專利名稱：一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法
專利說(shuō)明一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法 本發(fā)明涉及的是普羅布考衍生物的制備方法，具體地說(shuō)是一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法。普羅布考能降低冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄，后因能引起心電圖Q-T間期延長(zhǎng)等一系列不良反應(yīng)，以及口服生物利用度的有限性和多變性而撤出美國(guó)市場(chǎng)。原因是該藥物可以誘導(dǎo)QT間期延長(zhǎng)、明顯地降低HDL水平，以及有限的及不穩(wěn)定的口服生物利用度，此外，該藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)也缺乏影響。研究人員在對(duì)Probucol進(jìn)行改進(jìn)并尋找類似的化合物中發(fā)現(xiàn)了一種新的被稱為復(fù)合血管保護(hù)劑的化合物(v-protectants)。這類化合物有雙重作用，一方面可以保護(hù)血管內(nèi)皮(通過(guò)抗氧化作用實(shí)現(xiàn))，另一方面可以降低血LDL-膽固醇的水平。AGI-1067是其中的一個(gè)化合物，該化合物是Probucol的單琥珀酸酯形式，比母體化合物具有更好的水溶性和細(xì)胞穿透性，具有明顯的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067還可以抑制VCAM-1和MCP-1的表達(dá)(兩者在粥樣硬化損傷部位表達(dá)均上調(diào))；抑制平滑肌細(xì)胞的增殖(該病理改變常見(jiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化的后期)；在動(dòng)脈粥樣硬化和高脂血癥動(dòng)物模型中顯示了療效。AGI-1067被開(kāi)發(fā)為冠心病患者的二級(jí)預(yù)防藥物，
普羅布考單丁二酸酯，其商品名為AGI-1067。具有抗氧化作用和降低LDL膽固醇水平雙重作用機(jī)制。該衍生物與普羅布考相比，水溶性和細(xì)胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性顯著。
AGI-1067目前在美國(guó)尚處于臨床階段，其相關(guān)報(bào)道較少，其一僅提到使用DBU和DBN作縮合劑(US 2005/0267187)，但后處理、精制方法未有報(bào)道。
其二使用叔丁醇鉀作縮合劑(US 6323359)，但后處理、精制方法繁瑣，操作復(fù)雜，后處理周期長(zhǎng)。
其三，法國(guó)專利公開(kāi)2,168,137描述了通過(guò)在惰性溶劑中、在堿(例如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、叔胺或含叔氮雜環(huán))存在并加熱下，將普羅布考與有機(jī)酸的鹵化物或酐反應(yīng)制備普羅布考的二酯。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高的普羅布考單丁二酸酯的制備工藝。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，設(shè)計(jì)普羅布考單丁二酸酯的制備工藝，一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟(1)在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下，向四氫呋喃溶液中加入縮合劑；(2)攪拌5-15分鐘后，分批摩爾比加入普羅布考；(3)攪拌30-60分鐘后，按摩爾比加入琥珀酸酐；(4)先用氫氧化鈉水溶液洗，再用鹽酸(0.5-1.5N)洗，濃縮后用石油醚洗去未反應(yīng)的普羅布考，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯的粗產(chǎn)物；(5)甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品。
所述的反應(yīng)的化學(xué)方程為 上述制備工藝的反應(yīng)溫度20-25℃，相對(duì)來(lái)說(shuō)是比較溫和的。
所述的縮合劑為選用氫化鈉。
所述的氫化鈉∶普羅布考∶琥珀酸酐的物質(zhì)的量的比例為(2.0-3.0)∶1∶(2.5-4.0)。
所述的氫氧化鈉水溶液的濃度為10-20％。所述的鹽酸的濃度為0.5-1.5N。
本發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，反應(yīng)溫度為20-25℃，反應(yīng)條件溫和。操作簡(jiǎn)便。經(jīng)重結(jié)晶后，產(chǎn)品普羅布考單丁二酸酯的收率較高，可達(dá)到30％左右。

圖1為本發(fā)明一實(shí)施例的HPLC圖譜；圖2為本發(fā)明另一實(shí)施例的HPLC圖譜；圖3為本發(fā)明另一實(shí)施例的HPLC圖譜；圖4為本發(fā)明另一實(shí)施例的HPLC圖譜；[具體實(shí)施方式
]例1
在20-25℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，向100ml四氫呋喃溶液中加入6.65g氫化鈉(60％)，攪拌10min后，分批加入5.2g普羅布考，溫度略有升高，攪拌45min后，加入3.5g琥珀酸酐，溶液顏色由黃色變至棕色再變至深藍(lán)色。點(diǎn)板跟蹤至產(chǎn)與原料比例為1∶1，停止攪拌。用12％氫氧化鈉水溶液洗兩次。再用1N濃鹽酸洗兩次，飽和食鹽水洗，干燥濃縮。適量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品收率30％。
參見(jiàn)圖1，t＝7.420min的那處峰即為普羅布考單丁二酸。
例2在20-25℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，向80ml四氫呋喃溶液中加入5.4g氫化鈉(60％)，攪拌10min后，分批加入4.3g普羅布考，溫度略有升高，攪拌45min后，加入2.9g琥珀酸酐，溶液顏色由黃色變至棕色再變至深藍(lán)色。點(diǎn)板跟蹤至產(chǎn)與原料比例為1∶1，停止攪拌。用12％氫氧化鈉水溶液洗兩次。再用1N濃鹽酸洗兩次，飽和食鹽水洗，干燥濃縮。適量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品收率30％。
參見(jiàn)圖2，t＝7.320min的那處峰即為普羅布考單丁二酸。
例3在20-25℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，向50ml四氫呋喃溶液中加入3.5g氫化鈉(60％)，攪拌10min后，分批加入2.8g普羅布考，溫度略有升高，攪拌45min后，加入1.9g琥珀酸酐，溶液顏色由黃色變至棕色再變至深藍(lán)色。點(diǎn)板跟蹤至產(chǎn)與原料比例為1∶1，停止攪拌。用12％氫氧化鈉水溶液洗兩次。再用1N濃鹽酸洗兩次，飽和食鹽水洗，干燥濃縮。適量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品收率30％。
參見(jiàn)圖3，t＝7.308min的那處峰即為普羅布考單丁二酸。
例4在20-25℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，向200ml四氫呋喃溶液中加入12.8g氫化鈉(60％)，攪拌10min后，分批加入10g普羅布考，溫度略有升高，攪拌45min后，加入6.8g琥珀酸酐，溶液顏色由黃色變至棕色再變至深藍(lán)色。點(diǎn)板跟蹤至產(chǎn)與原料比例為1∶1，停止攪拌。用12％氫氧化鈉水溶液洗兩次。再用1N濃鹽酸洗兩次，飽和食鹽水洗，干燥濃縮。適量乙醚溶解后加入石油醚，有大量沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯粗品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品收率30％。
參見(jiàn)圖4，t＝7.312min的那處峰即為普羅布考單丁二酸。
權(quán)利要求
1.一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟(1)在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下，向四氫呋喃溶液中加入縮合劑；(2)攪拌5-15分鐘后，分批按摩爾比加入普羅布考；(3)攪拌30-60分鐘后，按摩爾比加入琥珀酸酐；(4)先用氫氧化鈉水溶液洗，再用鹽酸(0.5-1.5N)洗，濃縮后用石油醚洗去未反應(yīng)的普羅布考，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯的粗產(chǎn)物；(5)甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于所述的縮合劑為選用氫化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于氫化鈉普羅布考琥珀酸酐的物質(zhì)的量的比例為(2.0-3.0)1(2.5-4.0)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度20-25℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于所述的氫氧化鈉水溶液的濃度為10-20％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普羅布考單丁二酸酯的制備方法，其特征在于所述的鹽酸的濃度為0.5-1.5N。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是普羅布考衍生物的制備方法，具體地說(shuō)是一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法。一種普羅布考單丁二酸酯的制備方法，包括以下工藝步驟(1)在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下，向四氫呋喃溶液中加入縮合劑；(2)攪拌5－15分鐘后，分批摩爾比加入普羅布考；(3)攪拌30－60分鐘后，按摩爾比加入琥珀酸酐；(4)先用氫氧化鈉水溶液洗，再用鹽酸(0.5－1.5N)洗，濃縮后用石油醚洗去未反應(yīng)的普羅布考，過(guò)濾得普羅布考單丁二酸酯的粗產(chǎn)物；(5)甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品。本發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，反應(yīng)溫度為20－25℃，反應(yīng)條件溫和。操作簡(jiǎn)便。經(jīng)重結(jié)晶后，產(chǎn)品普羅布考單丁二酸酯的收率較高，可達(dá)到30％左右。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1970536SQ20061011778
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2006年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者尹海濱, 楊艷, 鄧津津 申請(qǐng)人:廣州市元通醫(yī)藥科技有限公司