專利名稱：：咪唑－5－羧酸類衍生物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及咪唑-5-羧酸類衍生物及其制備方法，以及這類衍生物作為抗高血壓藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：血管緊張素II是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要血管收縮激素，它在多種慢性疾病的病理生理學(xué)中起著重要的作用。它存在于多種組織中，其生成的途徑主要為血管緊張素原經(jīng)腎素作用可轉(zhuǎn)化為十肽的血管緊張素I(AngI)，AngI僅有微弱的收縮血管的作用，可進(jìn)一步在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下轉(zhuǎn)化為八肽的血管緊張素II(AngII)，它是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的最終生理活性物質(zhì)，可與特異性的血管緊張素II(ATII)受體結(jié)合而產(chǎn)生血管緊縮，血壓升高等生理作用。EP0253310公開了一系列咪唑衍生物，美國杜邦公司經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)代號為DUP753的化合物有很好的降血壓作用，并于1994年獲得上市批準(zhǔn)，成為了第一個非肽類的AngII受體拮抗劑，即氯沙坦鉀，它通過選擇性地阻斷血管平滑肌的血管緊張素II對其I型受體的作用而抑制血管收縮，從而達(dá)到舒張血管、降低血壓的作用。隨著氯沙坦鉀的開發(fā)上市，各類醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和公司陸續(xù)開展了AngII受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)學(xué)研究。US5196444公開了一系列苯并咪唑衍生物以及它們的制備方法，這類衍生物具有血管緊張素II拮抗活性和抗高血壓活性，從而可用作治療高血壓。其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于1997年開發(fā)上市，它在體內(nèi)脫除酯基，水解為其活性代謝物，發(fā)揮降血壓作用。US5616599公開了與氯沙坦結(jié)構(gòu)類似的一系列1-聯(lián)苯甲基咪唑衍生物，結(jié)構(gòu)上的最大變化就是將氯沙坦咪唑環(huán)上4位的氯原子改造為1-羥基-1-甲基乙基，5位改造為羧基、羥基以及前藥結(jié)構(gòu)酯或酰胺，證明具有良好的降血壓作用，由此日本三共公司開發(fā)上市了奧美沙坦。與后續(xù)上市的其他AngII受體拮抗劑相比，氯沙坦耐受性好，副作用少，很少引起咳嗽或水腫。研究提示它還有降低血尿酸、TC、TG的作用，對高胰島素血癥患者的胰島素敏感性、胰島素分泌、糖耐量沒有不良影響，是一種安全的抗高血壓藥物。然而，氯沙坦鉀在體內(nèi)只有14％被代謝成其活性代謝物EXP3174，盡管氯沙坦鉀本身也有較強(qiáng)的降壓性能，但僅為EXP3174降壓性能的3％。EXP3174分子結(jié)構(gòu)極性大，難以通過擴(kuò)散等被動吸收形式穿過細(xì)胞膜，必需經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造才能改善它的被動吸收。美國專利US5298519公開了EXP3174的5位羧基酯化產(chǎn)物，著重研究了化合物HN-65021，并公開了口服HN-65021降低血壓的試驗(yàn)結(jié)果，顯示該化合物的降壓活性類似于氯沙坦(BritishJournalofClinicalPharmacology，40，1995，591-593)。表明將EXP3174分子中的咪唑環(huán)5位羧基改造成極性略小的基團(tuán)，是氯沙坦結(jié)構(gòu)改造的一個方向。有必要對EXP3174分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得具有更佳降壓藥理作用的活性化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R選自直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者R為或或或或其中，R1、R2、R3分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。在本發(fā)明一個優(yōu)選的方案中，R選自直鏈或支鏈C1-C4烷基；優(yōu)選乙基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的方案中，R為其中，R1選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。更優(yōu)選C1-C4直鏈或支鏈烷基；最優(yōu)選直鏈或支鏈丁基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的方案中，R為其中，R2選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基；更優(yōu)選C2-C4直鏈或支鏈烷基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的方案中，R為其中，R3選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基；更優(yōu)選C3-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基；具體地說，R3最優(yōu)選為異丙基、叔丁基、環(huán)己基。在本發(fā)明以上描述中，C1-C4直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。C3-C7環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，優(yōu)選環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，更優(yōu)選環(huán)己基。在本發(fā)明中，具體優(yōu)選的化合物為2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸乙酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，2-苯并[C]呋喃酮亞基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，環(huán)2，3-碳酸酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，三甲基乙酰氧甲基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰?；鵠乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(環(huán)己氧基)羰?；鵠乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(乙氧基)羰?；鵠甲氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰酰基]甲氧基酯。本發(fā)明還提供了所述通式(I)化合物的制備方法，當(dāng)R選自C1-C4直鏈或支鏈烷基時(shí)，可以通過以下方法制備a、將氯沙坦鉀在KMnO4條件下氧化為2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸b、將上述氧化產(chǎn)物與三苯基氯甲烷反應(yīng)，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸c、在上述b所得產(chǎn)物中加入有機(jī)醇和催化酸，回流反應(yīng)，萃取濃縮后得到最終產(chǎn)物。本發(fā)明所述其他化合物，可以通過以下方法制備a、將氯沙坦鉀在KMnO4條件下氧化為2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸b、將上述氧化產(chǎn)物與三苯基氯甲烷反應(yīng)，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸c、在碳酸鉀和N，N-二甲基乙酰胺(DME)體系條件下，將上述b所得產(chǎn)物與通式化合物X-R反應(yīng)，得到酯化中間體。其中，X是指鹵素，優(yōu)選氟、氯、溴；R代表以下結(jié)構(gòu)或或或或其中，R1、R2、R3分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。d、將c所得酯化中間體在酸催化條件下脫去三苯甲基，純化得到最終產(chǎn)物。利用本發(fā)明所得的化合物可給藥于人，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)。所述化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。需要指出，本發(fā)明的化合物可以混合給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。本發(fā)明中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指相對無毒的本發(fā)明化合物的無機(jī)酸加成鹽或有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在化合物最后的分離和提純過程中現(xiàn)場制備，或者是使純化的化合物以其游離堿形式與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)，再將形成的鹽分離而制成。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。它們可包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒胺、季胺和胺陽離子，包括但不限于胺、四甲基胺、四乙基胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本發(fā)明化合物通過動物實(shí)驗(yàn)證明具有降血壓作用，可用于制備治療高血壓的藥物。本發(fā)明化合物降血壓的藥效評價(jià)方法如下自發(fā)性雌性高血壓大鼠(SHR)，以地西泮5mg/kg+鹽酸氯氨酮50mg/kg腹腔注射麻醉后背位固定。將動脈導(dǎo)管從左側(cè)股動脈插入直至低位腹主動脈。然后進(jìn)行插胃瘺管術(shù)；術(shù)后恢復(fù)20-30小時(shí)，將動脈導(dǎo)管經(jīng)灌注三通管與壓力換能器連接。每博血壓信號經(jīng)壓力換能器轉(zhuǎn)換為生物信號，由計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)記錄每博收縮壓，舒張壓；SHR與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)連接穩(wěn)定4-5小時(shí)后，記錄一小時(shí)內(nèi)血壓和心動間期作為給藥前正常對照。然后經(jīng)胃瘺管給藥，給藥劑量為30mg/kg，給藥容量為2ml/kg。給藥后連續(xù)記錄6小時(shí)血壓，觀察收縮壓、舒張壓的變化情況。以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明，但不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例12-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]-5-羥甲基咪唑4.57g中加10ml水溶解，冷卻到-5-0℃，滴加1.58gKMnO4的130ml水溶液，滴畢，50℃反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，過濾，濾液加1mol/L的NaS2O350ml，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為2-3，溶液變得渾濁，乙酸乙酯萃取后干燥，濃縮，過快速柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶6為流動相，得到白色固體3.85g，收率89.1％。1HNMR(CDC13)δH0.801(3H，t，J＝3.6)，25(2H，m，J＝3.5)，1.49(2H，m，J＝5)，2.56(2H，t，J＝3.5)，5.58(2H，s)，6.94-7.08(4H，m，J＝5)，7.65-7.50(2H，m，J＝8.5)ESI(-)435.1Mp125.2-128.5℃實(shí)施例22-丁基-4-氯-1-[2`-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸在100ml單口瓶中，依次加入2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸4.36g，15mlN，N-二甲基甲酰胺，1.66g碳酸鉀和2.78g三苯基氯甲烷，室溫反應(yīng)過夜，停止反應(yīng)，加水100ml，用100ml乙酸乙酯萃取，再用飽和鹽水洗滌一次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到黃色油狀物2-丁基-4-氯-1-[2`-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸7.5g。本實(shí)施例所得粗品不用純化，作為以下實(shí)施例中所提及的原料。實(shí)施例32-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸乙酯678.5mg原料中加入無水乙醇15ml和對甲苯磺酸(TsOH)312mg，回流6h.反應(yīng)結(jié)束后，加水30ml，乙醚30ml萃取，有機(jī)相干燥，濃縮后得到無色油狀產(chǎn)物2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸乙酯274mg，收率59％。1H-NMR(CDCl3)δH(ppm)0.80-0.85(m，6H，J＝13.6)，1.26(m，2H，J＝20.2)，1.38(H，t，J＝14.8)，1.58(m，2H，J＝7.5)，2.69(q，2H，J＝24.5)，5.44(s，2H)，6.94-7.50(8H)，8.10(d，1H，J＝6.14)ESI(+)m/z465.1實(shí)施例4(+/-)2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，2-苯并[C]呋喃酮亞基酯678.5mg原料溶解在8mlN，N-二甲基乙酰胺(DME)中，依次加入碳酸鉀0.172g和2-苯并[C]呋喃酮亞基溴263mg，40-45℃反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30ml水，乙醚25ml×2萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到酯化中間體606.4mg，收率75％。將酯化中間體溶解于15ml二氧六環(huán)中，加入4NHCl4ml，室溫反應(yīng)過夜，約16h。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后過快速柱，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)為洗脫劑，得到(+/-)2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，2-苯并[C]呋喃酮亞基酯的純品284.7mg，收率67％。1H-NMR(DMSO-d6)δH(ppm)0.88(t，3H，J＝21.6)，1.26(m，4H，J＝29.6)，1.58(m，2H，J＝30.5)，2.50(t，2H，J＝15.5)，5.34(s，2H)，6.95-7.63(12H)，8.06(d，2H，J＝9.1)Ms(ESI+)m/z569.5Mp120.6-124.6℃實(shí)施例52-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，環(huán)2，3-碳酸酯616.4mg原料溶解在8mlN，N-二甲基乙酰胺(DME)中，依次加入碳酸鉀0.169g和4-溴甲基-5-甲基-2，3-碳酸酯257mg，40-45℃反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30ml水，乙醚25ml×2萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到酯化中間體596.8mg。將酯化中間體溶解于15ml二氧六環(huán)中，加入4NHCl4ml，室溫反應(yīng)過夜，約16h。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后過快速柱，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)為洗脫劑，得到無色油狀物2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，環(huán)2，3-碳酸酯，收率44.2％。1H-NMR(DMSO-d6)δH(ppm)0.89(t，3H，J＝17.5)，1.27(m，2H，J＝11.0)，1.41(m，2H，J＝9.9)，1.58(t，2H，J＝7.5)，2.08(s，3H)，2.60(t，2H，J＝17.5)，5.25(s，2H)，6.86-7.04(8H)，8.15(d，1H，J＝6.64)ESI(+)m/z549.1實(shí)施例62-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，三甲基乙酰氧甲基酯407.1mg原料中加入N，N-二甲基乙酰胺(DME)5ml，0.124g碳酸鉀，常溫?cái)嚢?0min。再加入三甲基乙酰氧基氯甲烷0.18g，攪拌30min，升溫至45-50℃，反應(yīng)過夜約16h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。過濾除去不溶物，加入50ml水，有白色乳狀物產(chǎn)生，50ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌后，再干燥，濃縮，過快速柱得到0.273g中間產(chǎn)物。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到0.242g油狀物2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，三甲基乙酰氧甲基酯。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.89(s，12H)，1.21(t，3H，J＝16.9)，1.32(m，2H，J＝17.5)，1.54(m，2H，j＝8.1)，4.15(s，2H)，5.50(s，2H)，6.82-7.43(8H)，8.17(d，1H，J＝6.8)ESI(-)m/z547.6實(shí)施例7異丙氧基甲酸-1-氯乙酯氯甲酸-1-氯乙酯1.43g中加入異丙醇0.66g，溶液置于冰水浴中冷至0℃，滴加吡啶0.84g的10ml乙醚混合液，保溫反應(yīng)1h，室溫再發(fā)應(yīng)4h。停止反應(yīng)，過濾。濾液用10％鹽酸和水各洗滌一次，有機(jī)相干燥，快速濃縮得到淡黃色液體異丙氧基甲酸-1-氯乙酯，粗品1.461g，收率87.7％，產(chǎn)物不用純化，直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例82-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]乙氧基酯于100ml單口瓶中依次加入原料0.678g，K2CO30.152g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入異丙氧基甲酸-1-氯乙酯0.666g，45-50℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.831g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]乙氧基酯0.388g。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.86(t，3H，J＝12.4)，1.21(d，6H，J＝22.8)，1.32(m，2H，J＝38.1)，1.54(m，3H，J＝15.7)，1.63(m，2H，J＝7.9)，2.26(m，1H，J＝16.2)，4.15(q，1H)，5.50(s，2H)，6.82-7.64(8H)，8.01(d，1H，J＝7.7)ESI(-)m/z556.1實(shí)施例92-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰?；鵠乙氧基酯于100ml單口瓶中依次加入原料0.625g，K2CO30.146g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入叔丁氧基甲酸-1-氯乙酯0.624g，45-50℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.561g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰?；鵠乙氧基酯0.358g。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.87(s，9H，J＝14.7)，1.21(t，3H，J＝22.5)，1.41(m，2H，J＝39.7)，1.59(q，2H，J＝15.6)，2.04(q，1H)，2.66(4，2H，J＝15.7)，4.15(q，3H，J＝21.3)，5.50(s，2H)，6.82-7.64(8H)，8.06(d，1H，J＝8.9)ESI(-)551.3Mp60.5-62℃實(shí)施例10(+/-)2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(環(huán)己氧基)羰酰基]乙氧基酯于100ml單口瓶中依次加入原料0.662g，K2CO30.161g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入環(huán)己氧基甲酸-1-氯乙酯0.584g，45-50℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.456g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(環(huán)己氧基)羰?；鵠乙氧基酯0.412g。。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.87(t，3H，J＝14.1)，1.2-1.6(m，15H)，1.73(m，2H，J＝7.5)，2.07(s，1H)，2.69(t，2H，J＝13.1)，4.05(q，3H，J＝22.0)，5.54(s，2H)，6.80-7.70(8H)，8.08(d，1H，J＝8.6)ESI(-)m/z605.7實(shí)施例11異丙氧基甲酸氯甲酯氯甲酸氯甲酯2.63g加入異丙醇1.32g，再加20ml乙醚，冷至0℃，再加入吡啶1.659g的10ml乙醚溶液，保溫反應(yīng)1h，再在室溫下反應(yīng)5h。停止反應(yīng)，濾液用稀鹽酸和水各洗滌一次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到產(chǎn)物異丙氧基甲酸氯甲酯的粗品，不用純化，直接用于下列反應(yīng)。實(shí)施例122-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯于100ml單口瓶中依次加入原料0.523g，K2CO30.124g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入異丙氧基甲酸氯甲酯0.562g，45-50℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.724g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h.停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]甲氧基酯0.436g。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.89(t，3H，J＝14.6)，1.24(d，6H，J＝6.3)，1.37(m，2H，J＝22.1)，1.69(m，2H，J＝30.5)，2.64(t，2H，J＝15.5)，4.81(m，1H，J＝12.4)，5.54(s，2H)，5.86(s，2H)，6.95-7.64(8H)，8.08(d，1H，J＝7.42)ESI(+)m/z552.7Mp134.5-136℃實(shí)施例132-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(乙氧基)羰?；鵠甲氧基酯于100ml單口瓶中依次加入原料0.698g，K2CO30.162g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入乙氧基甲酸氯甲酯0.702g，45-50℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.854g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h.停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(乙氧基)羰?；鵠甲氧基酯0.420g。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.92(t，3H，J＝17.5)，1.23(t，3H，J＝14.0)，1.37(m，2H，J＝34.2)，1.73(m，2H，J＝30.8)，2.69(t，2H，J＝15.5)，4.13(q，2H，J＝15.7)，5.58(s，2H)，5.89(s，2H)，6.99-7.61(8H)，8.16(d，1H，J＝6.1)ESI(-)539.1Mp164.5-160℃實(shí)施例142-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰?；鵠甲氧基酯于100ml單口瓶中依次加入原料0.629g，K2CO30.141g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入叔丁氧基甲酸氯甲酯0.625g，45-50℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.732g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰?；鵠甲氧基酯0.349g。1HNMR(CDCl3)δH(ppm)0.92(t，3H，J＝17.1)，1.25(s，9H)，1.37(m，2H，J＝32.0)，1.74(m，2H，J＝29.3)，2.69(t，2H，J＝14.9)，4.13(q，2H，J＝15.5)，5.58(s，2H)，5.88(s，2H)，6.95-7.60(8H)，8.17(d，1H，J＝6.20)ESI(-)565.5本發(fā)明實(shí)施例化合物經(jīng)動物藥效學(xué)評價(jià)，結(jié)果如下表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="488">化合物給藥前(mmHg)給藥后(mmHg)化合物1166/112159/103化合物2167/123155/105化合物3168/114158/102化合物4166/110159/102化合物5166/112157/101化合物6169/117159/103化合物7168/115157/103化合物8167/114156/101化合物9170/118159/104化合物10168/113158/103</table></tables>權(quán)利要求1.一種下式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R選自直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者R為或或或或其中，R1、R2、R3分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R選自直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者R為或或或其中，R1、R2分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R選自直鏈或支鏈C1-C4烷基。4.如權(quán)利要求2所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R為其中，R1選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。5.如權(quán)利要求2所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R為其中，R2選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R2為C1-C4直鏈或支鏈烷基。7.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R為其中，R3選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，R3選自氫、異丙基、叔丁基、環(huán)己基。9.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸乙酯。10.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，2-苯并[C]呋喃酮亞基酯。11.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，環(huán)2，3-碳酸酯。12.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，三甲基乙酰氧甲基酯。13.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠乙氧基酯。14.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰?；鵠乙氧基酯。15.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(環(huán)己氧基)羰酰基]乙氧基酯。16.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯。17.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H基-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(乙氧基)羰?；鵠甲氧基酯。18.2-丁基-4-氯-1-[2`-(1H-四唑-5-基)1，1`-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氧基)羰酰基]甲氧基酯。19.上述任一權(quán)利要求所述化合物在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種如通式(I)所述結(jié)構(gòu)的咪唑－5－羧酸類衍生物以及它們的制備方法，其中各基團(tuán)如說明書所示。本發(fā)明所述衍生物是血管緊張素II受體拮抗劑，具有強(qiáng)有力的血管緊張素II拮抗活性和抗高血壓活性，從而可用作治療高血壓的治療劑。文檔編號A61P9/12GK101024643SQ20061002399公開日2007年8月29日申請日期2006年2月20日優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日發(fā)明者安東,郭建輝申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司