H2O(50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體。
步驟J向步驟I所分離固體(331.6毫克，1.10毫摩爾)、三乙胺(0.21毫升，1.50毫摩爾)和N-羥基苯并三唑水合物(204.6毫克，1.51毫摩爾)在DMF(10毫升)中的冷卻(10℃)懸浮液中加入N-甲基-環(huán)己胺(0.20毫升，1.52毫摩爾)、三乙胺(0.29毫升，2.08毫摩爾)和1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺.HCl(289.3毫克，1.51毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)之后，除去冰浴，并使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后額外攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用CHCl3(75毫升)稀釋，用H2O(4×75毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮至殘余物。將殘余物用柱色譜(硅膠；6％MeOH/CHCl3)純化，得到殘余物。
步驟K將步驟J所分離殘余物(382.4毫克，0.966毫摩爾)的CH2Cl2(15毫升)溶液用三氟乙酸(3毫升)處理，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到殘余物，將其用NaHCO3水溶液堿化，提取入CHCl3(12×40毫升)中。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油。
步驟L將2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(189.9毫克，0.781毫摩爾)和步驟K所分離油(231.2毫克，0.781毫摩爾)在MeOH(15毫升)中的混合物在室溫下攪拌40小時(shí)，然后在冰浴中冷卻30分鐘。將反應(yīng)混合物用NaBH4(65.5毫克，1.73毫摩爾)處理，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用NH4Cl水溶液(50毫升)淬滅，然后提取入CHCl3(2×50毫升)中。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠，6％MeOH/CHCl3)純化，得到黃色膠質(zhì)。
步驟M將步驟L所分離黃色膠質(zhì)(345.7毫克，0.660毫摩爾)和10％Pd/C(74.5毫克)的非均勻混合物在EtOH(70毫升)中、在53psi H2下、在室溫下?lián)u動(dòng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，并將濾餅用EtOH(50毫升)沖洗。濃縮有機(jī)濾液至黃色薄片狀固體，其不用進(jìn)一步處理就可以攜帶到下一步。
步驟N在室溫下，向步驟M所分離固體(290.2毫克，0.5886毫摩爾)的EtOH(10毫升)溶液中加入3M溴化氰/CH2Cl2(200毫升，0.600毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后用額外的溴化氰溶液(25毫升)處理，并在55℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物，將其通過(guò)制備性TLC(4個(gè)錐形硅膠板；80∶18∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)純化，得到標(biāo)題化合物米色固體，其游離堿形式。
將游離堿(135.0毫克)的CHCl3(3毫升)溶液用1N HCl(0.5毫升)/Et2O酸化，并進(jìn)一步用Et2O(75毫升)稀釋。過(guò)濾收集HCl鹽，并在50℃真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物，其是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的6∶4混合物，HCl鹽形式。
MH+＝5191H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.10(m，21H)，2.15-2.25(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，2.75(s，0.4×1H)，2.85(s，0.6×1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20-4.45(m，4H)，6.65(s，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，8.25(br s，2H)，11.70-11.75(m，1H)。
實(shí)施例594-順式-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-環(huán)己基-丁?；鵠-甲基-氨基}-環(huán)己烷羧酸的(S)-對(duì)映體(#739化合物) 步驟A在0℃，向順式-4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸(7.19克，29.6毫摩爾)的THF(100毫升)攪拌溶液中慢慢地加入氫化鋰鋁顆粒(6.73克，177毫摩爾)。加入氫化鋰鋁之后，將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將溶液回流加熱過(guò)夜。冷卻至室溫之后，加入酒石酸鈉鉀四水合物和水，以終止反應(yīng)。將溶液通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。使用乙醇洗滌該墊。蒸發(fā)濾液，并將殘余物溶于6N鹽酸(50毫升)中。濃縮溶液，得到無(wú)色油，其不用進(jìn)一步純化就可以直接在下一步中使用。
MH+＝144.0步驟B向4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸的(S)-對(duì)映體(按照實(shí)施例28、步驟E制備)(10.07克，35.3毫摩爾)、步驟A所分離油(9.51克，52.9毫摩爾)和DIPEA(18.5毫升，106.2毫摩爾)的DMF(100毫升)攪拌溶液中加入HBTU(9.51克，25.1毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將溶液用乙醚(300毫升)稀釋。將溶液用1N HCl(80mL)提取三次，并用水提取一次，用硫酸鎂干燥。濃縮溶液，得到無(wú)色油。
MH+＝411.1步驟C將步驟B所分離油(13.20克，32.1毫摩爾)在15％碳酸氫鈉水溶液(150毫升)、溴化鈉(0.661克，6.4毫摩爾)和TEMPO(0.1005克，6.4毫摩爾)/丙酮(400毫升)中的攪拌混合物冷卻至0℃，并用30分鐘慢慢地加入三氯異氰尿酸(14.94克，64.3毫摩爾)。然后將溶液溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪?4小時(shí)。將溶液通過(guò)Celite_過(guò)濾。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。加入碳酸鈉(5.0克)。將溶液用乙酸乙酯洗滌一次，然后用1N HCl酸化。將得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色油。
MH+＝425.3步驟D向步驟C所分離油(7.4克，17.4毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(100毫升)。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。加入水(50毫升)。加入碳酸氫鈉，直至溶液不再鼓泡。將得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體，其可以直接在下一個(gè)反應(yīng)中使用。
步驟E
向步驟D所分離固體的二氯甲烷(100毫升)攪拌溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(3.85克，15.8毫摩爾)、乙酸(4.0毫升)和4_分子篩(5.0克)。在室溫下攪拌20分鐘之后，將溶液冷卻至0℃，并慢慢地將三乙酰氧基硼氫化鈉(3.36克，15.8毫摩爾)加入到溶液中。將該溶液在此溫度下攪拌7-8小時(shí)，然后溫?zé)徇^(guò)夜。將溶液通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。將濾液濃縮。用1N HCl(30毫升)處理殘余物。將溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)相用1N NaOH水溶液洗滌兩次。將合并的水提取物通過(guò)加入1N HCl進(jìn)行酸化。將溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到略微有色的固體。
MH+＝552.3步驟F向步驟E所分離固體(2.80克，3.6毫摩爾)在THF(40毫升)和乙醇(60毫升)混合溶劑中的溶液中加入10％鈀/碳(1.24克)。將溶液在30psi下氫化1小時(shí)。將溶液通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，得到溶液。
步驟G向步驟F所獲得溶液中加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，2.5毫升，7.6毫摩爾)。將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。加入水(100毫升)。加入碳酸氫鈉，直至觀察不到鼓泡。將溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。除去溶劑之后，將殘余物用硅膠柱純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫(從99∶1至70∶30)，得到標(biāo)題化合物白色固體。
MH+＝547.51H NMR(300MHz，DMSO)，δ0.83-2.27(m，24H)，2.54(s，3H)，3.32(s，2H)，3.79(m，1H)，4.35-4.41(m，3H)，6.95-7.16(m，6H)，7.35-7.41(m，2H)，8.04(br s，1H)。
實(shí)施例604-順式-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-甲基-氨基}-環(huán)己烷羧酸的(S)-對(duì)映體(#745化合物)
步驟A將實(shí)施例59、步驟A所分離油(6.69克，27.5毫摩爾)在15％碳酸氫鈉水溶液(80毫升)、溴化鈉(0.566克，5.5毫摩爾)和TEMPO(0.0859克，5.5毫摩爾)/丙酮(200毫升)中的攪拌溶液冷卻至0℃，并用30分鐘慢慢地加入三氯異氰尿酸(12.78克，55.0毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪?4小時(shí)，然后通過(guò)Celite_過(guò)濾。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。加入碳酸鈉(5.0克)。將溶液用乙酸乙酯洗滌一次，然后用1N HCl酸化。將得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。
MH-＝256.1步驟B在0℃，將乙酰氯(4.0毫升，55毫摩爾)慢慢地加入到甲醇中，并在此溫度下攪拌該混合物30分鐘。加入步驟A所分離固體(7.31g，28.4毫摩爾e)。將溶液溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝叵聰嚢?小時(shí)之后，將溶液回流加熱過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用丙酮和乙醚重結(jié)晶，得到白色固體。
MH+＝172.2步驟C向4-叔丁氧羰基氨基-4-(四氫-吡喃-4-基)-丁酸的(S)-對(duì)映體(實(shí)施例32，步驟I)(0.74克，2.57毫摩爾)、步驟B所分離固體(0.59克，2.84毫摩爾)和DIPEA(1.8毫升，10.3毫摩爾e)的DMF(10毫升)攪拌溶液中加入HBTU(1.27克，3.3毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將溶液用乙醚(50毫升)稀釋。將溶液用1N HCl(20mL)洗滌三次，并用水洗滌一次，用硫酸鎂干燥。濃縮溶液，得到略微有色的油。
MH+＝441.2步驟D
向步驟C所分離油(1.23克，2.8毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(25毫升)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。加入水(50毫升)。加入碳酸氫鈉，直至溶液不再鼓泡。將得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到黑油。
步驟E向步驟D所分離固體(0.28克，1.15毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)攪拌溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.39克，1.15毫摩爾)、乙酸(0.2毫升)和4_分子篩(0.9克)。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將溶液冷卻至0℃，并將三乙酰氧基硼氫化鈉慢慢地加入到溶液中。將該溶液在此溫度下攪拌8小時(shí)，然后加溫過(guò)夜。用Celite_墊過(guò)濾溶液，并將濾液濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并將溶液用1N NaOH溶液洗滌兩次，用水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到略微有色的固體。
MH+＝568步驟F向步驟E所分離固體(0.47克，0.83毫摩爾)的乙醇(50毫升)溶液中加入10％鈀/碳(0.37克)。將混合物在30psi下氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，得到溶液。
步驟G向步驟F所獲得溶液中加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.42毫升，1.26毫摩爾)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將殘余物在HPLC上純化，得到白色固體，其TFA鹽形式。
MH+＝563.2步驟H向步驟G所分離固體(0.045克，0.066毫摩爾)在THF(1.0毫升)、甲醇(1.0毫升)和水(1.0毫升)的溶劑混合物中的攪拌溶液中加入1NNaOH水溶液(0.6毫升)。將溶液在室溫下攪拌58小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N HCl中和，然后通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體，其TFA鹽形式。
MH+＝549.31H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.27(m，18H)，2.55(m，4H)，3.24(m，2H)，3.88(m，3H)，4.39-4.45(m，2H)，6.96-7.04(m，5H)，7.11-7.16(m，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.93(s，2H)，10.76(s，1H)，12.1(s，1H)。
實(shí)施例614-順式-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-環(huán)己基-丁?；鵠-(2-羥基-乙基)-氨基]-環(huán)己烷羧酸的(S)-對(duì)映體(#749化合物) 步驟A將順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸HCl鹽(10.27克，71.7毫摩爾)、苯甲醇(36.4毫升，351.7毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(16.37克，86.0毫摩爾)的甲苯(500毫升)溶液在配備有冷凝器和Dean-StaRK分水器的圓底燒瓶中回流24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入乙醚。過(guò)濾收集所產(chǎn)生的白色沉淀。將沉淀溶于乙酸乙酯(400毫升)中。將有機(jī)溶液用碳酸鈉水溶液洗滌三次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到無(wú)色油。
MH+＝234.0步驟B向步驟A所分離油(6.25克，26.8毫摩爾)的甲醇(100毫升)攪拌溶液中加入芐氧基乙醛(3.76毫升，26.8毫摩爾)。在室溫下攪拌一小時(shí)之后，將溶液冷卻至0℃。將硼氫化鈉(1.01克，26.7毫摩爾)慢慢地加入到溶液中。將溶液在0℃攪拌一小時(shí)之后，加入2N HCl(30毫升)。將溶液用乙醚洗滌兩次，然后加入固體碳酸鈉進(jìn)行堿化。將水相用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸鈉洗滌兩次，用飽和氯化鈉洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到無(wú)色油。
MH+＝368.3步驟C向4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸的(S)-對(duì)映體(如實(shí)施例28，步驟E所制備)(2.67克，10.3毫摩爾)、步驟B所分離油(3.78克，10.3毫摩爾)和DIPEA(3.3毫升，34.5毫摩爾)的DMF(50毫升)攪拌溶液中加入HBTU(4.61克，12.1毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將溶液用乙醚(200毫升)稀釋。將溶液用1N HCl(20mL)提取三次，并用水提取一次，用硫酸鎂干燥。將該物質(zhì)在硅膠柱上純化，使用10∶90至60∶40乙酸乙酯∶庚烷，得到無(wú)色油。
MH+＝635.4步驟D向步驟C所分離油(4.34克，6.8毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。加入水(50毫升)。加入碳酸氫鈉，直至溶液不再更多地鼓泡。將得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色油，其可以直接在下一個(gè)反應(yīng)中使用。
步驟E向步驟D所分離固體的乙醇(60毫升)溶液中加入10％鈀/碳(1.2克)。將溶液在50psi下氫化4小時(shí)。將溶液通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，得到白色固體。
MH+＝355.2步驟F向步驟E所分離固體(0.47克，1.3毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.29克，1.2毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)攪拌溶液中加入乙酸(0.2毫升)和4_分子篩(1.0克)。在室溫下攪拌30分鐘之后，將溶液冷卻至0℃，并慢慢地將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51克，2.4毫摩爾)加入到溶液中。將該溶液在此溫度下攪拌8小時(shí)，然后加溫過(guò)夜。濃縮濾液，并將殘余物用乙酸乙酯(100毫升)處理。將溶液通過(guò)Celite_墊過(guò)濾。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色油。
MH+＝582.3步驟G向步驟F所分離固體(1.36克，2.3毫摩爾)在THF(10毫升)和乙醇(60毫升)溶劑混合物的溶液中加入10％鈀/碳(1.4克)。將溶液在30psi下氫化30分鐘。將溶液通過(guò)Celite_墊過(guò)濾，得到溶液。除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液提取兩次，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到殘余物，其可以在下一步中直接使用。
STEP H向步驟G所獲得殘余物中加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.42毫升，1.26毫摩爾)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物白色固體，其TFA鹽形式。
MH+＝577.31H NMR(300MHz，DMSO)，δ1.30-2.49(m，25H)，3.28(m，2H)，3.30(m，3H)，3.82(m，1H)，4.34-4.49(m，2H)，6.97-7.07(m，5H)，7.14-7.16(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.93(s，2H)，10.77(s，1H)，12.1(s，1H)。
實(shí)施例624-順式-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-(2-羥基-乙基)-氨基]-環(huán)己烷羧酸的(S)-對(duì)映體(#750化合物) 步驟A向4-叔丁氧羰基氨基-4-(四氫-吡喃-4-基)-丁酸(2.4克，8毫摩爾)的(S)-對(duì)映體(按照實(shí)施例32、步驟I制備)、順式-4-(2-芐氧基乙胺基)環(huán)己烷羧酸芐基酯(3.0克，8.1毫摩爾)(按照實(shí)施例61、步驟B制備)、HOBT(1.4克，10毫摩爾)的CH2Cl2(100ml)冰冷卻溶液中加入TEA(2.3毫升，16毫摩爾)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺(2.0克，10毫摩爾)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過(guò)夜。然后，加入EtOAc(200毫升)，并將此溶液用檸檬酸溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到油。利用柱色譜(1∶1己烷∶EtOAc)純化粗品(油)，得到無(wú)色油。
MH+637.3
步驟B將步驟A所分離無(wú)色油(4.8克，7.5毫摩爾)的5％TFA∶CH2Cl2(100毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入額外的2毫升TFA，并將溶液在室溫下再攪拌一個(gè)小時(shí)。蒸發(fā)溶劑和大部分TFA，得到殘余物。向殘余物中加入EtOAc(300mL)。將得到的溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到淺棕色油。
MH+537.2步驟C將步驟B所分離油(1.9克，3.5毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基苯甲醛(0.86克，3.5毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(100毫升)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，加入NaBH(OAc)3(1.3克，6.1毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。將溶液傾倒入飽和NaHCO3溶液中，然后用EtOAc(2×200毫升)提取。用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)。利用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到黃色油。
MH+764.1步驟D向步驟C所分離油(1.45克，1.9毫摩爾)的MeOH(250毫升)溶液中加入鋅粉(16.7克)和NH4Cl(2.0克，38毫摩爾)。將得到的混合物回流4小時(shí)。通過(guò)Celite_過(guò)濾來(lái)除去殘余的鋅。除去MeOH之后，加入EtOAc(300毫升)，并將溶液用NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到淺棕色油。
MH+734.4步驟E將步驟D所分離油(0.67克，0.9毫摩爾)和BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.31毫升，0.93毫摩爾)的EtOH(20毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到粗品殘余物，其HBr鹽形式，其可以直接在下一個(gè)反應(yīng)中使用。
MH+759.9步驟F將EtOH(100毫升)中步驟E所分離殘余物(0.35克，0.42毫摩爾)的溶液和10％鈀/碳(0.18克)在10psi下氫化48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，濃縮濾液，得到殘余物。通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物殘余物，其TFA鹽形式。
MH+579.11H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-1.25(m，4H)，1.51-1.76(m，10H)，2.02-2.21(m，8H)，3.3-3.61(m，8H)，3.9-3.99(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝7.84Hz，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.11(m，1H)，7.35(m，2H)。
除了所需要的標(biāo)題化合物之外，HPLC分離得到4-[[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-(2-芐氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己烷羧酸的(S)-對(duì)映體(#751化合物) MH+669.2、MH-667.41H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17-1-33(m，4H)，1.46-1.68(m，6H)，1.76-1.89(m，4H)，2.18-2.27(m，2H)，2.6-2.8(m，6H)，3.13-3.29(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，3.53-3.54(d，J＝5.16Hz，2H)，3.94-4.02(m，1H)，4.06(d，J＝5.16Hz，2H)，4.46(s，2H)，6.68(d，J＝2.33Hz，1H)，6.94(d，J＝7.03Hz，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.28-7.3(m，8H)。
實(shí)施例63(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸(SmRCina、M.、Majer、P.、Majerová、E.、GueRAssina、T.A.、Eissenstat、M.A.、Tetrahedron、1997、53(38)、12867)
步驟A(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯將5L四-頸燒瓶(配備有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟?、熱電偶和玻璃?裝上Boc-D-纈氨酸(143.6克，0.661摩爾)和二氯甲烷(2.8升)。將反應(yīng)在冰浴中冷卻至～3℃，然后將4-N，N-二甲基氨基吡啶(124.6克，1.02摩爾)和Meldrum’s酸(104.8克，0.727摩爾)加入到反應(yīng)中。然后用五分鐘向反應(yīng)混合物中加入1-[3-(二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，139.4克，0.727摩爾)，然后用18小時(shí)使反應(yīng)混合物升溫至室溫(過(guò)夜)。將反應(yīng)混合物用5％(w/w)硫酸氫鉀水溶液(4×600毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，該溶液不用濃縮或純化就可以在下一步中直接使用。濃縮少量份額，顯示下列分析數(shù)據(jù)。
質(zhì)譜(電噴霧，負(fù)模式)m/z＝342(M-1)。
HPLCRt＝5.051min；ABZ+PLUS、3μm、2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步驟B(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二烷-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯在5L單-頸燒瓶四-頸燒瓶(配備有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟凇犭娕己筒Ａ?中裝入上述步驟A所制備的(R)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液(～3.2L)。將反應(yīng)在冰浴中冷卻至～3℃，加入乙酸(437克，7.27摩爾)。然后將反應(yīng)混合物用硼氫化鈉顆粒劑(62.5克，1.65摩爾)處理，以數(shù)部分、用1小時(shí)將其加入。在加入期間，反應(yīng)溫度增至～9℃，并在該溫度下攪拌1.5小時(shí)，然后分成兩個(gè)份額。將每個(gè)份額傾倒入鹽水(1L)中，攪拌(磁性)20分鐘，并分配。將每個(gè)有機(jī)相用鹽水(3×750毫升)和蒸餾水(2×500毫升)洗滌。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗品。將粗品溶于庚烷-二氯甲烷(～1∶1)中，并加載到Biotage 150M柱體(2.5千克硅膠)上，然后用庚烷(2L)、15∶85(14L)、3∶7(16L)和1∶1的乙酸乙酯-庚烷(8L)洗脫，得到兩個(gè)主要的餾份。由初鎦分得到所需要的物質(zhì)，其被微量雜質(zhì)污染。
熔點(diǎn)108-112℃旋光性[α]D＝-10.2°(c 4.15、MeOH、23℃)由第二個(gè)餾份得到副產(chǎn)物，其顯示下列分析數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)115-117℃旋光性[α]D＝-11.2°(c 4.18、MeOH、23℃)質(zhì)譜(電噴霧，負(fù)模式)m/z＝328(M-1)HPLCRt＝3.700min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min初始A∶B，90∶10.t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)步驟C(S)-2-異丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯在3L單-頸燒瓶(配備有磁性攪拌條和帶有氮?dú)馊肟诘睦淠?中裝入上述步驟B所制備的(S)-[1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二_烷-5-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(147克，0.446摩爾)和甲苯(1.4L)。將反應(yīng)混合物回流加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫，并真空濃縮，得到粗品殘余油。將粗品溶于庚烷(～200毫升)中，并加載到Biotage 75L(800克硅膠)上，用庚烷(1L)、1∶9(7L)和1∶3乙酸乙酯-庚烷(2L)洗脫，得到產(chǎn)物油。
旋光性[α]D＝-71.9°(c 1.05，CHCl3，23℃)；文獻(xiàn)值(R)+77.4°(c 1.4，CHCl3)旋光性[α]D＝-72.2°(c 0.983，MeOH，23℃)元素分析C12H21NO3計(jì)算值％C＝63.41，％H＝9.31，％N＝6.16實(shí)測(cè)值％C＝63.51，％H＝9.35，％N＝6.41步驟D(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸將2L單-頸燒瓶(配備有磁性攪拌條和氮?dú)馊肟?中裝入上述步驟C所制備的(S)-2-異丙基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(77.4克，0.341摩爾)和丙酮(260毫升)。向此溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(408毫升，0.408摩爾)，并攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。真空除去丙酮，并通過(guò)加入固體硫酸氫鈉(55克，0.45摩爾)將得到的含水漿液酸化，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并用去離子水稀釋至1L。將漿液攪拌2小時(shí)，過(guò)濾收集得到的白色固體，用去離子水洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到白色固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)107-109℃旋光性[α]D＝-6.40°(c 4.13，MeOH，23℃)；文獻(xiàn)值(R)+2.9°(c 1.4、EtOH)質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝267.9(M+Na)元素分析C12H23NO4計(jì)算值％C＝58.75，％H＝9.45，％N＝5.71實(shí)測(cè)值％C＝58.84，％H＝9.21，％N＝5.60以相同的方式、從Boc-L-纈氨酸起始來(lái)制備相對(duì)的對(duì)映體，得到下列分析數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)91-95℃旋光性[α]D＝+5.49°(c 3.16，MeOH，23℃)質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝268.0(M+Na)Karl Fisher滴定0.20％(w/w)；表明0.3摩爾當(dāng)量水合物。
元素分析C12H23NO4·0.3H2O計(jì)算值％C＝57.49，％H＝9.49，％N＝5.59實(shí)測(cè)值％C＝57.78，％H＝10.04，％N＝5.21實(shí)施例64(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸芐基酯 將50毫升單-頸圓底燒瓶(配備有磁力攪拌器和氮?dú)馊肟?中裝入上述實(shí)施例63制備的(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-己酸制備(500毫克，2.04毫摩爾)、碳酸銫(1.99克，6.11毫摩爾)、芐基氯(773毫克，6.11毫摩爾)和四氫呋喃(15毫升)。將反應(yīng)在室溫下攪拌三天(過(guò)周末)，然后加熱至輕微回流，保持6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，并用乙醚(2×100毫升)提取。將合并的有機(jī)物干燥并濃縮，得到1克粗品。將殘余物溶于庚烷-二氯甲烷(9∶1，～7毫升)中，并通過(guò)12克Isco硅膠柱體洗脫，得到標(biāo)題化合物固體。
熔點(diǎn)94-96℃旋光性[α]D＝-8.52°(c 4.08，MeOH，23℃)質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝357.9(M+Na)元素分析C19H29NO4計(jì)算值％C＝68.03，％H＝8.71，％N＝4.18實(shí)測(cè)值％C＝68.06，％H＝8.97，％N＝4.07HPLCRt＝4.157min；ABZ+PLUS、3μm、2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)、B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min.
初始A∶B，90∶10t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)手性HPLCRt＝5.865min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm恒溶劑己烷∶異丙醇(9∶1)按照參考文獻(xiàn)合成少量的對(duì)映體，并且具有下列特征(19415-84A)。
熔點(diǎn)94-96℃.
質(zhì)譜(電噴霧，正模式)m/z＝357.9(M+Na)HPLCRt＝4.208min；ABZ+PLUS，3μm，2.1×50mm梯度A＝水(0.1％TFA)，B＝ACN(0.1％TFA)@0.75mL/min初始A∶B，90∶10t＝0.00-4.00min(A∶B，10∶90)，t＝4.00-4.10min(A∶B，0∶100)，t＝4.10-6.00min(A∶B，0∶100)手性HPLCRt＝11.376min；Chiralpak AD，10μm，4.6×250mm.
恒溶劑己烷∶異丙醇(9∶1)手性HPLC的評(píng)價(jià)表明每種異構(gòu)體的～97.3％的對(duì)映體過(guò)量。這表明在該合成路線中，有少量至沒(méi)有外消旋化。
實(shí)施例653-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 將3-氨基苯酚(0.050摩爾)溶于DMA(100毫升)中。加入K2CO3(0.060摩爾)。加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩爾)，并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌過(guò)夜，然后在120℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并將該混合物用二異丙醚提取。將分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0(除去未反應(yīng)的4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯)直至70∶30)純化。收集所需要的餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。
實(shí)施例66N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺 在室溫下，將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)苯胺(0.013摩爾)在THF(100毫升)和TEA(200毫升)中的混合物攪拌，并逐滴加入苯磺酰氯(0.013摩爾)的THF(50毫升)混合物，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，并再一次在60℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在H2O中攪拌。用CH2Cl2提取之后，分離有機(jī)層，干燥，濾出并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用Biotage柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2100％)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例67N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
將N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0083摩爾)的THF(12毫升)混合物在室溫下攪拌，然后加入12N HCl(6毫升)和水(6毫升)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物48小時(shí)。將混合物在H2O中攪拌，并用二異丙醚提取。分離有機(jī)層，用10％NaHCO3溶液洗滌，再一次分離，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在二異丙醚中攪拌，然后濾出所需要的產(chǎn)物，并干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例68N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺 在N2氛圍中，將N-[3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0060摩爾)和丙胺(0.0085摩爾)的DCE(50毫升)混合物在室溫下攪拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.0080摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和NaHCO3溶液(50毫升)，并分離各層。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠過(guò)濾器純化(洗脫液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例69N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺
將N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0045摩爾)的甲醇(100毫升)混合物用10％Pd/C(0.5克)作為催化劑、在噻吩溶液(1毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例70N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺 將N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0044摩爾)的乙醇(50毫升)混合物在室溫下攪拌，并加入溴化氰(0.0064摩爾)，然后將反應(yīng)混合物攪拌并回流4小時(shí)。冷卻后，濾出沉淀，并在含有CH3OH的沸騰CH3CN中攪拌。濾出所得到的固體，用二異丙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例713-(3-二甲氧基甲基-4-硝基苯氧基)-芐腈 將3-羥基芐腈(0.129摩爾)的N，N-二甲基-乙酰胺(200毫升)混合物在室溫下攪拌，并加入K2CO3(0.147摩爾)，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.086摩爾)，并將該反應(yīng)混合物在130℃攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在H2O中攪拌。用CH2Cl2提取之后，分離有機(jī)層，干燥，濾出并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠過(guò)濾器純化(洗脫液CH2Cl2100％)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例723-(3-甲?；?4-硝基苯氧基)-芐腈 將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-芐腈(0.068摩爾)在水(55毫升)中的混合物在室溫下攪拌，然后加入12N HCl(55毫升)和THF(140毫升)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。將混合物在H2O中攪拌，并用二異丙醚提取。分離有機(jī)層，用10％NaHCO3溶液洗滌，再一次分離，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在二異丙醚中攪拌，然后濾出所需要的產(chǎn)物，并干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例733-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈 在N2氛圍中，將3-(3-甲?；?4-硝基苯氧基)-芐腈(0.056摩爾)和丙胺(0.059摩爾)的DCE(450毫升)混合物在室溫下攪拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.063摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入飽和NaHCO3溶液，并分離各層。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠過(guò)濾器純化(洗脫液99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例743-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈 將3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈(0.045摩爾)的甲醇(250毫升)混合物用10％Pd/C(2克)作為催化劑、在噻吩溶液(2毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液98∶2 CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例753-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-芐腈 將3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈(0.032摩爾)的乙醇(400毫升)混合物在室溫下攪拌，并加入溴化氰(0.038摩爾)，然后將該反應(yīng)混合物攪拌并回流2小時(shí)。冷卻之后，濾出沉淀，用二異丙醚洗滌，干燥，得到粗品固體。
蒸發(fā)濾液，并將獲得的殘余物用CH3CN:二異丙醚結(jié)晶，然后濾出沉淀，用二異丙醚洗滌，干燥，得到額外的一批標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例76[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯 將3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-芐腈(0.021摩爾)和TEA(2.5克)的THF(400毫升)混合物在5℃攪拌，然后加入叔丁氧羰基酸酐(0.023摩爾)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。蒸發(fā)溶劑，然后在H2O中攪拌殘余物，并將該混合物用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液99∶1CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例77[6-(3-氨甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯 將[6-(3-氰基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0197摩爾)在氨/甲醇溶液(250毫升)中的混合物在14℃、用蘭尼鎳(1克)作為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2(2當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例78(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在N2氛圍中，將[6-(3-氨甲基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0007摩爾)和2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0007摩爾)在DCE(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.2克)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入飽和NaHCO3溶液，并分離各層。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用Biotage柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2∶CH3OH)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例793-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺 將(3-丙基-6-{3-[(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.00041摩爾)在三氟乙酸(1毫升)和DCM(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在二異丙醚/CH3CN中分解，然后濾出所需要的產(chǎn)物，并干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
mp 184.5℃
實(shí)施例803-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺 將K2CO3(0.085摩爾)加入到3-氨基硫苯酚(0.075摩爾)的DMA(150毫升)混合物中，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩爾)，并在80℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入水，并用二異丙醚提取混合物。將粗品用柱色譜(洗脫液70∶30 CH2Cl2∶己烷直至99∶1CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物，其含有大約10％的雜質(zhì)。(該產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以在后面的步驟中使用)。
實(shí)施例81N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺(0.0384摩爾)和TEA(0.0576摩爾)的THF(q.s)混合物在5℃攪拌，并在5℃逐滴加入苯磺酰氯(0.0384摩爾)，然后在室溫下使反應(yīng)混合物反應(yīng)，并用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。(該產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以在后面的步驟中使用)。
實(shí)施例82N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺
將N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027摩爾)在12N HCl(25毫升)、THF(75毫升)和水(50毫升)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將該混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和飽和Na2CO3水溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例83N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 使N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0027摩爾)、丙胺(0.003摩爾)和NaBH(OAc)3(0.0041摩爾)的混合物在DCE(60毫升)中、在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。然后加入10％NaOH溶液，并用CH2Cl2提取混合物。將提取物干燥(MgSO4)，然后用硅膠速柱色譜(洗脫液1∶0至7∶1 CH2Cl2∶CH3OH)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例84N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺
將N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016摩爾)的甲醇(50毫升)混合物用10％Pd/C(0.1克)作為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。(該產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以在后面的步驟中使用)。
實(shí)施例85N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 在室溫下，使N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0016摩爾)和溴化氰(0.0020摩爾)的混合物在乙醇(q.s)中反應(yīng)過(guò)夜，然后蒸發(fā)有機(jī)溶劑(EtOH)。將獲得的濃縮物在EtOH中溫?zé)幔缓罄鋮s。將混合物過(guò)濾，并將收集的殘余物用EtOH重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物固體。
mp 196.8-274℃實(shí)施例86N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺 在室溫下，將苯磺酰氯(0.011摩爾)慢慢地逐滴加入到2-溴苯基乙胺(0.01摩爾)和TEA(0.013摩爾)的THF(50毫升)混合物中。然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物用H2O洗滌，并用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在乙醚中攪拌，然后濾出所需要的產(chǎn)物，并干燥(vac.)，得到標(biāo)題化合物油。
實(shí)施例872-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲醛 在N2氛圍中，將Pd2(dba)3(0.0007摩爾)和三環(huán)己基膦(0.0029摩爾)的混合物在干燥二_烷(200毫升)中攪拌30分鐘，然后加入2-硝基-4-溴苯甲醛(0.040摩爾)、頻哪醇二硼烷(4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(0.044摩爾)和乙酸鉀(0.060摩爾)，并在N2氛圍中、在80℃攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物用H2O洗滌，并用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用短硅膠短柱色譜(洗脫液100％CH2Cl2)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在己烷中攪拌，然后濾出得到的沉淀，并干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例88N-[2-(3’-甲酰基-4’-硝基-聯(lián)苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 將2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲醛(0.001摩爾)、N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0012摩爾)和Pd(PCy3)2Cl2(0.00005摩爾)/DME(5毫升)和1M Na2CO3(2毫升)的混合物在80℃、在反應(yīng)管瓶中攪拌3小時(shí)，然后在N2流下除去DME，并將得到的混合物用CH2Cl2提取。將混合物通過(guò)Extrelut過(guò)濾，并將有機(jī)層風(fēng)吹干燥，然后通過(guò)FAST-合成法分離所需要的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例89N-[2-(4’-硝基-3’-丙基氨甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 將NaBH(OAc)3(0.0031摩爾)加入到N-[2-(3’-甲?；?4’-硝基-聯(lián)苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.0021摩爾)和丙胺(0.0023摩爾)的DCE(2毫升)混合物中，并將該反應(yīng)混合物在N2氛圍中攪拌過(guò)夜。用CH3OH分解過(guò)量的NaBH(OAc)3，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用Biotage柱色譜純化(洗脫液95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)。收集純產(chǎn)物餾份，然后蒸發(fā)溶劑，并與甲苯共同蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例90N-[2-(4’-氨基-3’-丙基氨甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 將N-[2-(4’-硝基-3’-丙基氨甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031摩爾)的甲醇(50毫升)混合物用10％Pd/C(0.100克)作為催化劑、在噻吩溶液(0.5毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。(該化合物可不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以在后面的步驟中使用)。
實(shí)施例91N-{2-[2-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-苯基]-乙基}-苯磺酰胺 將溴化氰(0.00034摩爾)加入到在Fast-管中的N-[2-(4’-氨基-3’-丙基氨甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.00031摩爾)的乙醇(1毫升)混合物中，然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過(guò)高效液相色譜純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例92[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將實(shí)施例65制備的3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.14摩爾)和二異丙醚(0.16摩爾)的DCM(1000毫升)混合物冷卻至10℃，并逐滴加入氯甲酸苯基甲基酯(又名氯甲酸芐基酯)(0.16摩爾)，然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用H2O洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用柱色譜純化(洗脫液100％CH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例93[3-(3-甲?；?4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將12N HCl(33毫升)和水(66毫升)加入到[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.14摩爾)的THF(400毫升)混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物48小時(shí)。將混合物用H2O(500毫升)稀釋，并用二異丙醚提取2次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。用刮鏟除去得到的產(chǎn)物，并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例94[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將[3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.038摩爾)的DCE(300毫升)混合物在冰浴中冷卻至15℃，然后加入丙胺(0.042摩爾)，而后分批地加入NaBH(OAc)3(0.057摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用飽和NaHCO3溶液洗滌混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液90∶10CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集產(chǎn)物餾份，蒸發(fā)溶劑，然后與甲苯共同蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例95[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.033摩爾)的THF(200毫升)混合物用10％Pt/C(2克)作為催化劑、在噻吩溶液(2毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液90∶10CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物油。
實(shí)施例96[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.032摩爾)和溴化氰(0.035摩爾)的混合物在乙醇(250毫升)中攪拌并回流2小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用NaOH溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x堿，并將得到的混合物用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑，然后在二異丙醚中攪拌殘余物，過(guò)濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例97[6-(3-芐氧羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
將[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.011摩爾)的DCM(100毫升)混合物冷卻至5℃。然后，逐滴加入叔丁氧羰基酸酐(0.013摩爾)的DCM(20毫升)溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入額外的叔丁氧羰基酸酐(q.s)，并將得到的混合物在30℃攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將獲得的殘余物在二異丙醚中攪拌。最后，將得到的沉淀過(guò)濾，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例98[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯 將[6-(3-芐氧羰基氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.008摩爾)的甲醇(150毫升)混合物用10％Pd/C(1克)作為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2(1當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在二異丙醚中攪拌，并濾出得到的沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例99{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-苯氧基]-3，4-二氫-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯
將2，4，6-三甲基-苯甲醛(0.0005摩爾)加入到[6-(3-氨基-苯氧基)-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.0005摩爾)的DCE(3毫升)混合物中，并在室溫下攪拌該混合物5分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(0.0006摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用CH3OH分解過(guò)量的NaBH(OAc)3，并蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物用Biotage柱色譜純化(洗脫液100％CH2Cl2)。收集純產(chǎn)物餾份，然后蒸發(fā)溶劑，并與甲苯共同蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1003-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-苯氧基]-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺 將{3-丙基-6-[3-(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-苯氧基]-3，4-二氫-喹唑啉-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.0001摩爾)的10％三氟乙酸/DCM(6毫升)混合物在反應(yīng)管瓶中、在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物用CH3CN結(jié)晶，然后過(guò)濾所需要的產(chǎn)物，用二異丙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
mp 238℃實(shí)施例1014-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯 將5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792摩爾)、三甲氧基-甲烷(0.126摩爾)和PTSA(0.00079摩爾)的甲醇(80毫升)混合物回流，直至5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反應(yīng)。將混合物冷卻，加入Na2CO3，并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。將混合物過(guò)濾，并減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例102(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮 在室溫下，將苯基-乙腈(0.0793摩爾)在DMA(100ml)中攪拌，并分批地加入50％NaH(0.0793摩爾)。將混合物在室溫下攪拌，直至停止逸出H2。加入TDA-1(0.004摩爾)，并逐滴加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.0793摩爾)的DMA(30毫升)溶液。將混合物在60℃攪拌，并在100℃攪拌過(guò)夜。再一次加入50％NaH(0.0793摩爾)，并將混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌。將混合物小心地傾倒在冰/水中，并用CH3COOH調(diào)到大約pH值6-7。將產(chǎn)物用CH2Cl2提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。使用高真空泵蒸發(fā)DMA，得到標(biāo)題化合物殘余物。
在室溫下，將如上所述制備的標(biāo)題化合物和K2CO3(0.0939摩爾)的混合物在DMA(420毫升)中攪拌，同時(shí)向溶液中鼓入空氣過(guò)夜。將混合物傾倒在水中，并用CH2Cl2提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物(26.4)在玻璃濾器上用硅膠純化(洗脫液己烷∶CHCl320∶80)。收集純餾份，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1035-苯甲?；?2-硝基-苯甲醛 在室溫下，將(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0659摩爾)和5N HCl(40毫升)的混合物在CH3Cl(80毫升)中攪拌過(guò)夜。然后，將混合物回流4小時(shí)。冷卻之后，分離有機(jī)層。通過(guò)逐滴加入NH4OH，將有機(jī)層堿化。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物(14.6克)用二異丙醚/EtOAc(50mL∶20mL)結(jié)晶。濾出沉淀，用二異丙醚/EtOAc、二異丙醚洗滌，在50℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例104(4-氨基-3-{[3-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丙氨基]-甲基}-苯基)-苯基-甲酮 將5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛(0.0058摩爾)在THF(100毫升)中的混合物用10％Pd/C(1克)作為催化劑、在4％噻吩溶液(1毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將混合物放進(jìn)熱壓釜中。加入N-環(huán)己基、N-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.01摩爾)和CaH2(0.5克)加入，并在10atmCO2和50atm H2下、在50℃使混合物反應(yīng)16小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將混合物在玻璃濾器上用硅膠純化(洗脫液90∶10CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例105{2-氨基-3-[3-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丙基]-3，4-二氫-喹唑啉-6-基}-苯基-甲酮(#15化合物) 在室溫下，將(3-{[3-(環(huán)己基-甲基-氨基)-丙氨基]-甲基}-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮(0.0037摩爾)的乙醇(40毫升)混合物攪拌。加入溴化氰(0.0055摩爾)，并將反應(yīng)混合物回流攪拌4小時(shí)，然后冷卻，并將得到的沉淀過(guò)濾和干燥。用CH3CN重結(jié)晶該餾份，然后過(guò)濾并用甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾，用二異丙醚洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例1063-(2-氨基-6-苯甲酰基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 將如實(shí)施例3所述制備的3-(2-氨基-5-苯甲?；?芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(0.017)的乙醇(250毫升)混合物在室溫下攪拌，并加入溴化氰(0.027摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流3小時(shí)，然后冷卻。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1073-(2-氨基-6-苯甲?；?4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 將溴化氰(0.011mol)加入到3-(2-氨基-5-苯甲?；?芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(0.01摩爾)的甲醇(200毫升)溶液中，并在室溫下攪拌。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過(guò)周末，然后額外攪拌并回流5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。將殘余物用乙酸乙酯(100毫升)結(jié)晶。將得到的沉淀過(guò)濾并干燥。將產(chǎn)物餾份用異丙醇(50毫升)重結(jié)晶。濾出晶體，干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1083-[2-氨基-6-(羥基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 在室溫下，將3-(2-氨基-6-苯甲?；?4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(0.0056摩爾)在甲醇(60毫升)和THF(30毫升)中的混合物攪拌。然后，加入NaBH4(0.0056摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在H2O中攪拌，然后用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液94∶6CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1093-(2-氨基-6-芐基-4H-喹唑啉-3-基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺
將3-[2-氨基-6-(羥基-苯基-甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(0.0012摩爾)在甲醇(40毫升)和HCl/異丙醇(0.5毫升)中的混合物用10％Pd/C(0.4克)作為催化劑、在50℃下氫化。吸收H2(1當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物用二異丙醚研磨，然后將得到的固體濾出，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例1103-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 將K2CO3(0.17摩爾)、然后將4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.1摩爾)加入到3-氨基酚(0.15摩爾)的DMA(200毫升)溶液中，并在130℃攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。將混合物傾倒在水中，并用二異丙醚提取。將提取物用硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0至65∶35)純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1113-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 將3-氨基酚(0.050摩爾)溶于DMA(100毫升)中。加入K2CO3(0.050摩爾)。加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩爾)，并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌過(guò)夜，然后在120℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并將該混合物用二異丙醚提取。將分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2∶CH3OH 100∶0(除去原料)直至70∶30)純化。收集所需要的餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例112環(huán)己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺 將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.0125摩爾)溶于DCE(150毫升)中，并加入環(huán)己酮(0.0125摩爾)，而后加入NaBH(OAc)3(0.0187摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。額外加入一些NaBH(OAc)3，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入10％NaOH溶液(150毫升)，并將該混合物用二異丙醚提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液20∶80直至5∶95己烷∶CH2Cl2)純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例113環(huán)己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 在5℃，將環(huán)己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.00868摩爾)和Na2CO3(0.02083摩爾)的混合物在水(15毫升)和THF(75毫升)中攪拌。在5℃，用15分鐘逐滴加入氯甲酸芐基酯(0.0104摩爾)的THF(25毫升)溶液。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時(shí)。用二異丙醚提取該混合物。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。使殘余物(0.00633摩爾A)再一次與氯甲酸芐基酯(1.3克，0.0076摩爾)和TEA(1.53克，0.0152摩爾)在DCM(70毫升)中、在如同上述相同條件下反應(yīng)。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液95∶5 CH2Cl2∶己烷)純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例114環(huán)己基-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將環(huán)己基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.0027摩爾)溶于THF(12毫升)中。加入水(6毫升)和12N HCl(3毫升)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌42小時(shí)。加入水。用二異丙醚提取該混合物。分離有機(jī)層，用10％NaHCO3水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾。然后蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可以在下一個(gè)反應(yīng)步驟中使用。
實(shí)施例115環(huán)己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯 將丙胺(0.00356摩爾)的DCE(70毫升)混合物在室溫下攪拌。加入環(huán)己基-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.00274摩爾)。加入NaBH(OAc)3(0.00438摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入10％NaOH溶液，并用二異丙醚提取該混合物。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液100∶0至96∶4 CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例116[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-環(huán)己基-氨基甲酸芐基酯 將環(huán)己基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸芐基酯(0.00181摩爾)的甲醇(50毫升)混合物用5％Pt/C(0.5克)作為催化劑、在噻吩溶液(1毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于后續(xù)反應(yīng)中。
實(shí)施例117[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-環(huán)己基-氨基甲酸芐基酯 將[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-環(huán)己基-氨基甲酸芐基酯(0.0018摩爾)和溴化氰(0.00234摩爾)的混合物在乙醇(60毫升)中攪拌并回流3小時(shí)，然后冷卻。將乙醇溶劑蒸發(fā)。將殘余物用二異丙醚和乙醇研磨，過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例118環(huán)己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺 在N2氛圍下完成該反應(yīng)。將環(huán)己烷甲醛(0.01摩爾)、然后將NaBH(OAc)3(0.015摩爾)加入到3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺(0.01摩爾)的DCE(130毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1195-[3-(環(huán)己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛 將12N HCl(2毫升)和H2O(4毫升)加入到環(huán)己基甲基-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0055摩爾)的THF(17毫升)混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入H2O，并用二異丙醚提取混合物。將有機(jī)層用10％NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用短柱色譜純化(洗脫液100％CH2Cl2)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例120環(huán)己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-胺 將NaBH(OAc)3(0.0080摩爾)加入到丙胺(0.0054摩爾)和5-[3-(環(huán)己基甲基-氨基)-苯氧基]-2-硝基-苯甲醛(0.00054摩爾)的DCE(100毫升)混合物中。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用柱色譜純化(洗脫液100％CH2Cl2)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1212-氨基-5-[3-[(環(huán)己基甲基)氨基]苯氧基]-N-丙基-苯甲基胺 將環(huán)己基甲基-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-苯基]-胺(0.0037摩爾)的甲醇(50毫升)混合物用10％Pd/C(0.5克)作為催化劑、在噻吩溶液(0.5毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用柱色譜(洗脫液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1226-[3-(環(huán)己基甲基-氨基)-苯氧基]-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺和[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯基]-環(huán)己基甲基-氰酰胺
將溴化氰(0.0030摩爾)加入到2-氨基-5-[3-[(環(huán)己基甲基)氨基]苯氧基]-N-丙基-苯甲基胺(0.0027摩爾)的乙醇(100毫升)混合物中，并攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。將殘余物用NaHCO3水溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿，并將該混合物用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)反相高效液相層析在RP-18上分離，然后收集兩個(gè)產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，每個(gè)為白色固體。
實(shí)施例1233-(2-氨基-5-苯甲?；?芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 將3-(5-苯甲?；?2-硝基-芐基氨基)-N-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺(0.01摩爾)轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的游離堿。將游離堿(0.01摩爾)的甲醇(200毫升)混合物在大氣條件下、用5％Pt/C(2克)作為催化劑、在4％噻吩溶液(1毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)。將甲苯加入到該殘余物中，然后再一次蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例124(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-苯基-甲酮 將(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-嗎啉-4-基-苯基-乙腈(0.7摩爾)的CH3CO2H(1500ml)溶液攪拌并回流30分鐘。將混合物傾倒在冰/水中，并用二異丙醚提取。用堿性水和水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到殘余物。將含有產(chǎn)物的水層用CH2Cl2提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到殘余物。將合并的殘余物在玻璃濾器上用硅膠純化(洗脫液CH2Cl2)。收集純餾份，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1253-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 將K2CO3(0.34摩爾)、而后將4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.2摩爾)加入到3-氨基酚(0.3摩爾)的DMA(400mL)溶液中，并在130℃攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物接納在H2O中，并用CH2Cl2提取該混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2100％)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1263-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯胺 將K2CO3(0.076摩爾)加入到3-氨基酚(0.069摩爾)的乙醇(200毫升)混合物中，并在室溫下攪拌該混合物10分鐘，然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(0.046摩爾)，并在回流溫度下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。使混合物達(dá)到室溫，并蒸發(fā)溶劑。用水洗滌殘余物，并用CH2Cl2提取2次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2100％)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例127N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-苯磺酰胺 在室溫下，將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)苯胺(0.013摩爾)在THF(100毫升)和TEA(200毫升)中的混合物攪拌，并逐滴加入苯磺酰氯(0.013摩爾)的THF(50毫升)混合物，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，并再一次在60℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在H2O中攪拌。用CH2Cl2提取之后，分離有機(jī)層，干燥，濾出并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用Biotage柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2100％)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例128乙烯磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺 將N-甲基環(huán)己胺(0.048摩爾)和TEA(0.053摩爾)的DCM(200毫升)混合物在冰浴中冷卻至5℃，然后逐滴加入2-氯-乙磺?；?0.048摩爾，97％)的DCM(20毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用H2O洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1292-氨基-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺 在熱壓釜中，在室溫下，使乙烯磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺(0.0167摩爾)與甲醇/氨(10毫升)的混合物反應(yīng)16小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液90∶10 CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1302-(5-苯甲?；?2-硝基-芐基氨基)-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺
將NaBH(OAc)3(0.014摩爾)加入到2-氨基-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺(0.0091摩爾)和5-苯甲?；?2-硝基-苯甲醛(0.0091摩爾)的DCE(150毫升)混合物中。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用柱色譜純化(洗脫液100％CH2Cl2)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1312-(2-氨基-5-苯甲?；?芐基氨基)-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺 將2-(5-苯甲酰基-2-硝基-芐基氨基)-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺(0.009摩爾)的甲醇(150毫升)混合物用10％Pd/C(1克)作為催化劑、在噻吩溶液(1毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用Biotage柱色譜(洗脫液98∶2CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1322-(2-氨基-6-苯甲?；?4H-喹唑啉-3-基)-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺 將2-(2-氨基-5-苯甲酰基-芐基氨基)-乙磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺(0.0054摩爾)和溴化氰(0.0080摩爾)的乙醇(100毫升)混合物攪拌并回流2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過(guò)濾后，將過(guò)濾殘余物用二異丙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例1333-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-芐腈 將3-氰基酚(0.38摩爾)的乙醇(600毫升)混合物在室溫下攪拌，并加入K2CO3(0.29摩爾)。加入5-氟-2-硝基苯甲醛(0.18摩爾)，并將該反應(yīng)混合物攪拌和回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在水中攪拌，用CH2Cl2提取。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用二異丙醚研磨，然后將形成的固體濾出，干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1343-(3-甲?；?4-硝基-苯氧基)-芐腈 將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-芐腈(0.068摩爾)的THF(140毫升)混合物在室溫下攪拌，然后加入12N HCl(55毫升)和水(55毫升)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。將混合物在H2O中攪拌，并用DIPE提取。分離有機(jī)層，用10％NaHCO3溶液洗滌，再一次分離，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在DIPE中攪拌，然后濾出所需要的產(chǎn)物，并干燥，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1353-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈 在N2氛圍下完成下列反應(yīng)。在室溫下，將3-(3-甲?；?4-硝基-苯氧基)-芐腈(0.056摩爾)和丙胺(0.059摩爾)的混合物在DCE(450毫升)中攪拌，然后加入NaBH(OAc)3(0.063摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和NaHCO3溶液，并分離各層。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠過(guò)濾器純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1363-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈 將3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈(0.045摩爾)的甲醇(250毫升)混合物用10％Pd/C(2克)作為催化劑、在噻吩溶液(2毫升)的存在下進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1373-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-芐腈 將3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯氧基)-芐腈(0.032摩爾)的乙醇(400毫升)混合物在室溫下攪拌，并加入溴化氰(0.038摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌和回流2小時(shí)。冷卻之后，將沉淀濾出，用DIPE洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物。
蒸發(fā)濾液，并將獲得的殘余物用CH3CN/DIPE結(jié)晶，然后濾出沉淀，用DIPE洗滌，干燥，得到殘余物。
實(shí)施例1383-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸 將如實(shí)施例75所述制備的3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-芐腈(0.0013摩爾)的濃H2SO4(5毫升)和水(5毫升)的混合物攪拌和回流2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，并濾出得到的固體。將獲得的過(guò)濾殘余物用冰-水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例1393-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酰氯 在室溫下，將3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯甲酸(0.0009摩爾)的SOCl2(2毫升)和DCM(10毫升)的混合物攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在甲苯中攪拌，并再一次蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1403-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-N-(2，4，6-三甲基-芐基)-苯甲酰胺 在0℃，將3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氧基)-苯酰氯(0.0008摩爾)的DCM(20毫升)混合物攪拌，并加入2，4，6-三甲基芐胺(0.0013摩爾)。然后加入TEA(q.s)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。將混合物在H2O中攪拌，并分離有機(jī)層。將殘留層再一次用H2O洗滌，然后分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(梯度洗脫液CH2Cl2∶(CH3OH:NH3))純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用二異丙醚:CH3CN研磨，然后將得到的固體濾出，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例1414-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯 將5-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0792摩爾)、三甲氧基-甲烷(0.126mol)和PTSA(0.00079摩爾)的甲醇(80毫升)混合物回流，直至5-氯-2-硝基-苯甲醛完全反應(yīng)。將混合物冷卻，加入Na2CO3，并攪拌5分鐘。將混合物濾出，并減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例1423-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺 將K2CO3(0.085摩爾)加入到3-氨基苯硫酚(0.075摩爾)的DMA(150毫升)混合物中。然后加入4-氯-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(0.050摩爾)，并在80℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入水，并用二異丙醚提取混合物。將粗品用柱色譜(洗脫液70∶30 CH2Cl2/己烷直至99∶1CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例143N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 將3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯胺(0.0384摩爾)和TEA(0.0578摩爾)的THF(q.s)混合物冷卻至5℃，并在5℃逐滴加入苯磺酰氯(0.0384摩爾)。然后，在室溫下使反應(yīng)混合物反應(yīng)，并用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例144N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺 將N-[3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.027摩爾)在12N HCl(25毫升)、THF(75毫升)和水(50毫升)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將該混合物用EtOAc提取。將提取物用H2O洗滌，然后用飽和Na2CO3溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例145N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯亞磺酰)-苯基]-苯磺酰胺
在室溫下，將N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯基硫基)-苯基]-苯磺酰胺(0.0034摩爾)和3-氯-過(guò)苯甲酸(又名MCPBA或間氯過(guò)苯甲酸)(0.7克；75％)的混合物在CHCl3(q.s)中攪拌4小時(shí)。然后加入NaHCO3溶液，并攪拌該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用Biotage柱色譜(梯度洗脫液CH2Cl2∶CH3OH)純化。收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例146N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯亞磺酰)-苯基]-苯磺酰胺 在N2下進(jìn)行下列反應(yīng)。在室溫下，將N-[3-(3-甲?；?4-硝基-苯亞磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.0023摩爾)和丙胺(0.0025摩爾)的混合物在DCE(50毫升)中攪拌，并加入NaBH(OAc)3(0.8克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入NaHCO3溶液。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例147N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯亞磺酰)-苯基]-苯磺酰胺 將N-[3-(4-硝基-3-丙基氨甲基-苯亞磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.0019摩爾)的甲醇(100毫升)混合物用10％Pd/C(0.5克)作為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2(3當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用硅膠過(guò)濾(洗脫液95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，然后收集純產(chǎn)物餾份，并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物殘余物。
實(shí)施例148N-[3-(2-氨基-3-丙基-3，4-二氫-喹唑啉-6-亞硫?；?-苯基]-苯磺酰胺 在室溫下，將N-[3-(4-氨基-3-丙基氨甲基-苯亞磺酰)-苯基]-苯磺酰胺(0.00090摩爾)和溴化氰(0.00094摩爾)的混合物在乙醇(30毫升)中攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物用二異丙醚研磨，并濾出固體。將殘余物用NaOH溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。將混合物用CH2Cl2提取，但產(chǎn)物保留在水層中，因此將該混合物用NaCl脫鹽，得到油。將溶劑傾析，并將剩余油用CH3CN研磨。濾出所得到的固體，用二異丙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例1492-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3R-叔丁氧基-丙酸和2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-3R-羥基丙酸
步驟A向H-D-絲氨酸(叔丁基)OCH3.HCl、4-叔丁氧羰基氨基-4-(4-四氫吡喃基)-丁酸(0.5克，1.8毫摩爾)和HOBT(0.32克，2.4毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(0.7毫升)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺(EDC，0.45克，2.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(200毫升)。將溶液用稀釋的HCl酸性溶液(大約0.1N，50毫升)、飽和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥。過(guò)濾后，蒸發(fā)EtOAc，得到3-(R)-叔丁氧基-2-[4-叔丁氧羰基氨基-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-丙酸甲酯粗品油。
MH+444.9步驟B將步驟A所分離油(0.8克，1.8毫摩爾)的TFA(5％，在CH2Cl2中，50毫升)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑和大部分TFA，加入EtOAc(100毫升)。將有機(jī)提取物用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到2-[4-氨基-4-(S)-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯油。
MH+345.0步驟C將步驟B所分離油(0.5克，1.4毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.35克，1.4毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)，然后加入NaBH(OAc)3(0.6g，2.8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(100毫升)中。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用柱色譜純化(1∶1庚烷/EtOAc)，得到3-(R)-叔丁氧基-2-[4-(2-硝基-5-苯氧基-芐基氨基)-4-(S)-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-丙酸甲酯油。
MH+571.9步驟D在N2氛圍中，向步驟C所分離油(0.37克，0.65毫摩爾)的MeOH(10毫升)溶液中加入0.05克的10％Pd/活性碳。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2-[4-(2-氨基-5-苯氧基-芐基氨基)-4-(S)-(四氫-吡喃-4-基)-丁酰基氨基]-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯油。
MH+542.0步驟E向步驟D所分離油(0.29克，0.53毫摩爾)的溶液中加入BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.18毫升)/EtOH(20毫升)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH，得到油，將其在乙醚(50毫升)中攪拌30分鐘。收集形成的沉淀，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-3-(R)-叔丁氧基-丙酸甲酯固體，其相應(yīng)的HBr鹽形式。
MH+567.9步驟F向步驟E所分離固體(0.4克，0.7毫摩爾)的MeOH(20毫升)和水(1毫升)溶液中加入LiOH(0.04克，1.7毫摩爾)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用檸檬酸酸化(pH值＝2)。真空除去MeOH，得到粗品油，將其通過(guò)Gilson HPLC純化，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4-(S)-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-3-(R)-叔丁氧基-丙酸三氟乙酸鹽。
MH+553.81H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.60-2.40(m，9H)，3.28-3.36(m，2H)，3.62(m，1H)，3.83-3.97(m，4H)，4.14(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32(d，J＝14.4Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H，)，6.95(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)。
步驟G將步驟H所分離鹽(0.4克)的30％三氟乙酸/CH2Cl2(5毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，得到粗品油，將其通過(guò)Gilson HPLC純化，得到2-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；被鵠-3R-羥基丙酸三氟乙酸鹽。
MH+497.91H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27-1.36(m，4H)，1.67-1.78(m，4H)，2.17-2.46(m，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.85-3.95(m，5H)，3.83-3.97(m，4H)，4.15(d，J＝14.3Hz，1H)，4.33(d，J＝14.3Hz，1H)，4.48(m，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(m.4H)，7.11(t，J＝7.38Hz，1H)，7.3(m，2H)。
實(shí)施例1502-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-芐氧基-丙酸 步驟A將Boc-D-Ser(芐基)-OH(1克，3.4毫摩爾)、CH3I(2M，在乙醚中，16毫升)在DMF(16毫升)溶液冷卻至0℃，而后加入NaH(60％wt，0.31克，7.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時(shí)，而后存儲(chǔ)在冷藏箱中過(guò)夜。加入額外的CH3I(2M，在乙醚中，5毫升)，并繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)用水淬滅，并用HCl酸化至pH值3，而后用乙醚(4×100毫升)提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到3R-芐氧基-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酸粗品油。
MH+210.0(MH+-Boc)步驟B將步驟A所分離油(1.1克，3.4毫摩爾)、濃H2SO4(0.7毫升)的MeOH(50毫升)溶液回流24小時(shí)。加入額外的H2SO4(1毫升)，并將反應(yīng)混合物額外回流5小時(shí)。真空除去MeOH。然后向反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2(100毫升)，并用NH4OH堿化水層。分離各層，將水層用CH2Cl2(2×100毫升)提取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到3R-芐氧基-2-甲基氨基-丙酸甲酯油。
MH+223.9步驟C向步驟B所分離油(0.7克，3毫摩爾)、4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸(0.76克，3毫摩爾)和HOBT(0.6克，4.4毫摩爾)的CH2Cl2(100毫升)冰冷卻溶液中加入TEA(0.87毫升，7毫摩爾)，而后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺(EDC，0.8克，4.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入檸檬酸水溶液將反應(yīng)混合物酸化。然后用EtOAc(2×100毫升)提取該混合物。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到3R-芐氧基-2-{[4-叔丁氧羰基氨基-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-甲基-氨基}-丙酸甲酯油。
MH+492.9步驟D將步驟C所分離油(1.5克，3毫摩爾)的三氟乙酸(10％在CH2Cl2，100毫升)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑和大部分TFA，得到溶液，將該溶液用飽和NaHCO3水溶液堿化，并用CH2Cl2(2×100毫升)提取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到2-{[4-氨基-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-甲基-氨基}-3R-芐氧基-丙酸甲酯油。
MH+392.9步驟E將步驟D所分離油(0.5克，1.3毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.33克，1.3毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入NaBH(OAc)3(0.58克，2.6毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(100毫升)中。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。利用柱色譜(1∶1庚烷∶EtOAc)，得到3R-芐氧基-2-{甲基-[4-(2-硝基-5-苯氧基-芐基氨基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-氨基}-丙酸甲酯油。
MH+620.8步驟F在N2氛圍中，向步驟E所分離油(0.5克，0.8毫摩爾)的MeOH(10毫升)溶液中加入0.1克的10％Pd/活性碳。將反應(yīng)混合物在5psi下氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2-{[4-(2-氨基-5-苯氧基-芐基氨基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁酰基]-甲基-氨基}-3R-芐氧基-丙酸甲酯油。
MH+590.8步驟G將步驟F所分離油(0.48克，0.8毫摩爾)、BrCN(3M，在CH2Cl2中，0.41毫升)的EtOH(50毫升)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)EtOH。在乙醚(50毫升)中將得到的油攪拌30分鐘，并收集形成的沉淀，得到2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-甲基-氨基}-3R-芐氧基-丙酸甲酯固體，其相應(yīng)的HBr鹽形式。
MH+615.8步驟H向步驟G所分離固體(0.24克，0.4毫摩爾)的MeOH(30毫升)溶液中加入1N NaOH(0.6毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用檸檬酸酸化。蒸發(fā)甲醇，得到粗品油，將其用Gilson HPLC純化，得到2-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-(四氫-吡喃-4-基)-丁?；鵠-甲基-氨基}-3R-芐氧基-丙酸的三氟乙酸鹽形式。
MH+601.71H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-2.18(m，11H)，2.9(s，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，4.18-4.25(m，2H)，4.50(d，J＝11.87Hz，1H)，4.55(d，J＝11.87Hz，1H)，6.7(d，1H，J＝2.6Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28-7.33(m，6H)。
實(shí)施例1514-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-環(huán)己烷羧酸酰胺 步驟A向4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁酰基]-甲基-氨基}-S，R-環(huán)己烷羧酸(1.51克，2.3毫摩爾)和三乙胺(0.95毫升，6.8毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)攪拌溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(1.25克，5.7毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入N，N-二異丙基乙胺(1.0毫升，5.8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌48小時(shí)。加入二氯甲烷(50毫升)。將反應(yīng)混合物用鹽酸水溶液(1.0M)洗滌兩次，用水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。將溶液過(guò)濾并濃縮，得到白色固體。將該固體溶于THF(20毫升)中。加入氫氧化鈉(1N，3.8毫升，3.8毫摩爾)。將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入鹽酸水溶液(1.0N)，將溶液酸化至pH值4。將溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的乙酸乙酯提取物用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液并濃縮，得到4-{[4-(2-叔丁氧羰基氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-甲基-氨基}-S，R-環(huán)己烷羧酸白色固體。
MH+＝647.4.
步驟B向步驟A所分離白色固體(0.104克，0.16毫摩爾)、氯化銨(0.017克，0.32毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.48毫摩爾)的DMF(1.0毫升)攪拌溶液中加入HBTU(0.073克，0.19毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)混合物用乙醚(3.0毫升)稀釋。將反應(yīng)混合物用鹽酸水溶液(1.0N)提取兩次，用水提取一次，并用硫酸鈉干燥。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮至殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷(1.0毫升)中。加入三氟乙酸(1.0毫升)。將得到的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后濃縮溶液至殘余物。通過(guò)HPLC純化殘余物，得到4-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-甲基-氨基}-S，R-環(huán)己烷羧酸酰胺白色固體。
MH+＝546.7.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.39(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，6.74(m，1H)，4.30-4.47(m，2H)，3.50-3.90(寬峰m，3H)，2.00-2.40(m，5H)，1.00-2.00(m，21H)。
實(shí)施例1524-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二環(huán)己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺
步驟A在室溫下，向N-鄰苯二甲酰甘氨酸(11.92克，58毫摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液中加入草酰氯(7.5毫升，87毫摩爾)。然后加入DMF(兩滴)。在室溫下攪拌四小時(shí)之后，將得到的溶液濃縮。然后將二氯甲烷(100mL，干燥)加入到殘余物中。將芐胺(9.5毫升，87毫摩爾)慢慢地加入到所得到的溶液中。然后將三乙胺(12毫升，87毫摩爾)慢慢地加入到該溶液中。加入三乙胺完成30分鐘之后，加入二氯甲烷(200毫升)和甲醇(50毫升)。將得到的溶液用2N HCl溶液提取兩次，用1NNaOH溶液提取一次，用1N HCl提取一次，然后用MgSO4干燥。將溶液過(guò)濾并濃縮，得到N-芐基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺白色固體。
MH+＝294.9.
步驟B通過(guò)加熱至回流，實(shí)現(xiàn)步驟A所分離白色固體(8.02克，27.2毫摩爾)在乙腈(100毫升)中的溶解。將溶液冷卻至0℃之后，加入NaN3(2.30克，35.4毫摩爾)和三氟甲磺酸酐(10克，35.4毫摩爾)。然后將得到的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷(200毫升)。將得到的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，用鹽水洗滌一次，然后用MgSO4干燥。過(guò)濾溶液并濃縮，得到2-(1-芐基-1H-四唑-5-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮白色固體。
MH+＝320.0.
步驟C向步驟B所分離固體(7.88克，24.7毫摩爾)的乙醇(300毫升)攪拌溶液中加入肼(1.58克，49.3毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物回流四小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過(guò)過(guò)濾從溶液中除去白色固體。將濾液濃縮。將乙腈(50毫升)加入到殘余物中。通過(guò)過(guò)濾從溶液中除去沉淀。濃縮濾液，得到無(wú)色油，將其用1N HCl/乙醚處理，得到C-(1-芐基-1H-四唑-5-基)-甲胺白色固體，其相應(yīng)的HCl鹽形式。
MH+＝190.1.
步驟D向步驟C所分離固體(3.27克，14.5毫摩爾)的甲醇(100毫升)攪拌溶液中加入乙酸鈉(1.43克，17.4毫摩爾)和環(huán)己酮(1.65毫升，15.9毫摩爾)。將得到的溶液濃縮，然后加入THF(50毫升)和二氯甲烷(50毫升)。將溶液冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.14克，29毫摩爾)。將得到的溶液在此溫度下攪拌六小時(shí)，然后在室溫下攪拌六小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物。將殘余物溶于1N鹽酸溶液(50毫升)中。將得到的溶液用乙醚提取一次。將碳酸氫鈉慢慢地加入到水溶液中，直至不再觀察到溶液鼓泡。將溶液用乙酸乙酯提取三次。將合并的乙酸乙酯提取物用MgSO4干燥。濃縮溶液，得到(1-芐基-1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基-胺無(wú)色油。
MH+＝272.1.
步驟E向4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸(2.63克，9.2毫摩爾)、步驟D所分離油(2.50克，9.2毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(3.2毫升，18.4毫摩爾)的DMF(50毫升)攪拌溶液中加入HBTU(4.19克，11.0毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將溶液用乙醚(200毫升)稀釋。將溶液用水提取三次，并用硫酸鎂干燥。然后濃縮溶液，得到{3-[(1-芐基-1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基-氨基甲酰基]-1S-環(huán)己基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯無(wú)色油。
MH+＝539.2.
步驟F向步驟E所分離油(2.34克，4.3毫摩爾)的THF(50毫升)和乙醇(50毫升)攪拌溶液中加入Pd(OH)2(3.25克，20％，在碳上)。將溶液在50psi下、在室溫下氫化五小時(shí)。過(guò)濾溶液并濃縮，得到白色固體。MH+＝449.0。向白色固體(1.29克，2.9毫摩爾)的二氯甲烷(21毫升)溶液中加入三氟乙酸(21毫升)。在室溫下攪拌所得到的溶液1小時(shí)，然后濃縮，得到4-氨基-4S，N-二環(huán)己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺殘余物，其相應(yīng)的三氟乙酸鹽形式。
步驟G向步驟F所分離物質(zhì)(0.66克)的甲醇(30毫升)攪拌溶液中加入2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.318克，1.3毫摩爾)和乙酸鈉(0.32克，3.9毫摩爾)。將得到的溶液濃縮至干。加入二氯甲烷(30毫升)、THF(30毫升)和4_分子篩(4克)。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將得到的溶液冷卻至0℃。將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.55克，2.6毫摩爾)慢慢地加入到該溶液中。將溶液在0℃下攪拌8小時(shí)，而后溫?zé)岬绞覝剡^(guò)夜。加入乙醚(200毫升)。將得到的溶液過(guò)濾，用飽和碳酸鈉溶液提取三次，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液并濃縮，得到4S，N-二環(huán)己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-芐基氨基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺略微帶色的油。
MH+＝575.8.
步驟H向步驟G所分離油(0.35克，0.6毫摩爾)的乙醇(20毫升)和THF(20毫升)溶液中加入10％鈀/碳(0.27克)。將得到的溶液在20psi下氫化1小時(shí)。將得到的溶液過(guò)濾。加入溴化氰(3M，在二氯甲烷中，0.30毫升，0.9毫摩爾)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將溶液濃縮至殘余物。通過(guò)HPLC純化殘余物，得到4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二環(huán)己基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁酰胺白色固體，其相應(yīng)的三氟乙酸鹽形式。
MH+＝570.91H NMR(300MHz，DMSO)，δ7.85(s，2H)，6.73-7.41(m，8H)，4.63(s，2H)，4.35-4.50(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，2.00-2.45(m，3H)，1.00-2.00(m，23H)。
實(shí)施例153{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁酰基]-環(huán)己基-氨基}-乙酸
步驟A除用氨基乙腈鹽酸鹽替代實(shí)施例152、步驟C的產(chǎn)物之外，按照實(shí)施例152、步驟D的方法，制備環(huán)己基氨基-乙腈白色固體。
MH+＝139.1.
步驟B除用實(shí)施例153、步驟A的產(chǎn)物替代實(shí)施例152、步驟D的產(chǎn)物之外，按照實(shí)施例152、步驟E的方法，制備[3-(氰基甲基-環(huán)己基-氨基甲?；?-1S-環(huán)己基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯略微帶色的油。
MH+＝406.4.
步驟C向步驟B所分離油(6.10克，15.0毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。將得到的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后濃縮溶液。將鹽酸溶液(1N，10毫升)加入到殘余物中。將得到的溶液用乙醚提取一次。加入碳酸氫鈉，直至水溶液不再更多地鼓泡。將水溶液用乙酸乙酯提取三次。將合并的乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥。該得到的溶液過(guò)濾并濃縮，得到[(4-氨基-4S-環(huán)己基-丁?；?-環(huán)己基-氨基]-乙酸灰色固體。
MH+＝324.0步驟D向步驟C所分離固體(3.40克，10.5毫摩爾)、2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(2.71克，11.1毫摩爾)的THF(20毫升)攪拌溶液中加入二氯甲烷(40毫升)和4_分子篩(6克)。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將溶液冷卻至0℃將三乙酰氧基硼氫化鈉(4.72克，22.3毫摩爾)慢慢地加入到該溶液中。將得到的溶液在0℃下攪拌8小時(shí)，而后溫?zé)岬绞覝剡^(guò)夜。加入乙醚(200毫升)。將得到的溶液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液用1N HCl溶液提取三次。將合并的HCl水溶液提取物通過(guò)加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行中和。將水溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液并濃縮，得到{環(huán)己基-[4S-環(huán)己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-芐基氨基)-丁?；鵠-氨基}-乙酸作為略微帶色的油。
MH+＝551.0.
步驟E除用上述步驟D的產(chǎn)物替代實(shí)施例152、步驟G的產(chǎn)物之外，按照實(shí)施例152、步驟H的方法，制備{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-環(huán)己基-氨基}-乙酸白色固體。
MH+＝546.01H NMR(300MHz，DMSO)，δ10.80(s，1H)，7.91(s，1H)，6.96-7.47(m，8H)，4.35-4.50(m，2H)，3.81-3.87(m，3H)，2.00-2.45(m，5H)，1.00-2.00(m，23H)。
實(shí)施例1543-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-環(huán)己基)-3S-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺 步驟A在0℃，向Boc-D-環(huán)己基甘氨酸(4.25克，16.5毫摩爾)和三乙基胺(2.7毫升，19.8毫摩爾)的THF(100毫升)攪拌溶液中加入氯甲酸乙酯。在此溫下攪拌得到的溶液1小時(shí)。將由N-甲基-N-亞硝基脲新制備的重氮甲烷/乙醚(6.0克，58.2毫摩爾)液慢慢地加入到該溶液中。將該溶液在0℃攪拌兩個(gè)小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(100毫升)。將溶液用鹽酸水溶液(1.0N)洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。將溶液過(guò)濾并濃縮，得到白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.40(br s，1H)，5.12(br m，1H)，4.04(brm，1H)，0.98-1.76(m，11H)，1.43(s，9H)。
步驟B在0℃，向步驟A所分離白色固體(4.99克，17.6毫摩爾)的THF(100毫升)和水(10毫升)溶劑混合物的攪拌溶液中加入三氟乙酸銀(0.78克，3.5毫摩爾)/三乙基胺(7.3毫升，52.7毫摩爾)。將得到的溶液在室溫下、在暗處攪拌四小時(shí)。然后加入乙醚(100毫升)。將得到的溶液用氫氧化鈉水溶液(1.0N)提取三次。將合并的含水相用2N HCl溶液酸化。將得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。將合并的乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥。將溶液過(guò)濾并濃縮，得到3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)己基-丙酸作為略微帶色的固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ5.63(broad s，1H)，3.74(broad m，1H)，2.57(broad m，2H)，0.98-1.76(m，11H)，1.44(s，9H)。
步驟C除了用上述步驟B固體替代4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸和用N-(4-氰基環(huán)己基)，N-鹽酸甲胺替代實(shí)施例152的步驟D所分離油之外，按照實(shí)施例152、步驟E的方法，獲得略微帶色的油。
MH+＝292.0除了用該略微帶色的油替代實(shí)施例153、步驟B所分離固體之外，按照實(shí)施例153、步驟C的方法，制備3-氨基-N-(4-氰基-環(huán)己基)-3S-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺略微帶色的油。
步驟D除了用上述步驟C所分離油替代實(shí)施例153、步驟C所分離固體(1.63克，89％)之外，按照實(shí)施例153、步驟D的方法，制備N-(4-氰基-環(huán)己基)-3S-環(huán)己基-N-甲基-3-(2-硝基-5-苯氧基-芐基氨基)-丙酰胺略微帶色的固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.14(m，1H)，6.90-7.50(m，7H)，4.96(s，2H)，2.89(s，3H)，2.50-2.83(m，3H)，2.07(m，2H)，1.08-1.79(m，15H)。
步驟E除了用上述步驟D所分離油替代實(shí)施例152、步驟G所分離油之外，按照實(shí)施例152、步驟H的方法，制備3-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-N-(4-氰基-環(huán)己基)-3S-環(huán)己基-N-甲基-丙酰胺白色固體。
MH+＝513.91H NMR(300MHz，DMSO)，δ8.00(broad s，2H)，6.89-7.43(m，8H)，4.09-4.51(m，3H)，2.77(s，3H)，2.60-2.95(m，4H)，1.00-2.00(m，19H)。
實(shí)施例1551-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-八氫-吲哚-2S-羧酸 步驟A在0℃，向Boc-L-八氫吲哚-2S-羧酸(0.98克，3.64毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)和甲醇(3.0毫升)溶劑混合物中的攪拌溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，在己烷中，5.5毫升，10.9毫摩爾)。將得到的溶液在室溫下攪拌兩個(gè)小時(shí)。然后將溶液濃縮至殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷(11毫升)中。然后加入TFA(11毫升)。將得到的溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。然后濃縮溶液。加入水(20毫升)，而后加入過(guò)量固體碳酸氫鈉。將得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液并濃縮，得到八氫-吲哚-2S-羧酸甲酯無(wú)色油。
MH+＝184.1步驟B除了用上述步驟A所分離油替代實(shí)施例152、步驟D所分離油之外，按照實(shí)施例152、步驟E的方法，制備1-(4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酰基)-八氫-吲哚-2S-羧酸甲酯略微帶色的油。
MH+＝450.9.
步驟C除了用上述步驟B所分離油替代實(shí)施例153、步驟B所分離油之外，按照實(shí)施例153、步驟C的方法，制備1-(4-氨基-4-環(huán)己基-丁酰基)-八氫-吲哚-2S-羧酸甲酯灰色固體。
MH+＝351.2
步驟D按照實(shí)施例153、步驟D的方法，用上述步驟C所分離固體替代實(shí)施例3、步驟C所分離固體，制備1-[4-S-環(huán)己基-4-(2-硝基-5-苯氧基-芐基氨基)-丁酰基]-八氫-吲哚-2S-羧酸甲酯略微帶色的油。
MH+＝578.2.
步驟E除了用上述步驟D所分離油替代實(shí)施例152、步驟G所分離油之外，按照實(shí)施例152、步驟H的方法，制備1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-八氫-吲哚-2S-羧酸甲酯白色固體。
MH+＝573.3.
步驟F向步驟E所分離固體(0.1365克，0.20毫摩爾)在THF(1.0毫升)和甲醇(1.0毫升)溶劑混合物的攪拌溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1.0M，0.6毫升，0.60毫摩爾)。將得到的溶液在室溫下攪拌三小時(shí)。然后用鹽酸水溶液(2.0M)酸化該溶液。通過(guò)HPLC純化溶液，得到1-[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-八氫-吲哚-2S-羧酸白色固體。
MH+＝559.31H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.03(s，2H)，7.34-7.62(m，2H)，6.95-7.23(m，6H)，4.10-4.50(m，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，0.73-2.34(m，28H)。
實(shí)施例1564-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S，N-二環(huán)己基-N-[2R-(3R，4S，5S-三羥基-6R-羥甲基-四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-丁酰胺 步驟A
將2-環(huán)己基氨基-乙醇(11.6克，81毫摩爾)加入到1∶1二_烷∶水(200毫升)混合物中，然后加入碳酸鈉(8.6克，81毫摩爾)。將得到的溶液用冰浴冷卻，并加入Boc-酸酐(18.6毫升，81毫摩爾)的二_烷(50毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到清澈的油。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.0-1.3(m，4H)，1.4(s，9H)，1.45-1.8(m，6H)，3.1(s，2H)，3.4(m，2H)，3.7(s，1H)，4.6(m，1H)。
步驟B將步驟A的油(4.67克，19.2毫摩爾)和β-D-葡糖戊乙酸酯(15克，38毫摩爾)接納在干燥DCM(50毫升)中。將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，并慢慢地加入三氟化硼-二乙基醚合物(23.86毫升，190毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，已經(jīng)除去Boc基團(tuán)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水中，并用DCM提取。將DCM提取物合并，并用冷飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到殘余物，將其在正相柱上純化(使用95/5DCM/MeOH)，得到油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.3(m，5H)，1.6-1.9(m，6H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.05(s，3H)，2.1(s，3H)，2.38(m，1H)，2.75(m，2H)，3.64(m，2H)，3.94(m，1H)，4.12(m，1H)，4.26(m，1H)，4.55(d，1H)，4.98(t，1H)，5.1(t，1H)，5.2(t，1H)。
步驟C向得自步驟B的油(3.0克，6.3毫摩爾)的DMF(35毫升)溶液中加入4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸(1.85克，6.3毫摩爾)、HOBt(1.06克，7.9毫摩爾)、EDC(1.5克，7.9毫摩爾)和DIPEA(1.6毫升，9.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水淬滅，并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取物用冷飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在正相柱上純化(使用95/5DCM/MeOH)，得到淺黃色油。
MH+741.0步驟D將得自步驟C的油(2.0克，2.7毫摩爾)加入到DCM(20毫升)中，然后加入TFA(10毫升)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3淬滅，并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可以在下一步中使用。
MH+641.0步驟E將來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(1.0克，1.56毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.42克，1.56毫摩爾)加到甲醇(20毫升)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻。加入硼氫化鈉顆粒(0.18克，4.8毫摩爾)，反應(yīng)混合物起泡沫。1小時(shí)后，用乙酸將反應(yīng)淬滅，至中性pH值。加入乙酸乙酯，并將得到的溶液用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到殘余物，將其在正相柱上純化(使用98/2DCM/MeOH)，得到殘余物。
MH+867.9步驟F將來(lái)自步驟E的殘余物(0.5克，0.57毫摩爾)加入到乙醇(15毫升)中，然后加入10％Pd/C(0.10克)。將反應(yīng)混合物在H2下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite過(guò)濾。除去溶劑，得到殘余物粗品。
MH+837.9步驟G將來(lái)自步驟F的粗品(0.5克，0.57毫摩爾)加入乙醇(8毫升)中，然后加入3M溴化氰的DCM溶液(0.288毫升，0.86毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到殘余物，將其在正相柱上純化(使用97.5/2.5DCM/MeOH)，得到白色固體。
MH+863.0步驟H向步驟G中制備的白色固體(0.10克，0.12毫摩爾)的甲醇(4毫升)溶液中加入肼一水合物(75μL，2.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在真空中除去溶劑，并將殘余物在HPLC上純化。將所需要的餾份用飽和NaHCO3調(diào)至堿性，并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，并將剩余殘余物加到異丙醇(4mL)中，加入1N HCl，而后加入水(8毫升)。將得到的溶液合并，凍干，得到標(biāo)題化合物白色粉末。
MH+695.41H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8-1.3(m，10H)，1.32-1.75(m，12H)，1.8-2.8(m，5H)，3.2-4.5(m，16H)，6.65(s，1H)，6.8(m，3H)，7.1(m，2H)，7.30(m，2H)，7.9(s，2H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例157(3-{[4-(2-氨基-6-苯氧基-4H-喹唑啉-3-基)-4S-環(huán)己基-丁?；鵠-環(huán)己基-氨基}-丙基)-氨基甲酸3R，4R，5S，6S-四羥基-四氫-吡喃-2R-基甲基酯 步驟A將咪唑-1-羧酸3，4，5，6-四芐氧基-四氫-吡喃-2-基甲基酯(0.114克，0.18毫摩爾)(按照Org.biomol.Chem.，2003，1，767-771中公開(kāi)的方法合成)在N2下加入到THF(10毫升)中。加入1，3-二氨基丙烷(0.067毫升，0.72毫摩爾)和三乙胺(0.278毫升，1.8毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用水淬滅，并將得到的溶液用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機(jī)提取物，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油，其不用進(jìn)一步純化就可用于下一步。
MH+641.0步驟B將來(lái)自步驟A的黃色油(0.10克，0.16毫摩爾)和環(huán)己酮(0.032毫升，0.32毫摩爾)溶解在THF(10毫升)中。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.135克，0.64毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯，并將得到的溶液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空濃縮，得到油，其不用進(jìn)一步純化就可以在下一步中直接使用。
MH+723.0步驟C向步驟B的油(2.58克，3.6毫摩爾)的DMF(35毫升)溶液中加入(S)-4-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)己基-丁酸(1.27克，4.5毫摩爾)、HOBt(0.73克5.4毫摩爾)、EDC(1.0克，5.4毫摩爾)和DIPEA(1.25毫升，7.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水淬滅，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，并將殘余物在正相柱上用99∶1 DCM∶MeOH純化，得到淺黃色油。
MH+989.9步驟D將來(lái)自步驟C的油(1.58克，0.16毫摩爾)溶解到DCM(20毫升)中，然后加入TFA(10毫升)。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗品，其不用進(jìn)一步純化就可用于下一步。
MH+890.0步驟E將來(lái)自步驟D的粗品(1.4克，1.6毫摩爾)和2-硝基-5-苯氧基-苯甲醛(0.48克，2.0毫摩爾)加到甲醇(20毫升)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。加入硼氫化鈉顆粒(0.30克，6.7毫摩爾)，觀察到反應(yīng)起泡沫。30分鐘后，用水淬滅反應(yīng)。將得到的溶液用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到殘余物。將殘余物在正相柱上用98∶2 DCM∶MeOH純化，得到產(chǎn)物。
MH+1116.8步驟F將來(lái)自步驟E的產(chǎn)物(0.35克，0.3毫摩爾)溶解到50∶50乙醇/乙酸乙酯溶劑混合物(15毫升)中，然后加入10％Pd/C(0.080克)。將反應(yīng)在H2氣球(balloon)下攪拌1小時(shí)。將溶液通過(guò)Celite過(guò)濾。濃縮濾液，得到粗品。
MH+1086.8步驟G將來(lái)自步驟F的粗品(0.32克，0.3毫摩爾)溶解在乙醇(4毫升)中，然后加入3M溴化氰的DCM溶液(0.157毫升，0.45毫摩爾)。將反應(yīng)在80℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到殘余物。將殘余物在正相柱上用97.5∶2.5DCM∶MeOH純化，得到產(chǎn)物。
MH+1111.8步驟H將來(lái)自步驟G的產(chǎn)物(0.40克，0.36毫摩爾)溶解到4∶3∶3 EtOAc∶甲苯∶MeOH混合物(20毫升)中，然后加入10％Pd/C(200毫克)。加入H2，并將反應(yīng)混合物在50psi下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。濾出催化劑，并真空除去溶劑。將反應(yīng)重復(fù)多于五次。濾出催化劑，并真空除去溶劑，得到殘余物。將殘余物通過(guò)HPLC純化，得到相應(yīng)的三氟乙酸鹽，將其用飽和NaHCO3水溶液堿化，而后加入HCl，得到標(biāo)題化合物的白色粉末。
MH+752.01H NMR(300MHz，DMSO)δ0.9-1.3(m，8H)，1.4-1.85(m，16H)，2.0-2.4(m，3H)，2.85-3.6(m，13H)，3.75-4.5(m，5H)，4.85(s，1H)，6.97(m，5H)，7.15(t，1H)，7.40(t，2H)，7.98(s，2H)，10.9(m，1H)。
實(shí)施例158BACE試驗(yàn)-1下列標(biāo)準(zhǔn)物是在該試驗(yàn)中使用的試劑檸檬酸鈉三鈉鹽二水合物(Sigma)、檸檬酸一水合物(Merck)、PEG8000(Sigma)、MCA-基質(zhì)(Bachem)、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、96-孔平皿zwart(Costar(Elscolab))、StatVal(Bachem)。
制備下列標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)緩沖溶液并在該試驗(yàn)中使用0.05M，pH值5.0，檸檬酸鈉三鈉鹽二水合物(9.56g)、檸檬酸一水合物(3.68g)和PEG8000(0.50g)的混合物。
如下制備MCA-基質(zhì)儲(chǔ)備溶液將10毫克MCA-基質(zhì)與5毫升DMSO混合，至2.0毫克/毫升的最終溶液濃度。通過(guò)將0.1毫升基質(zhì)在1.90毫升試驗(yàn)緩沖液中混合至0.05mM的最后濃度來(lái)制備基質(zhì)工作溶液。通過(guò)將8μL BACE在2毫升試驗(yàn)緩沖液中混合至10μg/mL的最后濃度來(lái)制備β-分泌酶(BACE)工作溶液。
將試驗(yàn)化合物以3.3×10-3M至1.5×10-6M范圍內(nèi)的各種濃度溶于DMSO中。
該試驗(yàn)的篩選方法如下。將60μL試驗(yàn)緩沖液注入96-孔平皿的每個(gè)孔中。然后向每個(gè)孔中以所選擇濃度移入1μL試驗(yàn)化合物。然后向每個(gè)孔中加入20μL β-分泌酶工作溶液和20μL MCA-基質(zhì)儲(chǔ)備溶液。將每個(gè)孔混合幾秒鐘，并用熒光掃描儀Ex320/Em405測(cè)定T0。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，并用熒光掃描儀Ex320/Em405測(cè)定T60。
制備空白方法如下。將80μL試驗(yàn)緩沖液移入每個(gè)孔中，用作空白對(duì)照。然后向每個(gè)孔中加入1μL DMSO和20μL MCA-基質(zhì)溶液。用熒光掃描儀Ex320/Em405測(cè)定T0，并將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，然后用熒光掃描儀Ex320/Em405測(cè)定T60。
制備陽(yáng)性對(duì)照方法如下。將60μL試驗(yàn)緩沖液移入每個(gè)孔中，用作陽(yáng)性對(duì)照。然后向每個(gè)孔中加入1μL DMSO、20μL BACE工作溶液和20μL MCA-基質(zhì)儲(chǔ)備溶液。用熒光掃描儀Ex320/Em405測(cè)定T0，并將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，然后用熒光掃描儀Ex320/Em405測(cè)定T60。
對(duì)于試驗(yàn)化合物，使用Graphpad軟件(或PIR)，將多濃度下測(cè)定的T0和T60值用來(lái)計(jì)算IC50值。
實(shí)施例159BACE試驗(yàn)-2在該試驗(yàn)中使用下列反應(yīng)劑乙酸鈉，PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1基質(zhì)[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、和96-孔平皿(HEmicroplate、Molecular Devices)。
制備下列試驗(yàn)緩沖液并在該試驗(yàn)中使用(1)酶試驗(yàn)緩沖液(0.05M乙酸鈉、pH5、0.1％PEG8000(w/v))，(2)基質(zhì)試驗(yàn)緩沖液(0.05M乙酸鈉，pH5)，和(3)化合物賦形劑(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH值7.4)。
在DMSO中、以10mg/mL溶液的濃度制備FS1-基質(zhì)儲(chǔ)備溶液。通過(guò)將10mg/mL儲(chǔ)備溶液用基質(zhì)試驗(yàn)緩沖液稀釋至300μg/mL的最后濃度來(lái)制備FS1-基質(zhì)工作溶液。通過(guò)將0.83mg/mL BACE儲(chǔ)備溶液用酶試驗(yàn)緩沖液稀釋至4μg/mL的最后濃度來(lái)制備β-分泌酶(BACE)工作溶液。
將試驗(yàn)化合物以10mM溶于DMSO中。將化合物進(jìn)一步在化合物賦形劑中稀釋至675μM至13.5nM范圍內(nèi)的各種濃度(為13.5×Ki平皿中的最后化合物濃度)。
該試驗(yàn)的方法如下將15μL BACE工作溶液移入96-孔平皿的每個(gè)孔中。然后向每個(gè)孔中以所選擇濃度移入2μL試驗(yàn)化合物。然后將試驗(yàn)化合物和BACE用移液器混合，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后向每個(gè)孔中加入10μL的FS1基質(zhì)工作溶液。然后在室溫下、在Polarstar熒光計(jì)(Ex 390nm/Em 520nm)上測(cè)定每個(gè)孔的熒光，測(cè)定20分鐘，每1分鐘間隔讀出熒光。
制備陽(yáng)性對(duì)照方法如下將15μL BACE工作溶液移入每個(gè)孔中，用作陽(yáng)性對(duì)照。然后向每個(gè)孔中移入2μL賦形劑。然后將賦形劑和BACE用移液器混合，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后向每個(gè)孔中加入10μL的FS1基質(zhì)工作溶液。然后在室溫下、在Polarstar熒光計(jì)(Ex390nm/Em 520nm)上測(cè)定熒光，測(cè)定20分鐘，每1分鐘間隔讀出熒光。
對(duì)于試驗(yàn)化合物，使用Graphpad軟件(或PIR)，將多濃度下測(cè)定的T0和T60值用來(lái)計(jì)算IC50值。對(duì)于試驗(yàn)化合物，如下測(cè)定Ki抑制對(duì)于每種化合物濃度和陽(yáng)性對(duì)照，按照Δ熒光/Δ時(shí)間(分鐘)來(lái)測(cè)定基質(zhì)的裂解速率(Vi，其中i＝化合物濃度，μM)。將裂解速率(Vi)作為抑制劑濃度(μM)[I]的函數(shù)來(lái)繪圖。然后通過(guò)將下列方程式與[I]對(duì)Vi的繪圖進(jìn)行擬合來(lái)測(cè)定KiY＝aVmax/(50+24*(1+X/Ki))，其中50＝基質(zhì)濃度(μM)，24＝基質(zhì)的Km(μM)。
按照上述實(shí)施例158和159描述的方法，試驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物，所測(cè)定的IC50和Ki值列于下面表15中。用于測(cè)定具體值的方法定義在括號(hào)中的標(biāo)題行內(nèi)(例如(158)表示該欄中的IC50值是使用實(shí)施例158所描述方法測(cè)定的)。
表15BACE體外試驗(yàn)結(jié)果












實(shí)施例160BACE FS1％抑制試驗(yàn)在該試驗(yàn)中使用下列試劑乙酸鈉，PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1基質(zhì)[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R]、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、和96-孔平皿(HE微板、Molecular Devices)。
制備下列試驗(yàn)緩沖液并在該試驗(yàn)中使用(1)酶試驗(yàn)緩沖液(0.05M乙酸鈉，pH5、0.1％PEG8000(w/v))，(2)基質(zhì)試驗(yàn)緩沖液(0.05M乙酸鈉，pH5)，和(3)化合物賦形劑(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH值7.4)。
在DMSO中，以10mg/mL溶液的濃度制備FS1-基質(zhì)儲(chǔ)備溶液。通過(guò)將10mg/mL儲(chǔ)備溶液用基質(zhì)試驗(yàn)緩沖液稀釋至300μg/mL的最后濃度來(lái)制備FS1-基質(zhì)工作溶液。通過(guò)將0.83mg/mL BACE儲(chǔ)備溶液用酶試驗(yàn)緩沖液稀釋至4μg/mL的最后濃度來(lái)制備β-分泌酶(BACE)工作溶液。
將試驗(yàn)化合物溶于DMSO中，達(dá)到10mM。將化合物進(jìn)一步在賦形劑中稀釋至405μM至4.05μM范圍內(nèi)的各種濃度(13.5×篩選平皿中的最后化合物濃度)。
該試驗(yàn)的篩選方法如下將15μL BACE工作溶液移入96-孔平皿的每個(gè)孔中。然后向每個(gè)孔中以所選擇濃度移入2μL試驗(yàn)化合物。然后將試驗(yàn)化合物和BACE用移液器混合，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后向每個(gè)孔中加入10μL的FS1基質(zhì)工作溶液。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后在LJL分析儀上(Ex 360nm/Em 530nm)測(cè)定每個(gè)孔的熒光。
制備空白方法如下。將15μL試驗(yàn)緩沖液移入每個(gè)孔中，用作空白對(duì)照。然后向每個(gè)孔中加入2μL賦形劑和10μL的FS1-基質(zhì)工作溶液。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后在LJL分析儀上(Ex 360nm/Em530nm)測(cè)定熒光。
制備陽(yáng)性對(duì)照方法如下將15μL BACE工作溶液移入每個(gè)孔中，用作陽(yáng)性對(duì)照。然后向每個(gè)孔中移入2μL賦形劑。然后將賦形劑和BACE用移液器混合，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后向每個(gè)孔中加入10μL的FS1基質(zhì)工作溶液。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后在LJL分析儀上(Ex 360nm/Em 530nm)測(cè)定熒光(Fl)。
對(duì)于試驗(yàn)化合物，每個(gè)濃度的％抑制測(cè)定如下

由對(duì)照物不能辨別的、小于30％的％抑制值，以≤30％的形式列在下面表中。大于100％的抑制值％是不能辨別的，因?yàn)?00％在測(cè)定偏差之內(nèi)。
按照上述實(shí)施例160描述方法來(lái)試驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下面表16中。
表16％抑制(FS)


















實(shí)施例161BACE％抑制試驗(yàn)在該試驗(yàn)中使用下列試劑乙酸鈉，PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES，(Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcyl K-酰胺)基質(zhì)、β-分泌酶(BACE)(Panvera)、和96-孔平皿(HE微板、Molecular Devices)。
制備下列試驗(yàn)緩沖液并在該試驗(yàn)中使用(1)酶試驗(yàn)緩沖液(0.05M乙酸鈉，pH5、0.1％PEG8000(w/v))，(2)基質(zhì)試驗(yàn)緩沖液(0.05M乙酸鈉，pH5)，和(3)化合物賦形劑(30％DMSO，在50mM HEPES中，pH值7.4)。
在DMSO中、以10mg/mL溶液的濃度制備基質(zhì)儲(chǔ)備溶液。通過(guò)將10mg/mL儲(chǔ)備溶液用基質(zhì)試驗(yàn)緩沖液稀釋至300μg/mL的最后濃度來(lái)制備基質(zhì)工作溶液。通過(guò)將0.83mg/mL BACE儲(chǔ)備溶液用酶試驗(yàn)緩沖液稀釋至4μg/mL的最后濃度來(lái)制備β-分泌酶(BACE)工作溶液。
將試驗(yàn)化合物溶于DMSO中，達(dá)到10mM。將化合物進(jìn)一步在賦形劑中稀釋至405μM至4.05μM范圍內(nèi)的各種濃度(13.5×篩選平皿中的最后化合物濃度)。
該試驗(yàn)的篩選方法如下將15μL BACE工作溶液移入96-孔平皿的每個(gè)孔中。然后向每個(gè)孔中以所選擇濃度移入2μL試驗(yàn)化合物。然后將試驗(yàn)化合物和BACE用移液器混合，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后向每個(gè)孔中加入10μL的基質(zhì)工作溶液。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后在LJL分析儀上(Ex 360nm/Em 530nm)測(cè)定每個(gè)孔的熒光。
制備空白的方法如下。將15μL試驗(yàn)緩沖液移入每個(gè)孔中，用作空白對(duì)照。然后向每個(gè)孔中加入2μL賦形劑和10μL的基質(zhì)工作溶液。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后在LJL分析儀上(Ex 360nm/Em530nm)測(cè)定熒光。
制備陽(yáng)性對(duì)照的方法如下將15μl BACE工作溶液移入每個(gè)孔中，用作陽(yáng)性對(duì)照。然后向每個(gè)孔中移入2μL賦形劑。然后將賦形劑和BACE用移液器混合，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后向每個(gè)孔中加入10μL的基質(zhì)工作溶液。然后將平皿在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后在LJL分析儀上(Ex 360nm/Em 530nm)測(cè)定熒光(Fl)。
對(duì)于試驗(yàn)化合物，每個(gè)濃度的％抑制測(cè)定如下 由對(duì)照物不能辨別的、小于30％的％抑制值，以≤30％的形式列在下面表中。
按照上述實(shí)施例161描述方法來(lái)試驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下面表17中。測(cè)定中的％誤差是±10％。
表17％抑制



實(shí)施例162BACE試驗(yàn)(CEREP)該試驗(yàn)是利用CEREP進(jìn)行的(Catalog Ref.761-B、Reffered to SOPNo.1C131；ERMOLIEFF、J.、LOY、J.A.、KOELSCH、G.和TANG、J.、Proteolytic activation of Recombinant pro-memapsin 2(pro-β-secretase)studied with new fluorogenic substrates、Biochemistry，(2000)Vol.39、p.12450)。
更具體地說(shuō)，在96孔平皿中以50μL進(jìn)行的該試驗(yàn)，通過(guò)使用重組體酶來(lái)定量測(cè)定由Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2形成Mca-S-E-V-N-L-NH2，可以評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)于人類BACE-1活性的效果。
將試驗(yàn)化合物、參考化合物或水(對(duì)照物)加入到含有0.09M乙酸鈉(pH值4.5)和0.25μg BACE-1的緩沖液中。然后通過(guò)在所限定波長(zhǎng)處的測(cè)量數(shù)據(jù)，來(lái)檢測(cè)化合物由于自身熒光而對(duì)于熒光檢測(cè)方法的干擾。而后，通過(guò)加入7.5μM基質(zhì)Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2來(lái)引發(fā)反應(yīng)，并在37℃培養(yǎng)該混合物60分鐘。對(duì)于對(duì)照物基礎(chǔ)測(cè)量，將基質(zhì)從反應(yīng)混合物中去除。培養(yǎng)之后，立即使用微板讀數(shù)器(Ultra，Tecan)，在λex＝320nm和(λem＝405nm處測(cè)定反應(yīng)產(chǎn)物Mca-S-E-V-N-L-NH2發(fā)射的熒光強(qiáng)度。標(biāo)準(zhǔn)抑制參考化合物是OM99-2，在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，以若干濃度對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得抑制曲線，由該曲線計(jì)算其IC50值。
按照上述實(shí)施例162描述方法來(lái)試驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下面表18中。
表18％抑制和IC50值

實(shí)施例163作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100毫克實(shí)施例22所制備#346化合物與足夠細(xì)碎的乳糖進(jìn)行配制，以提供580至590毫克的總數(shù)量，用來(lái)填充規(guī)格O的硬凝膠膠囊。
盡管上述說(shuō)明書(shū)利用為舉例說(shuō)明目的而提供的實(shí)施例講述了本發(fā)明的原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有通常的變化、改編和/或改進(jìn)，這些都在下列權(quán)利要求和它們的等效內(nèi)容的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(III)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中R0選自氫、甲基和CF3；R1選自氫、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；R6選自C1-6烷基和羥基取代的C1-8烷基；d是從0至1的整數(shù)；L2選自-O-、-S(O)0-2-和-NRQ-；其中RQ選自氫和C1-4烷基；R7選自環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、部分不飽和的碳環(huán)、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-4烷基；其中芳基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)；L3選自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-SO-、-SO-NRA，-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每個(gè)RA和RB獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氫-四唑-5-酮)其中每個(gè)RC和RD獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；R8選自C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、聯(lián)苯、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不飽和的碳環(huán)-C1-4烷基-、雜芳基-C1-4烷基-、雜環(huán)烷基-C1-4烷基-和螺-雜環(huán)基；其中C1-10烷基、環(huán)烷基、芳基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基、雜環(huán)烷基或螺-雜環(huán)基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、-C1-4烷基-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和雜芳基；其中苯基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM是獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和環(huán)烷基；a是從0到3的整數(shù)；每個(gè)R10獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、-C(O)-NRVRW、-SO2-NRVRW、-C(O)-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；其中每個(gè)RV和RW獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；或者RV和RW與它們連接的N原子一起形成5至6元飽和、部分不飽和或芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基或鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氯和氟。
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0選自氫、甲基和CF3；R1選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲基-羰基；R6選自C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基；d是選自0至1的整數(shù)；L2選自-O-、-S(O)0-2-和-NH-；R7選自環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷基-芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-4烷基；其中芳基、環(huán)烷基、部分不飽和的碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；L3選自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-N(CN)-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA-、-NRA-C(O)O-和-OC(O)-NRA；其中RA選自氫、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-和雜環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；R8選自C1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、雜芳基-C1-4烷基-和雜環(huán)烷基-C1-4烷基-；其中C1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C(O)-N(RLRM)、-NRL-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-SO2-N(RLRM)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基和雜芳基；其中苯基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C5-8環(huán)烷基；a是從0到1的整數(shù)；R10選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基和鹵素取代的C1-4烷氧基；條件是，在鹵素取代的C1-4烷基或鹵素取代的C1-4烷氧基上的鹵素選自氯和氟。
3.按照權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是氫；R1是氫；R6選自C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基；d是選自0至1的整數(shù)；L2選自-O-、-S-、-SO-和-SO-；R7選自芳基、C1-4烷基-芳基和芳基-C1-4烷基；L3選自-NH-、-N(CN)-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-C(O)O-和-N(環(huán)烷基)-C(O)O-；R8選自C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4芳烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中芳基或雜芳基，無(wú)論單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分，其任選被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)-SO2-C1-4烷基、-SO2-芳基、-NH-C(O)-C1-4烷基、苯基和雜芳基；其中苯基或雜芳基任選被選自氟取代的C1-4烷基的取代基所取代；其中每個(gè)RL和RM獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C5-6環(huán)烷基；a是0。
4.按照權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是氫；R1是氫；R6選自正丙基、4-羥基-正丁基和5-羥基-正戊基；d是從0至1的整數(shù)；L2選自-O-、-S-和-SO-；R7選自苯基、-CH2-苯基-、-苯基-3-CH2-和-苯基-2-CH2-CH2-；L3選自-NH-、-N(CN)-、-N(CH3)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-SO2-和-N(環(huán)己基)-C(O)O-；其中L3基團(tuán)是在R7基團(tuán)的3-位連接的；R8選自甲基、異丙基、正丁基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基、苯基、苯基-乙基、苯基-正丙基、3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、3-溴-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、2-(甲基-磺?；?-苯基、4-(甲基-羰基-氨基)-苯基、5-羧基-2-甲氧基-苯基、芐基、3-羥基-芐基、4-甲基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、2，6-二甲氧基-芐基、2，4，6-三甲基-芐基、1-萘基、2-萘基、1-萘基-甲基、1-(5-二甲基氨基)-萘基、4-聯(lián)苯、2-噻吩基、3-噻吩基、4-(3，5-二甲基-異_唑基)、3-苯并噻吩基、4-苯并[2，3，1]噻二唑基、2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)、2-(5-(3-(2-甲基-噻唑基)-噻吩基))、2-(5-(3-(5-三氟甲基)-異_唑基)-噻吩基)、6-(2，3-二氫-苯并[1，4]二_烷基)、3-(2-甲氧基-羰基)-噻吩基、2-(5-(5-異_唑基)-噻吩基))、2-(5-溴-噻吩基)和2-(4-苯基-磺?；?-噻吩基；a是0。
5.按照權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是氫；R1是氫；R6選自正丙基、4-羥基-正丁基和5-羥基-正戊基；d是從0至1的整數(shù)；L2選自-O-和-S-；R7選自-苯基-、-苯基-3-CH2-和苯基-2-CH2-CH2-；L3選自-NH-、-N(CN)-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-N(環(huán)己基)-C(O)O-和-NH-SO2-；其中L3基團(tuán)在3-位與R7苯基連接；R8選自正丁基、3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基-、苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、芐基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基芐基、苯乙基-、2-噻吩基、3-噻吩基、2-(5-溴-噻吩基)和3-苯并噻吩基；a是0。
6.按照權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是氫；R1是氫；R6選自正丙基和4-羥基-正丁基；d是1；L2選自-O-和-S-；R7選自-苯基-和-苯基-3-CH2-；L3選自-NH-、-NH-C(O)-和-NH-SO2-；其中L3基團(tuán)在3-位與R7苯基連接；R8選自3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、芐基、2-甲氧苯甲基、4-甲氧苯甲基、2，4，6-三甲基芐基和3-苯并噻吩基；a是0。
7.按照權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是氫；R1是氫；R6是正丙基；d是1；L2選自-O-和-S-；R7是-苯基-；L3是-NH-SO2-；其中L3在3-位與R7苯基連接；R8是2，4，6-三甲基苯基；a是0。
8.按照權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是氫；R1是氫；R6是正丙基；d是1；L2是-O-；R7是苯基；L3選自-NH-C(O)O-、-N(環(huán)己基)-C(O)O-、-NH-、-N(CN)-和-NH-SO2；其中L3與R7苯基在3-位連接；R8選自3-(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基-羰基)-正丙基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基-、苯基和芐基；a是0。
9.一種藥物組合物，包括藥學(xué)可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
10.一種藥物組合物，通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)可接受的載體混合來(lái)制備。
11.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)可接受的載體進(jìn)行混合。
12.治療β-分泌酶所介導(dǎo)病癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中β-分泌酶介導(dǎo)病癥選自阿爾茨海默氏疾病(AD)，輕微的認(rèn)知損傷、衰老、癡呆、Lewy體癡呆、唐氏綜合癥、與帕金森氏癥有關(guān)的癡呆和與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的癡呆。
14.治療β-分泌酶所介導(dǎo)病癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求9的組合物。
15.治療選自阿爾茨海默氏疾病(AD)、輕微的認(rèn)知損傷、衰老、癡呆、Lewy體癡呆、唐氏綜合癥、與帕金森氏癥有關(guān)的癡呆和與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的癡呆的病癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.權(quán)利要求1的化合物在制備用于需要其的患者中治療下列疾病的藥物中的用途(a)阿爾茨海默氏疾病(AD)，(b)輕微的認(rèn)知損傷，(c)衰老，(d)癡呆，(e)Lewy體癡呆，(f)唐氏綜合癥，(g)與帕金森氏癥有關(guān)的癡呆和(h)與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的癡呆。
全文摘要
本發(fā)涉及新的2－氨基－3，4－二氫喹唑啉衍生物、含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委煱柎暮Ｄ霞膊?AD)和相關(guān)疾病中的用途。本發(fā)明的化合物是β－分泌酶(又名β－位點(diǎn)斷裂酶和BACE)的抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/517GK101035772SQ200580034228
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日
發(fā)明者F·P·比肖夫, M·布雷肯, S·M·A·彼得斯, M·H·默肯, H·L·J·德溫特, D·J·-C·伯特洛特 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司