專利名稱：含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物及其制備方法和在制備治療感染性疾病、特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
世界范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥性肺炎鏈球菌、多藥耐藥的結(jié)核分支桿菌及耐萬古霉素腸球(VRE)是當(dāng)前臨床抗感染治療中最為棘手的問題[Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(9)1405；Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)1309]。面對多藥耐藥菌帶來的挑戰(zhàn)，必須開發(fā)全新作用機(jī)制的抗菌藥物。
噁唑烷酮是一類全新的抗菌藥物，它對多藥耐藥的革蘭氏陽性菌，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌等以及敏感的革蘭氏陽性菌，均具有很強(qiáng)的抗菌活性(Angew.Chem.Int.Ed.，2003，422010；Current Topics inMedicinal Chemistry，2003，31021)。噁唑烷酮抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的初期階段，其不同于目前已有的抗生素的全新結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的抗菌機(jī)制吸引了眾多制藥公司的關(guān)注(Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2003，134179；Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2005，154261)。其中嗎啉噁酮2000年經(jīng)FDA批準(zhǔn)首先在美國上市，商品名為Zyvox，成為第一個獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的噁唑烷酮藥物。噁唑烷酮有可能發(fā)展成為繼磺胺藥和喹諾酮之后第三大類全合成抗菌藥物，目前研究重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)抗菌譜更廣、抗菌活性更強(qiáng)和副反應(yīng)更小的新結(jié)構(gòu)化合物。
早期噁唑烷酮類化合物構(gòu)效關(guān)系研究表明，噁唑烷酮的C-5位的乙酰胺基是藥物活性所必須的，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)用三氮唑基取代C-5位的乙酰胺基，不但能保留噁唑烷酮類化合物的抗菌活性和抗菌譜[Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)1309]，而且有可能降低C-5位的乙酰胺基噁唑烷酮類化合物對MAO-A的抑制活性，從而降低這類藥物的臨床副反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有抗菌活性、特別是抗多藥耐藥菌活性的新型的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述具有抗菌活性、特別是抗多藥耐藥菌活性的新型的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供上述含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療感染性疾病、特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)式(I)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1和R2單獨(dú)為氫或氟；n為1-3的整數(shù)；m為1-2的整數(shù)；
R3為烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、芳香雜環(huán)基或取代的芳香雜環(huán)基。
本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物的制備方法， 該方法包括在極性非質(zhì)子溶劑中，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與R3CHO反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物；其中R3的定義如上所述；或在極性非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與取代的芐氯或取代的芐溴反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物。
根據(jù)本發(fā)明上述方法所制得的結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物，其R3上的活性官能團(tuán)可進(jìn)一步通過硝基的還原反應(yīng)、芐氧基的催化氫化、醛基和各種仲胺的還原胺化、醛基的還原、醛基成肟等反應(yīng)而衍生得到不同的本發(fā)明的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有很好的體內(nèi)外抗菌活性和藥物代謝特性，可用于制備治療感染性疾病、特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物。
本發(fā)明所涉及的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有可能降低C-5位的乙酰胺基噁唑烷酮類化合物對MAO-A的抑制活性，從而降低這類藥物的臨床副反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
除非特別注明，本發(fā)明中所用的術(shù)語定義如下所述的烷基表示飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈或支鏈的烷基，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-4個的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基等，更優(yōu)選甲基、乙基或丙基，最優(yōu)選甲基或乙基。
“芳基”表示芳香族烴基，優(yōu)選6-14個碳原子的芳基，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基，更優(yōu)選苯基或萘基，最優(yōu)選苯基。
“芳香雜環(huán)基”表示含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基，更優(yōu)選噻吩基、呋喃基或吡啶基。
“取代的烷基”、“取代的芳基”和“取代的芳香雜環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2、-NHAc、-CH2NR4R5、-CH2OR6、-CH＝NR7的基團(tuán)取代。其中，R4和R5分別為氫或烷基，或者R4和R5共一個氮原子以形成4-10元飽和或不飽和環(huán)系；R6為氫或者烷基；R7為羥基、氨基、烷氧基或烷基取代的胺基。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物中，具有代表性的化合物名稱及結(jié)構(gòu)式如下，

具體化合物在表1中示出，其中R1為氟，R2為氫，R3如表1中所示，n為1，m為1。
表1






本發(fā)明的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，具體地可列舉上述化合物與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽。
本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物的制備方法， 該方法包括在極性非質(zhì)子溶劑中，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與R3CHO反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物；其中R3的定義如上所述；或在極性非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與取代的芐氯或取代的芐溴反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物。
根據(jù)本發(fā)明上述方法所制得的結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物，其R3上的活性官能團(tuán)可進(jìn)一步通過硝基的還原反應(yīng)、芐氧基的催化氫化、醛基和各種仲胺的還原胺化、醛基的還原、醛基成肟等反應(yīng)而得到不同的本發(fā)明的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物。
下面更具體地描述本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物的制備方法。
在本發(fā)明中，所使用的(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽可按如下路線制得 其中，CBZ為芐氧羰基；a表示NaN3，DMF，100℃；b表示醋酸乙烯，80℃；c表示H2/Pd/C；1.按已知方法(Brickner，S.J.et al，J.Med.Chem.，1996，39673-679)可制得中間體(S)-3-(3-氟-(4-芐氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(甲磺酸基甲基)噁唑烷-2-酮。
2.(S)-3-(3-氟-(4-芐氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(甲磺酸基甲基)噁唑烷-2-酮在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙腈、或二甲亞砜等極性非質(zhì)子溶劑中，于40-120℃與金屬疊氮化物反應(yīng)2-24小時得到化合物(R)-3-(3-氟-(4-芐氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(疊氮甲基)噁唑烷-2-酮。最佳條件為，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在100℃與NaN3反應(yīng)12小時。
3.(R)-3-(3-氟-(4-芐氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(疊氮甲基)噁唑烷-2-酮與醋酸乙烯在分子篩存在下，加熱到40-80℃反應(yīng)12-84小時得到化合物(R)-3-(3-氟-(4-芐氧羰基)哌嗪基)-苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮。最佳條件為，選用4分子篩，加熱回流反應(yīng)84小時。
4.(R)-3-(3-氟-(4-芐氧羰基)哌嗪基)-苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮在金屬催化劑存在下，以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或者它們的兩組分或多組分為溶劑，在常溫常壓加氫6-24小時得到(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽。最佳條件為以10％Pd-C為催化劑，以二氯甲烷和甲醇的混合溶劑為溶劑，在常溫常壓下加氫12小時。
以(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽為基本原料，根據(jù)路線I可制備本發(fā)明的一些化合物路線I
其中，R表示可被取代的芳基或可被取代的芳香雜環(huán)基；d表示硝基苯甲醛，HCO2H，DMF，100℃；e表示H2/Pd/C；f表示RHO，HCO2H，DMF，100℃；g表示5-硝基-2-呋喃甲醛，Ti(OiPr)4，NaBH4；h表示芐氧基取代芐基氯，Et3N，DMF；i表示H2/Pd/C。
(1)(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，在極性非質(zhì)子溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或乙腈等，與各種取代的醛于20～120℃反應(yīng)1-24小時，最佳條件為以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑于100℃反應(yīng)2-24小時，得到化合物1-3，7-18，24，36。
(2)(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與5-硝基-2-呋喃甲醛在Ti(OiPr)4存在下反應(yīng)，生成金屬鈦的過渡態(tài)中間體，該過渡態(tài)中間體再經(jīng)NaBH4還原得到化合物19；最佳反應(yīng)條件為，以甲醇作溶劑，加入Et3N和Ti(OiPr)4，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫反應(yīng)6小時后，生成金屬鈦的過渡態(tài)中間體，再經(jīng)NaBH4還原得到化合物19。
(3)化合物1-3在極性溶劑中，在金屬催化劑存在下進(jìn)行催化氫化得到化合物4-6。更具體而言，化合物1-3以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或者它們的兩組分或多組分為溶劑，以鈀/碳或其它含鈀或含鎳的金屬催化劑為催化劑，在常溫常壓下經(jīng)催化氫化得到化合物4-6。反應(yīng)的最佳條件是以甲醇和二氯甲烷的混合溶劑為溶劑，5％或10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化。
(4)以羥基苯甲醛為原料，按已知方法(Bio.Med.Chem.Lett.，11(2001)2205-2208)經(jīng)若干步合成中間體芐氧基取代芐基氯，再與(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽反應(yīng)得到化合物20，21?？蛇x擇的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙腈、或二甲亞砜等極性非質(zhì)子溶劑，以三乙胺、吡啶、無水碳酸鉀、或無水碳酸鈉為堿，反應(yīng)時間為1-24小時，最佳條件為，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，三乙胺為堿反應(yīng)2小時。
(5)化合物20，21在極性溶劑中，在金屬催化劑存在下進(jìn)行催化氫化得到化合物22，23。例如以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或者它們的兩組分或多組分為溶劑，以鈀/碳或其它含鈀或含鎳的金屬催化劑為催化劑，在常溫常壓下經(jīng)催化氫化得到化合物22，23。反應(yīng)的最佳條件是以甲醇和二氯甲烷的混合溶劑為溶劑，5％或10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化。
根據(jù)路線II，路線I所得到的化合物可進(jìn)一步通過常規(guī)化學(xué)反應(yīng)而衍生得到不同的本發(fā)明的化合物路線II 其中，a表示R4R5NH，CH3CN，HCOOH，80℃；b表示NaBH4，CH2Cl2，MeOH，rm，2h；c表示NH2OH·HCl，K2CO3，CH2Cl2，MeOH，2h；d表示NH2NH2·H2O，con.H2SO4，CH2Cl2，MeOH，12h。
(1)化合物24與取代仲胺在極性非質(zhì)子溶劑中，于60～100℃反應(yīng)12-84小時，得到化合物25-31；最佳條件為，以乙腈為溶劑，加熱回流反應(yīng)12-84小時。
(2)化合物36與取代仲胺在極性非質(zhì)子溶劑中，于60～100℃反應(yīng)12-84小時，得到化合物37-42；最佳條件為，以乙腈為溶劑，加熱回流反應(yīng)12-84小時。
(3)化合物24，36與NaBH4或LiAlH4等還原劑在極性溶劑中，于-10-30℃反應(yīng)得到化合物32，44；最佳條件為，以NaBH4為還原劑，以甲醇和二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)2小時。
(4)化合物24，36與鹽酸羥胺在極性溶劑中，于0-60℃反應(yīng)得到化合物33，43。例如，化合物24，36與鹽酸羥胺，以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或者它們的兩組分或多組分為溶劑，在無水碳酸鉀、無水碳酸鈉等無機(jī)堿存在下，于-10-60℃反應(yīng)2-12小時得到化合物33，43；最佳條件為，以甲醇或二氯甲烷為溶劑，以無水碳酸鉀為堿，加熱到40℃反應(yīng)2小時。
(5)化合物32與水合肼在極性溶劑中，于室溫反應(yīng)得到化合物35。例如，化合物32與水合肼，在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或者它們的兩組分或多組分為溶劑中，于-10-60℃反應(yīng)得到化合物35。最佳反應(yīng)條件為，以甲醇或二氯甲烷為溶劑，以稀硫酸催化，于室溫反應(yīng)12小時。
根據(jù)本發(fā)明的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物，采用藥學(xué)上常規(guī)方法，可以制得其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。所有實(shí)施例中，熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示；分離用硅膠，未說明均為200-300目。
實(shí)施例1(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(1)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(3.8g，10.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入三乙胺(2ml)，在冰鹽浴冷卻下，分批加入對硝基芐氯(2.06g，12mmol)，加完以后，室溫反應(yīng)3小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，減壓蒸去N，N-二甲基甲酰胺；殘留物用二氯甲烷100ml溶解，再用水200ml洗，并對水層用二氯甲烷50ml×2萃?。缓喜⒂袡C(jī)相，該有機(jī)相再水200ml×2洗，飽和氯化鈉溶液200ml洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝25∶1(V/V))分離，最后用二氯甲烷和石油醚(1∶4(V/V))重結(jié)晶，得產(chǎn)物1.937g，產(chǎn)率65.2％。
熔點(diǎn)181-182℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝0.98Hz，1H)，7.75(d，J＝0.78Hz，1H)，7.54(d，J＝8.61Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.18Hz，2.44Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.90Hz，2.64Hz，1H)，6.88(t，J＝8.91Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.13(t，J＝9.19Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.27Hz，6.17Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.65(brs，4H)。
實(shí)施例2(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(2)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.385g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入間硝基苯甲醛(0.6g，3.97mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到120℃反應(yīng)2小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，加水50ml稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液中和至弱堿性(pH≈8)，再用二氯甲烷25ml×2萃取；所得有機(jī)層依次用水100ml洗，飽和氯化鈉溶液100ml洗，無水硫酸鈉干燥，再進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1(V/V))分離，最后用乙酸乙酯和石油醚(1∶3(V/V))重結(jié)晶，得產(chǎn)物0.39g，產(chǎn)率81.1％。
熔點(diǎn)127-128℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(t，J＝1.77Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.80(d，J＝0.98Hz，1H)，7.74(d，J＝0.98Hz，1H)，7.70(d，J＝7.43Hz，2H)，7.48(t，J＝7.92Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.54Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.19Hz，2.54Hz，1H)，6.88(t，J＝8.90Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.87(m，2H)，4.12(t，J＝9.10Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.39Hz，6.06Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.06(t，J＝4.70Hz，4H)，2.65(t，J＝4.30Hz，4H)。
實(shí)施例3(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(3)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入鄰硝基苯甲醛(0.6g，3.97mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.24g，產(chǎn)率50.0％。
熔點(diǎn)136-137℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝7.97Hz，1H)，7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27(dd，J＝14.15Hz，2.33Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.13Hz，2.40Hz，1H)，6.87(t，J＝8.92Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.88(m，2H)，4.12(t，J＝9.13Hz，1H)，3.84-3.90(m，3H)，3.06(brs，4H)，2.60(brs，4H)。
實(shí)施例4(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(4)將1(193mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(V/V＝1)的混合溶劑(30ml)中，加入10％Pd-C(40mg)，室溫加氫反應(yīng)3小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，過濾，濾渣用少許二氯甲烷洗，合并二氯甲烷層，將其濃縮后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分離，再用二氯甲烷和石油醚(1∶3(V/V))重結(jié)晶，得產(chǎn)物54mg，產(chǎn)率30.0％。
熔點(diǎn)191-192℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(dd，J＝14.08Hz，2.34Hz，1H)，7.14(d，J＝8.05Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.96Hz，2.02Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，6.68(t，J＝8.79Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.87(m，2H)，4.12(t，J＝9.03Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.27Hz，6.10Hz，1H)，3.64(brs，2H)，3.52(s，2H)，3.10(brs，4H)，2.66(brs，4H)。
實(shí)施例5(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5)將2(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(V/V＝1)的混合溶劑(30ml)中，加入10％Pd-C(40mg)，室溫加氫反應(yīng)3小時，按實(shí)施例4所述的方法，得產(chǎn)物120mg，產(chǎn)率53.5％。
熔點(diǎn)189-191℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝0.78Hz，1H)，7.72(d，J＝0.78Hz，1H)，7.34(dd，J＝14.86Hz，2.53Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.80Hz，2.34Hz，1H)，6.99(t，J＝9.29Hz，1H)，6.92(t，J＝7.63Hz，1H)，6.54(d，J＝1.77Hz，1H)，6.44(m，2H)，5.08(m，1H)，4.95(brs，2H)，4.17(t，J＝9.19Hz，1H)，3.83(dd，J＝9.19Hz，5.77Hz，1H)，3.36(s，2H)，2.96(brs，4H)，2.48(brs，4H)。
實(shí)施例6(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(6)將3(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(V/V＝1)的混合溶劑(30ml)中，加入10％Pd-C(40mg)，室溫加氫反應(yīng)1.5小時，按實(shí)施例4所述的方法，得產(chǎn)物146mg，產(chǎn)78.0％。
熔點(diǎn)201-202℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝0.78Hz，1H)，7.74(d，J＝0.78Hz，1H)，7.36(dd，J＝14.96Hz，2.40Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.10Hz，2.25Hz，1H)，7.02(t，J＝9.29Hz，1H)，6.95(t，J＝7.34Hz，2H)，6.62(d，J＝8.02Hz，1H)，6.49(t，J＝6.85Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.80(d，J＝5.09Hz，2H)，4.18(t，J＝9.19Hz，1H)，3.83(dd，J＝9.19Hz，5.77Hz，1H)，3.44(brs，2H)，3.36(s，2H)，2.96(brs，4H)，2.48(brs，4H)。
實(shí)施例7(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-呋喃基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(7)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(5.738g，15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入糠醛(2.88g，30mmol)，甲酸(2.07g，45mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物5.19g，產(chǎn)率81.2％。
熔點(diǎn)148-149℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.98Hz，1H)，7.73(d，J＝0.98Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.74Hz，1.01Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.54Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.86Hz，2.40Hz，1H)，6.87(t，J＝8.86Hz，1H)，6.32(dd，J＝3.13Hz，1.95Hz，1H)，6.24(d，J＝2.93Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.19Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.29Hz，6.16Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.08(t，J＝4.79Hz，4H)，2.65(t，J＝4.69Hz，4H)。
實(shí)施例8(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-呋喃基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(8)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(1.15g，3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入3-呋喃甲醛(0.576g，6mmol)，甲酸(0.276g，6mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.708g，產(chǎn)率55.2％。
熔點(diǎn)156-157℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.32Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.93Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.72Hz，1H)，6.24(d，J＝3.16Hz，1H)，6.10(d，J＝3.16Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.34Hz，6.18Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.81Hz，4H)，2.66(t，J＝4.74Hz，4H)。
實(shí)施例9(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-2-呋喃基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(9)
將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入5-甲基-2-呋喃甲醛(0.44g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.10g，產(chǎn)率22.7％。
熔點(diǎn)139-140℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.97Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.98Hz，2.42Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.89Hz，2.42Hz，1H)，6.87(t，J＝8.87Hz，1H)，6.10(d，J＝2.89Hz，1H)，5.90(dd，J＝3.01Hz，1.00Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.34Hz，6.18Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.10(t，J＝4.82Hz，4H)，2.65(t，J＝4.61Hz，4H)，2.28(s，3H)。
實(shí)施例10(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-氯-2-呋喃基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(10)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入5-氯-2-呋喃甲醛(0.552g，4.00mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.19g，產(chǎn)率41.5％。
熔點(diǎn)135-137℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.97Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.10Hz，2.41Hz，1H)，7.14(d，J＝1.37Hz，1H)，6.85-6.97(m，3H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.07(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
實(shí)施例11(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(11)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入2-噻吩甲醛(0.45g，3.68mmol)，甲酸(0.18g，3.9mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.33g，產(chǎn)率74.7％。
熔點(diǎn)156-157℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，6.85-6.97(m，4H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.08(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
實(shí)施例12(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-噻吩基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(12)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-噻吩甲醛(0.45g，3.68mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.31g，產(chǎn)率70.1％。
熔點(diǎn)149-151℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.15(dd，J＝3.02Hz，1.10Hz，1H)，7.08(dd，J＝4.88Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.07Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.80Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.08(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
實(shí)施例13(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-溴-2-噻吩基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(13)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入5-溴-2-噻吩甲醛(0.76g，3.97mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.26g，產(chǎn)率50.0％。
熔點(diǎn)151-152℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.97Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.10Hz，2.41Hz，1H)，7.14(d，J＝1.37Hz，1H)，6.85-6.97(m，3H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.07(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
實(shí)施例14(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-2-噻吩基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(14)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-甲基-2-噻吩甲醛(0.50g，3.96mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.30g，產(chǎn)率65.8％。
熔點(diǎn)131-133℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.73(d，J＝0.82Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.10Hz，2.27Hz，1H)，7.14(d，J＝5.09Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.87Hz，2.26Hz，1H)，6.88(t，J＝8.80Hz，1H)，6.80(d，J＝5.09Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.28Hz，6.26Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.08(t，J＝4.54Hz，4H)，2.67(t，J＝4.60Hz，4H)，2.12(s，3H)。
實(shí)施例15(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-2-噻吩基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(15)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-甲基-2-噻吩甲醛(0.50g，3.96mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.30g，產(chǎn)率65.8％。
熔點(diǎn)153-154℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.34Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.86Hz，2.40Hz，1H)，6.88(t，J＝8.71Hz，1H)，6.72(d，J＝3.30Hz，1H)，6.59(m，1H)，5.05(m，1H)，4.87(m，2H)，4.11(t，J＝9.07Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.16Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.08(t，J＝4.81Hz，4H)，2.65(t，J＝4.61Hz，4H)，2.45(s，3H)。
實(shí)施例16(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-吡啶基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(16)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入2-吡啶甲醛(0.43g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.258g，產(chǎn)率59.0％。
熔點(diǎn)140-142℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.58(m，J＝1.08Hz，1H)，7.78(d，J＝0.95Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.66(t，J＝7.63Hz，1H)，7.45(d，J＝7.70Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.47Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.94(dd，J＝8.94Hz，2.75Hz，1H)，6.87(t，J＝8.94Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.18Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.08(t，J＝4.54Hz，4H)，2.72(brs，4H)。
實(shí)施例17(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-吡啶基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(17)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入4-吡啶甲醛(0.43g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.242g，產(chǎn)率55.4％。
熔點(diǎn)151-152℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d，J＝5.50Hz，1H)，7.78(d，J＝0.79Hz，1H)，7.74(d，J＝0.79Hz，1H)，7.34(d，J＝5.36Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.34Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.87Hz，2.40Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.12Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.75(brs，4H)。
實(shí)施例18(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-吡啶基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(18)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入3-吡啶甲醛(0.43g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按實(shí)施例2所述的方法，得產(chǎn)物0.216g，產(chǎn)率49.4％。
熔點(diǎn)158-159℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d，J＝2.01Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.75Hz，1.64Hz，1H)，7.78(d，J＝0.92Hz，1H)，7.74(d，J＝0.91Hz，1H)，7.71(d，J＝8.68Hz，2H)，7.27(m，2H)，6.94(dd，J＝8.96Hz，2.74Hz，1H)，6.87(t，J＝9.06Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.06Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.07(t，J＝4.48Hz，4H)，2.64(t，J＝4.21Hz，4H)。
實(shí)施例19(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(19)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.38g，1mmol)溶于無水甲醇(6ml)中，加入三乙胺(0.3g)，Ti(OiPr)4(0.6ml)，5-硝基-2-呋喃甲醛(0.28g，2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)6小時，待原料基本消失后，停止反應(yīng)，在上述體系中加入NaBH4(0.3g)，反應(yīng)過夜，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，加入氨水15ml，在冰鹽浴冷卻下攪拌10分鐘，再室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾，濾渣用少許甲醇洗，濾液用二氯甲烷50ml×2萃取，有機(jī)層再依次用水100ml洗，飽和NaCl溶液100ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析(先CH2Cl2，后CH2Cl2/MeOH＝100∶1)分離，所得產(chǎn)物溶于甲醇，活性炭脫色，二氯甲烷和石油醚(1∶3(V/V))重結(jié)晶，得產(chǎn)物42mg，產(chǎn)率9.0％。
熔點(diǎn)128-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.73(d，J＝0.97Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.95(dd，J＝8.94Hz，2.55Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，6.74(d，J＝3.58Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.09(t，J＝4.82Hz，4H)，2.71(t，J＝4.82Hz，4H)。
實(shí)施例20(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-芐氧基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(20)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.492g，1.29mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入無水碳酸鉀(0.8g，5.8mmol)，再加入4-芐氧基芐氯(0.7g，3mmol)，于室溫反應(yīng)過夜，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)，待原料基本消失后，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑；殘留物用二氯甲烷50ml溶解，再依次用水100ml洗，飽和食鹽水100ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1(V/V))分離，得產(chǎn)物0.639g，產(chǎn)率91.3％。
熔點(diǎn)157-158℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.75(d，J＝0.96Hz，1H)，7.25-7.45(m，7H)，6.85-6.97(m，5H)，5.08(s，2H)，5.03(m，1H)4.87(m，2H)，4.12(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.42Hz，6.12Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.47Hz，4H)，2.55(brs，4H)。
實(shí)施例21(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-芐氧基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(21)
將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.382g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入無水碳酸鉀(0.276g，2mmol)，再加3-芐氧基芐氯(0.7g，3mmol)，按實(shí)施例20所述的方法，得產(chǎn)物0.417g，產(chǎn)率87％。
熔點(diǎn)159-160℃，1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.75(d，J＝0.96Hz，1H)，7.21-7.47(m，7H)，7.02(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，5.08(s，2H)，4.87(m，2H)，4.13(t，J＝9.07Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.06(brs，4H)，2.62(brs，4H)。
實(shí)施例22(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-羥基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(22)將20(0.418g，0.768mmol)溶于二氯甲烷(15ml)和甲醇(30ml)的混合溶劑中，加入10％的Pd-C(0.125g)，常溫常壓下加氫反應(yīng)12小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1，V/V)監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，過濾，濾液加入二氯甲烷50ml，再加入飽和碳酸氫鈉溶液200ml，分層，水層用二氯甲烷50ml×2萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，再進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分離，得產(chǎn)物0.145g，產(chǎn)率42％。
熔點(diǎn)235-236℃(變黑)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝0.74Hz，1H)，7.76(d，J＝0.73Hz，1H)，7.38(dd，J＝14.83Hz，2.38Hz，1H)，7.00-7.14(m，4H)，6.72(d，J＝8.43Hz，2H)，5.10(m，1H)，4.92(d，J＝4.76Hz，2H)，4.00(t，J＝9.17Hz，1H)，3.84(dd，J＝9.53Hz，5.87Hz，1H)，3.38(m，4H)，2.95(brs，4H)。
實(shí)施例23(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-羥基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(23)將21(0.312g，0.5748mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和甲醇(15ml)的混合溶劑中，加入10％的Pd-C(94mg)，常溫常壓下加氫反應(yīng)12小時，按實(shí)施例22所述的方法得產(chǎn)物0.166g，產(chǎn)率64％。
熔點(diǎn)229-230℃(變黑)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝0.884Hz，1H)，7.77(d，J＝0.88Hz，1H)，7.38(dd，J＝14.95Hz，2.34Hz，1H)，7.00-7.16(m，3H)，6.73(m，2H)，6.64(dd，J＝7.62Hz，1.46Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.82(d，J＝4.98Hz，2H)，4.18(t，J＝9.23Hz，1H)，3.83(dd，J＝9.24Hz，5.71Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.33(m，4H)，2.97(brs，4H)。
實(shí)施例24(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲?；交鶃喖谆?]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(24)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(3.83g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入對苯二甲醛(2.01g，15mmol)，甲酸(0.92g，20mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到100℃反應(yīng)10小時，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷100ml溶解，再用飽和碳酸氫鈉溶液200ml洗，水層用二氯甲烷50ml×2萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝100∶1(V/V))分離，再用二氯甲烷和石油醚(1∶4(V/V))重結(jié)晶。得產(chǎn)物3.48g，產(chǎn)率75％。
熔點(diǎn)161-162℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.85(d，J＝8.05Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.53(d，J＝8.05Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.57Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.78Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.65(t，J＝4.76Hz，4H)。
實(shí)施例25(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N，N-二甲基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(25)
將24(232mg，0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入二甲胺鹽酸鹽(82mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到100℃反應(yīng)6小時，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，飽和碳酸氫鈉溶液100ml洗，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))分離，得到產(chǎn)物109mg，產(chǎn)率44％。
熔點(diǎn)162-163℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.91Hz，1H)，7.74(d，J＝0.73Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.38Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.69Hz，2.56Hz，1H)，6.87(t，J＝8.69Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.57(s，2H)，3.08(t，J＝4.58Hz，4H)，2.62(t，J＝4.49Hz，4H)，2.38(s，6H)。
實(shí)施例26(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N，N-二乙基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(26)將24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入二乙胺鹽酸鹽(110mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)60小時，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，飽和碳酸氫鈉溶液100ml洗，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水200nl洗，飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))分離，得到產(chǎn)物96mg，產(chǎn)率36.8％。
熔點(diǎn)146-147℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.34(m，4H)，7.23-7.35(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.04Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.57(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.52-2.66(m，8H)，1.09(t，J＝7.14Hz，6H)。
實(shí)施例27(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(1-吡咯基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(27)將24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入吡咯烷(107mg，1.5mmol)，甲酸(138mg，3mmol)，按實(shí)施例26所述的方法，反應(yīng)時間為24小時。得產(chǎn)物187mg，產(chǎn)率72.6％。
熔點(diǎn)158-159℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.39(d，J＝8.05Hz，2H)，7.32(d，J＝7.86Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.18Hz，2.47Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.48Hz，1H)，6.88(t，＝8.87Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.56(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.74(brs，4H)，2.61(t，J＝4.67Hz，4H)，1.92(brs，4H)。
實(shí)施例28(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(1-六氫吡啶基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(28)將24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入六氫吡啶(128mg，1.5mmol)，甲酸(138mg，3mmol)，按實(shí)施例26所述的方法，反應(yīng)時間為24小時。得產(chǎn)物204mg，產(chǎn)率76.7％。
熔點(diǎn)173-174℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.23-7.30(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.43Hz，6.13Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)，2.45(brs，4H)，1.64(t，J＝5.49Hz，4H)，1.46(t，J＝4.76Hz，2H)。
實(shí)施例29(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(4-嗎啉基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(29)將24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入嗎啉(174mg，2mmol)，甲酸(184mg，4mmol)，按實(shí)施例26所述的方法，反應(yīng)時間為72小時。得產(chǎn)物172mg，產(chǎn)率64％。
熔點(diǎn)182-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.29-7.40(m，5H)，6.94(dd，J＝9.08Hz，2.48Hz，1H)，6.88(t，J＝8.89Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.07Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.34Hz，6.23Hz，1H)，3.74(brs，4H)，3.63(s，2H)，3.53(s，2H)，3.11(brs，4H)，2.66(brs，4H)，2.45(brs，4H)。
實(shí)施例30(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(4-硫代嗎啉基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(30)將24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入硫代嗎啉(206mg，2mmol)，甲酸(184mg，4mmol)，按實(shí)施例26所述的方法，反應(yīng)時間為72小時。得產(chǎn)物165mg，產(chǎn)率59％。
熔點(diǎn)165-166℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.92Hz，1H)，7.74(d，J＝0.92Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，6.94(dd，J＝9.17Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.89Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.08Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.05Hz，1H)，3.74(brs，4H)，3.63(s，2H)，3.54(s，2H)，3.10(brs，4H)，2.62-2.78(m，12H)。
實(shí)施例31(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(31)將24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入甲基哌嗪(200mg，2mmol)，甲酸(184mg，4mmol)，按實(shí)施例26所述的方法，反應(yīng)時間為36小時。得產(chǎn)物163mg，產(chǎn)率59.5％。
熔點(diǎn)178-179℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，6.95(dd，J＝8.87Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.54(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.54-2.74(m，12H)，2.43(s，3H)。
實(shí)施例32(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-羥甲基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(32)將24(162mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(30ml)(V/V＝1∶1)中，在冰鹽浴冷卻下，緩慢加入NaBH4(65mg，1.7mmol)，加完，室溫反應(yīng)2小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，稀鹽酸調(diào)節(jié)為中性，蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，飽和碳酸氫鈉溶液100ml洗，水層再用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分離，再用甲醇，二氯甲烷和乙醚(1∶2∶4(V/V/V))的混合溶劑重結(jié)晶。得產(chǎn)物150mg，產(chǎn)率92％。
熔點(diǎn)190-191℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.34(m，4H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.47Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.87Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.69(s，2H)，4.11(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.24Hz，6.13Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.06(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)。
實(shí)施例33(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N-羥基次甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(33)
將24(46mg，0.1mmol)溶于少量甲醇和二氯甲烷的混合溶劑中，加入鹽酸羥胺(24mg，0.35mmol)和無水碳酸鉀(48mg，0.35mmol)，加熱到40℃反應(yīng)2小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，再用水100ml洗，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)相，該有機(jī)相再用飽和食鹽水100ml洗，無水硫酸鈉干燥，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分離，再用二氯甲烷5ml懸浮，得到產(chǎn)物38mg，產(chǎn)率79％。
熔點(diǎn)219-221℃，1H-NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝7.50Hz，2H)，7.37(d，J＝8.05Hz，2H)，7.24-7.30(m，1H)，6.85-6.97(m，2H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝8.87Hz，6.45Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.64(brs，4H)。
實(shí)施例34(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(乙酰氧基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(34)將32(117mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，冰鹽浴冷卻，緩慢加入乙酰氯(40mg，0.5mmol)，加完，室溫反應(yīng)0.5小時，TCL(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，加水100ml，再用二氯甲烷50ml萃取，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)分離，得產(chǎn)物113mg，產(chǎn)率88％。
熔點(diǎn)105-106℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.72(s，1H)，7.34(m，4H)，7.22-7.40(m，5H)，6.84-6.96(m，2H)，5.01-5.14(m，3H)，4.78(brs，2H)，4.12(t，J＝8.97Hz，1H)，3.87(t，J＝7.69Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.64(brs，4H)，2.10(s，3H)。
實(shí)施例35(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N-氨基次甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(35)將24(140mg，0.3mmol)溶于少量甲醇和二氯甲烷的混合溶劑中，加入水和肼(85％)(75mg，1.5mmol)，加入一滴稀硫酸催化，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)12小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)，濃縮，殘留物加二氯甲烷50ml溶解，再用飽和碳酸氫鈉100ml溶液洗，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)相，該有機(jī)相再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，再用無水硫酸鈉干燥，最后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1(V/V))分離，得產(chǎn)物77mg，產(chǎn)率53％。
熔點(diǎn)274-276℃(變黑)；1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.80(m，3H)，7.30(d，J＝7.86Hz，2H)，7.24-7.36(m，3H)，6.95(dd，J＝8.78Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.60Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.03(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.06Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.78Hz，6.22Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.06(brs，4H)，2.61(brs，4H)。
實(shí)施例36(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-甲?；交鶃喖谆?]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(36)將(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(3.83g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入間苯二甲醛(2.01g，15mmol)，甲酸(0.92g，20mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到100℃反應(yīng)16小時，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷100ml溶解，再用飽和碳酸氫鈉溶液200ml洗，水相用二氯甲烷50ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水300ml洗，飽和食鹽水300ml洗，再無水硫酸鈉干燥，旋干，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝100∶1(V/V))分離，再用二氯甲烷和石油醚(1∶4(V/V))重結(jié)晶。得產(chǎn)物2.702g，產(chǎn)率58％。
熔點(diǎn)120-121℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.03(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝7.50Hz，2H)，7.50(t，J＝7.59Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.18Hz，2.47Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.12(t，J＝4.76Hz，4H)，2.64(t，J＝4.76Hz，4H)。
實(shí)施例37(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(N，N-二甲基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(37)將36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入二甲胺鹽酸鹽(82mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)12小時，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，再用飽和碳酸氫鈉溶液100ml洗，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))分離，得到產(chǎn)物134mg，產(chǎn)率68％。
熔點(diǎn)171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.73Hz，1H)，7.74(d，J＝0.91Hz，1H)，7.18-7.32(m，5H)，6.95(dd，J＝8.79Hz，2.56Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.42(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)，2.42(s，6H)。
實(shí)施例38(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(N，N-二乙基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(38)將36(186mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入二乙胺鹽酸鹽(110mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如實(shí)施例37所述的方法，反應(yīng)時間為80小時，得到產(chǎn)物94mg，產(chǎn)率45.2％。
熔點(diǎn)106-107℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.94(dd，J＝8.96Hz，2.38Hz，1H)，6.87(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.04Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.55(s，2H)，3.05(t，J＝4.67Hz，4H)，2.62(t，J＝4.48Hz，4H)，2.54(d，J＝7.08Hz，4H)，1.06(t，J＝7.04Hz，6H)。
實(shí)施例39(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(1-吡咯基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(39)將36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入吡咯烷(71mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如實(shí)施例37所述的方法，反應(yīng)時間為24小時。得產(chǎn)物126mg，產(chǎn)率60.8％。
熔點(diǎn)161-163℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22-7.33(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.28Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.04Hz，1H)，3.68(s，2)，3.57(s，2H)，3.08(t，J＝4.40Hz，4H)，2.50-2.64(m，8H)，1.82(brs，4H)。
實(shí)施例40(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(1-六氫吡啶基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(40)將36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入六氫吡啶(85mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如實(shí)施例37所述的方法，反應(yīng)時間為24小時。得到產(chǎn)物181mg，產(chǎn)率86％。
熔點(diǎn)165-166℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝0.92Hz，1H)，7.19-7.30(m，5H)，6.94(dd，J＝8.97Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.48(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)，2.48(brs，4H)，1.58(m，4H)，1.44(m，4H)。
實(shí)施例41(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(41)將36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入甲基哌嗪(100mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如實(shí)施例37所述的方法，反應(yīng)時間為48小時。得產(chǎn)物105mg，產(chǎn)率48％。
熔點(diǎn)103-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.10-7.22(m，5H)，6.79-6.90(m，2H)，4.97(m，1H)，4.72(m，2H)，4.08(t，J＝9.15Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.15Hz，6.40Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.44(s，2H)，2.98(brs，4H)，2.36-2.64(m，12H)，2-24(s，3H)。
實(shí)施例42(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(4-嗎啉基亞甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(42)將36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入嗎啉(87mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如實(shí)施例37所述的方法，反應(yīng)時間為80小時。得產(chǎn)物162mg，產(chǎn)率76％。
熔點(diǎn)147-148℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.72(t，J＝4.67Hz，4H)，3.57(s，2H)，3.48(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.62(t，J＝4.58Hz，4H)，2.44(t，J＝4.58Hz，4H)。
實(shí)施例43(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(N-羥基次甲基)苯基]亞甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(43)
將36(186mg，0.4mmol)溶于少量甲醇和二氯甲烷的混合溶劑中，加入鹽酸羥胺(139mg，2mmol)和無水碳酸鉀(276mg，2mmol)，加熱到40℃反應(yīng)2小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，用水100ml洗，水層用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)相，該有機(jī)相再用飽和食鹽水200ml洗，無水硫酸鈉干燥，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分離，最后用甲醇，二氯甲烷和乙醚(1∶2∶4(V/V/V))的混合溶劑重結(jié)晶，得到產(chǎn)物163mg，產(chǎn)率85％。
熔點(diǎn)186-187℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.38Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.52Hz，6.22Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.64(t，J＝4.67Hz，4H)。
實(shí)施例44(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-羥甲基苯基亞甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(44)將36(162mg，0.35mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶劑(30ml)(V/V＝1∶1)中，冰鹽浴冷卻，緩慢加入NaBH4(65mg，1.7mmol)，加完，室溫反應(yīng)2小時，TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))監(jiān)測反應(yīng)；稀鹽酸調(diào)節(jié)為中性，蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷50ml溶解，再用飽和碳酸氫鈉溶液100ml洗，水層再用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有機(jī)層，該有機(jī)層再依次用水200ml洗，飽和食鹽水200ml洗，再用無水硫酸鈉干燥，而后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分離，最后用甲醇，二氯甲烷和乙醚(1∶2∶4(V/V/V))的混合溶劑重結(jié)晶。得產(chǎn)物149mg，產(chǎn)率91％。
熔點(diǎn)179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.91Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.23-7.36(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.42Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.70(s，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.43Hz，6.12Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)。
試驗(yàn)實(shí)施例體外抗菌活性測定1.試驗(yàn)方法采用瓊脂二倍稀釋法測定本發(fā)明系列化合物及陽性對照藥物萬古霉素對所試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。采用多點(diǎn)接種儀(DenleyA400)將細(xì)菌接種于含不同藥物濃度的瓊脂平皿表面，每點(diǎn)接種菌量約為106CFU/ml，37℃孵育18-24小時觀察結(jié)果，以無菌生長的平皿培養(yǎng)基中所含藥物最低濃度為藥物對該菌的最低抑菌濃度(MIC值)。
2.試驗(yàn)菌株所用試驗(yàn)菌株均為2002年12月至2004年2月于四川地區(qū)收集的臨床分離致病菌，經(jīng)常規(guī)方法重新鑒定后使用。受試化合物均先加入2ml的DMSO，可以幫助其充分良好地溶解，再加入無菌雙蒸水至所需濃度；萬古霉素直接用雙蒸水可以良好溶解至所需濃度，在各個加入藥液的培養(yǎng)皿中加入20ml加熱融化為液體狀的MH培養(yǎng)基，使培養(yǎng)皿中的藥物終濃度為8、4、2、1……0.002、0.001、0.0005ug/ml。
3.陽性對照組為LZ和萬古霉素。
4.其中22個進(jìn)行了體外活性測試，該系列化合物對試驗(yàn)菌株的MIC50，MIC90，及MICrange結(jié)果見表2。
由表2可知在22個受試化合物中，化合物3、4、6、8、11、12、13、16，對所試20株革蘭氏陽性菌均具有較好抗菌活力，活性與對照藥LZ和萬古霉素相當(dāng)；化合物2、4、7、19的活性強(qiáng)于陽性對照LZ和萬古霉素。
表2該系列化合物對實(shí)驗(yàn)菌株的MIC50/MIC90




*金葡表示金黃色葡萄球菌，肺鏈表示肺炎鏈球菌，腸球表示腸球菌；金黃色葡萄球菌10株中包括MSSA 5株，MRSA 3株。
體內(nèi)抗菌活性測定1.實(shí)驗(yàn)菌種用于感染動物的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌05-02，系2004～2005年從成都地區(qū)收集的臨床分離致病菌，并經(jīng)API方法重新鑒定。
2.實(shí)驗(yàn)動物選用健康昆明種小鼠SPF級，體重18-22克，雌雄各半，由四川抗菌素工業(yè)研究所動物繁殖室提供。動物合格證號川實(shí)動質(zhì)管第005號。
3.感染及治療實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)驗(yàn)動物按性別、體重隨機(jī)均勻分組，每組10只小鼠，雌雄各半，分別給小鼠腹腔注射感染菌液，0.5ml/鼠，感染后1小時，分別給小鼠口服灌胃或靜脈注射不同濃度的受試藥液，每只鼠0.5ml/20g?？诜辔傅男∈螅谑状谓o藥4小時后再灌胃一次，給藥后觀察，記錄小鼠的死亡情況。同時設(shè)感染對照組，記錄感染后七天內(nèi)小鼠死亡數(shù)。
4.實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理各受試藥物對實(shí)驗(yàn)菌株感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用按Bliss法計(jì)算半數(shù)有效劑量ED50及95％可信限。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
由表3可知受試化合物對金黃色葡萄球菌感染小鼠有很好的治療作用，其體內(nèi)療效與LZ和萬古霉素相似或更好。
表3部分化合物的體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果


大鼠體內(nèi)藥動學(xué)試驗(yàn)受試化合物為化合物2、4和8。每個化合物采用兩種給藥途徑(灌胃和靜脈注射)，灌胃給藥采用兩個劑量組(10mg/kg和50mg/kg)，靜脈注射劑量為10mg/kg。每組用健康SD大鼠4只，雄雌各半，體重220-280g。試驗(yàn)結(jié)果見表4。
對大鼠灌胃給予低、高兩個劑量組獲得的Cmax、AUC0-t與給藥劑量呈線性相關(guān)(R2＞0.81，P＜0.05)。以10mg/kg劑量組的AUC0-t平均值計(jì)算，化合物2在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度為61.5％。
對大鼠灌胃給予低、高兩個劑量組獲得的Cmax、AUC0-t與給藥劑量呈線性相關(guān)(R2＝0.7793，P＜0.05)。以10mg/kg劑量組的AUC0-t平均值計(jì)算，化合物4在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度為43.8％。
對大鼠灌胃給予低、高兩個劑量組獲得的Cmax、AUC0-t與給藥劑量呈線性相關(guān)(R2＝0.8863，P＜0.05)。以10mg/kg劑量組的AUC0-t平均值計(jì)算，化合物8在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度為62.7％。
表4部分化合物的大鼠體內(nèi)藥動學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種具有如下結(jié)構(gòu)式(I)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1和R2單獨(dú)為氫或氟；n為1-3的整數(shù)；m為1-2的整數(shù)；R3為烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、芳香雜環(huán)基或取代的芳香雜環(huán)基。
2.如權(quán)利要求1所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、或1-乙基-2-甲基丙基；所述的芳基為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；所述的芳香雜環(huán)基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、或四唑基；所述的取代的烷基、取代的芳基和取代的芳香雜環(huán)基分別為上述烷基、芳基和芳香雜環(huán)基任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2、-NHAc、-CH2NR4R5、-CH2OR6、-CH＝NR7的基團(tuán)取代；其中，R4和R5分別為氫或烷基，或者R4和R5共一個氮原子形成4-10元飽和或不飽和環(huán)系；R6為氫或者烷基；R7為羥基、氨基、烷氧基或烷基取代的胺基。
3.如權(quán)利要求2所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。其特征是，所述的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；所述的芳基為苯基或萘基；所述的芳香雜環(huán)基為噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基。
4.如權(quán)利要求3所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。其特征是，所述的烷基為甲基、乙基、或丙基；所述的芳基為苯基；所述的芳香雜環(huán)基為噻吩基、呋喃基、或吡啶基。
5.如權(quán)利要求1所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的n為1；m為1；R1為氟；R2為氫。
6.如權(quán)利要求1所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的n為1；m為1；R1為氟；R2為氫；R3為4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、2-氨基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、5-硝基-2-呋喃基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、4-甲?；交?、4-(N，N-二甲基亞甲基)苯基、4-(N，N-二乙基亞甲基)苯基、4-(1-吡咯基亞甲基)苯基、4-(1-六氫吡啶基亞甲基)苯基、4-(4-嗎啉基亞甲基)苯基、4-(4-硫代嗎啉基亞甲基)苯基、4-(4-甲基-1-哌嗪基亞甲基)苯基、4-羥甲基苯基、4-(N-羥基次甲基)苯基、4-(乙酰氧基亞甲基)苯基、4-(N-氨基次甲基)苯基、3-甲?；交?、3-(N，N-二甲基亞甲基)苯基、3-(N，N-二乙基亞甲基)苯基、3-(1-吡咯基亞甲基)苯基、3-(1-六氫吡啶基亞甲基)苯基、3-(4-甲基-1-哌嗪基亞甲基)苯基、3-(4-嗎啉基亞甲基)苯基、3-(N-羥基次甲基)苯基、或3-羥甲基苯基。
7.如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、或谷氨酸的鹽。
8.一種如權(quán)利要求5所述的具有如下結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物的制備方法，其特征是， 該方法包括在極性非質(zhì)子溶劑中，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與R3CHO反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物；其中R3的定義如權(quán)利要求1所述；或在極性非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與取代的芐氯或取代的芐溴反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是，該方法進(jìn)一步包括所得到的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物，其R3上的活性官能團(tuán)可進(jìn)一步通過硝基的還原反應(yīng)、芐氧基的催化氫化、醛基和各種仲胺的還原胺化、醛基的還原、或醛基成肟反應(yīng)而衍生得到不同的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物。
10.一種權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療感染性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)式如下的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法和其在制備治療感染性疾病、特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的含三氮唑基的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有很好的體內(nèi)外抗菌活性和藥物代謝特性，有可能降低C－5位的乙酰胺基噁唑烷酮類化合物對MAO－A的抑制活性，從而降低這類藥物的臨床副反應(yīng)。
文檔編號A61K31/551GK1807427SQ200610023990
公開日2006年7月26日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日
發(fā)明者楊玉社, 樊后興, 陳凱先, 嵇汝運(yùn) 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司