專利名稱：香豆素苷類化合物、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的香豆素苷類化合物，其合成方法，含有它們的藥物組合物，及其作為藥物的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
慢性腎臟疾病(包括各類慢性腎炎、糖尿病腎病及高血壓性腎損害等)是一種最為常見的慢性的難治性疾病。慢性腎衰竭(CRF)的自然人群年發(fā)病率為98～198/100萬人口，發(fā)達(dá)國家如美國和日本的發(fā)病率高達(dá)800～1000萬/100萬人口，近十年來呈指數(shù)上升的趨勢，我國CRF的確切發(fā)病率尚缺乏統(tǒng)計資料，約為每年100/100萬人口。隨著我國經(jīng)濟(jì)狀況和疾病譜的不斷變化，糖尿病和高血壓相關(guān)腎臟病的發(fā)病率已顯示出驚人的逐年上升趨勢。糖尿病方面，我國的發(fā)病率97為3.2％，WHO預(yù)測到2010年糖尿病的發(fā)病率將增至14％，其中最后發(fā)展為糖尿病腎病的為40％，即從97年的1500萬增加到2010年的7000萬。高血壓方面，我國90年代初已達(dá)到11.26％，目前正以每10年增加20％以上的速度迅速增加。糖尿病自從胰島素應(yīng)用以來，糖尿病的急性合并癥如酮癥酸中毒的死亡率已顯著下降，但隨著糖尿病人壽命的延長，40％左右的糖尿病病人可能發(fā)生糖尿病腎病，而一旦發(fā)生腎臟損害，則出現(xiàn)持續(xù)進(jìn)展的蛋白尿、高血壓和腎功能不全，病情常不可逆轉(zhuǎn)，往往進(jìn)行性發(fā)展直至終末期腎衰竭。據(jù)WHO預(yù)測至2020年，上述非傳染病性疾病將成為我國人口死亡原因的首位，而終末期CRF是最重要的致死原因之一。
不論何種病因，腎組織病變均會從早期病變逐漸進(jìn)展為腎小球硬化和/或腎間質(zhì)纖維化的晚期病變。如果得不到有效治療，終將導(dǎo)致慢性腎功能不全和不可逆轉(zhuǎn)的終末期腎衰竭(即尿毒癥)。
慢性腎臟病腎臟纖維化的進(jìn)展的病理生理機制非常復(fù)雜，包括原發(fā)致病因素(如免疫炎癥、代謝紊亂等)對腎臟多種細(xì)胞的作用及其繼發(fā)的血流動力學(xué)異常、細(xì)胞因子相互作用以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解失衡等等。
目前治療慢性腎衰常用的方法有透析和移植兩種，但均為終末期CRF的治療手段。腎移植，臟器來源有限，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高，能進(jìn)行腎移植手術(shù)的人很少，約僅有2～5％的腎病患者有機會實施手術(shù)，術(shù)后還有長期服用免疫抑制劑。透析治療雖然可以達(dá)到替代腎臟的目的，但依賴透析機器、醫(yī)療條件要求高，且存在著心血管并發(fā)病高、病人有感染危險，順應(yīng)性差，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，在我國應(yīng)用極為有限。能有條件進(jìn)行透析或腎移植的患者僅為極少數(shù)。因此，大量患者迫切需要能夠延緩及阻止腎功能不全進(jìn)展的有效藥物，新型藥物的研制和開發(fā)顯得尤為重要。
傳統(tǒng)應(yīng)用的激素、免疫抑制、降血糖治療等雖然在抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫和代謝方面顯示了對原發(fā)病的治療作用，但在控制慢性腎臟病變進(jìn)展方面卻難以奏效。藥物治療對延緩CRF患者的腎功能不全惡化至關(guān)重要。目前，世界范圍內(nèi)廣泛用于治療腎功能不全的有效藥物主要有兩類一類為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，即ACEI，包括Captopril、Benazapril、Ramipril等，其主要作用機理在于阻斷AII合成，從而減少AII所導(dǎo)致的高血壓、腎小球內(nèi)高濾過壓和促硬化因子TGF-β1的產(chǎn)生。另一類為血管緊張素II1型受體拮抗劑，即AT1RA，包括Losartan、Irbsartan、Versartan等，其主要作用機理在于通過阻斷AII受體而減少AII的上述作用。國外通過大量的研究表明，對各類慢性腎臟疾病患者的早期有效藥物治療的確可帶來明顯的延緩腎功能不全惡化的效果，而且具有顯著的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
目前臨床上用于治療腎功能不全的藥物主要是Benazepril和Losartan，但主要依賴進(jìn)口，這類藥物價格昂貴，毒副作用較大。如造成部分病人高血鉀、不可克服的咳嗽、降血壓作用不夠強等。因此，臨床上如Captopril因易致高血鉀而難以長期用于慢性腎衰病人，5-15％患者因Benazapril所致的咳嗽而被迫終止治療，許多原發(fā)性或腎性高血壓的患者在應(yīng)用上述藥物的同時，為了達(dá)到理想血壓必須同時加用多種其他降壓藥物。


發(fā)明內(nèi)容
為了尋找高效低毒的活性先導(dǎo)物，發(fā)明人合成了四種新的香豆素衍生物，并進(jìn)行了活性評價，結(jié)果顯示它們具有明顯的治療腎功能不全的作用，而且合成方法簡單，合成成本低，有望開發(fā)成具有競爭力的治療腎功能不全的新藥，故申請化合物用途專利。
為了克服已有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供四種新的香豆素苷類化合物； 本發(fā)明的另一目的在于提供四種新的香豆素苷類化合物的制備方法； 本發(fā)明的另一目的在于提供四種新的香豆素苷類化合物及其組合物作為治療和預(yù)防腎功能不全、高血壓、糖尿病和腦中風(fēng)藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明再一方面涉及的是四種新的香豆素苷類化合物或含有它的藥物組合物在預(yù)防和/或治療腎功能不全、高血壓、糖尿病和腦中風(fēng)的用途。
為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案，具體而言 本發(fā)明的香豆素苷類化合物如下通式(I)所示，本發(fā)明還包括其異構(gòu)體
本發(fā)明優(yōu)選的化合物選自 傘形花內(nèi)酯-7-O-β-D-全乙酰木糖苷(化合物1)
傘形花內(nèi)酯-7-O-β-D-木糖苷(化合物2)
傘形花內(nèi)酯-7-O-L-全乙酰阿拉伯糖苷(化合物3)
傘形花內(nèi)酯-7-O-α-L-阿拉伯糖苷(化合物4)
本發(fā)明還公開的本發(fā)明化合物的制備方法，包括如下步驟
D-木糖 溴代全乙酰木糖 傘形花內(nèi)酯
化合物1化合物2
L-阿拉伯糖 溴代全乙酰阿拉伯糖 傘形花內(nèi)酯
化合物3 化合物4 (1)將糖加入高氯酸和醋酸酐混合溶液中，加入紅磷，攪拌均勻，滴加液溴和水，室溫反應(yīng)3小時，得到溴代全乙酰糖；加糖時保持溫度在30-40℃之間，滴加溴和水的反應(yīng)溫度控制在20℃以下； (2)在有機溶劑中，溴代全乙酰糖和傘形花內(nèi)酯在重金屬催化劑作用和氮氣保護(hù)下室溫反應(yīng)48小時，得到化合物1或3；優(yōu)選的重金屬催化劑包括各種銀鹽和汞鹽；優(yōu)選的有機溶劑為喹啉或吡啶； (3)在質(zhì)子溶劑中，化合物1或3在氮氣保護(hù)下，在堿存在的條件下脫去乙?；玫交衔?或4；優(yōu)選的質(zhì)子性溶劑為無水甲醇或無水乙醇，優(yōu)選的堿是無水K2CO3或無水KOH或甲醇鈉。
本發(fā)明因此還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。
本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼瑁僦糜谟材z囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。
為達(dá)到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。
本發(fā)明的藥理結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物具有明顯的治療腎功能不全、高血壓、糖尿病和腦中風(fēng)的作用。
本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。
本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。
本發(fā)明的主要優(yōu)點有 直接以天然的傘形花內(nèi)酯和五碳單糖為原料，經(jīng)過3步反應(yīng)合成了四個新化合物合成方法簡單，合成成本低。
具體實施方法 通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
制備例溴代全乙酰木糖和溴代全乙酰阿拉伯糖的合成 D-木糖或L-阿拉伯糖5g分批加入高氯酸0.13ml和醋酐20ml的混合溶液，反應(yīng)溫度保持在30-40℃之間，反應(yīng)完成后將溫度降至20℃以下，加入紅磷1.5g，攪拌均勻后滴加溴2.9ml，水1.8ml，反應(yīng)溫度控制在20℃以下，滴完后室溫攪拌反應(yīng)3小時，加入15ml氯仿，將反應(yīng)物倒入40ml冰水中，分出氯仿層，水層用氯仿萃取，合并氯仿，濾出紅磷，Na2CO3洗至中性，無水MgSO4干燥，蒸干得7.5g溴代全乙酰阿拉伯糖和6.8g溴代全乙酰木糖。
實施例1傘形花內(nèi)酯-7-O-β-D-全乙酰木糖苷(化合物1)的合成。
在干燥的圓底燒瓶中加入傘形花內(nèi)酯0.5g，及干燥喹啉50ml，攪拌溶解后，再加入0.90g Ag2O和粉末狀分子篩4.0g，室溫避光攪拌45分鐘后，加入溴代全乙酰化木糖1.77g，氮氣保護(hù)，繼續(xù)反應(yīng)48小時后，加入氯仿，濾去銀鹽，澄清液用5％鹽酸洗，隨后用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，殘留物經(jīng)過硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚丙酮＝31)，得到0.5g化合物1。
化合物1C20H20O10；FW420.38 1H-NMR(500MHz，CDCL3)δ7.65(1H，d，J＝9.0Hz，H-4)，7.40(1H，d，J＝9.0Hz，H-5)，6.96(1H，d，J＝2.5Hz，H-8)，6.92(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz，H-6)，6.31(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，5.27(1H，d，J＝6.0，H-1’)，5.25(1H，t，J＝7.5Hz，H-3’)，5.19(1H，t，J＝6.0Hz，H-2’)，5.02(1H，m，H-4’)，4.24(1H，dd，J＝12.5，4.5Hz，H-5’a)，3.60(1H，dd，J＝12.5，7.5Hz，H-5’b)，2.09(9H，s，OAc×3). 實施例2傘形花內(nèi)酯-7-O-β-D-木糖苷(化合物2)的合成。
0.5g化合物1，無水甲醇60ml，氮氣保護(hù)下加入1.0g無水K2CO3，攪拌，溶液由澄清變混濁，反應(yīng)4小時，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH6-7，過濾，蒸去溶劑，得到化合物2。
化合物2C14H14O7；FW294.26 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(1H，d，J＝9.5Hz，H-4)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz，H-5)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，6.99(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz，H-6)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz，H-3)，5.41(1H，d，J＝4.0Hz OH)，5.14(1H，d，J＝4.0HzOH)，5.09(1H，d，J＝4.0Hz OH)，5.04(1H，d，J＝6.5，H-1’)3.24-3.74(5H，H-2’，3’，4’，5’a，5’b)； 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1(C-7)，159.9(C-2)，154.9(C-9)，144.1(C-4)，129.4(C-5)，113.4(C-6)，113.3(C-10)，113.1(C-3)，103.0(C-8)，100.3(C-1’)，76.2(C-3’)，72.8(C-2’)，69.2(C-4’)，65.6(C-5’) 實施例3傘形花內(nèi)酯-7-O-L-全乙酰阿拉伯糖苷(化合物3)的合成。
在干燥的圓底燒瓶中加入傘形花內(nèi)酯0.5g，及干燥喹啉50ml，攪拌溶解后，再加入0.90g Ag2O和粉末狀分子篩4.0g，室溫避光攪拌45分鐘后，加入溴代全乙酰阿拉伯糖1.77g，氮氣保護(hù)，繼續(xù)反應(yīng)48小時后，加入氯仿，濾去銀鹽，澄清液用5％鹽酸洗，隨后用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，殘留物經(jīng)過硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚丙酮＝31)，得到0.6g化合物3。
化合物3C20H20O10；FW420.38 1H-NMR(400MHz，CDCL3)δ7.65(1H，d，J＝9.6Hz，H-4)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，6.97(1H，s，H-8)，6.92(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz，H-6)，6.31(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，5.44(1H，dd，J＝2.0，6.4Hz，H-2’)，5.34(1H，s，H-1’)，5.19(2H，m，H-3’，4’)，4.13(1H，dd，J＝12.8，4.4Hz，H-5’a)，3.60(1H，dd，J＝12.8，1.6Hz，H-5’b)，2.14(3H，s，2-OAc)，2.10(3H，s，4-OAc)，2.08(3H，s，3-OAc). 實施例4傘形花內(nèi)酯-7-O-α-L-阿拉伯糖苷(化合物4)的合成。
0.5g化合物2，無水甲醇60ml，氮氣保護(hù)下加入1.0g無水K2CO3，攪拌，反應(yīng)4小時，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH6-7，蒸去溶劑，加少量水溶解，調(diào)pH6-7，放置析出化合物4的針狀結(jié)晶。
化合物4C14H14O7；FW294.26 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(1H，d，J＝9.5Hz，H-4)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz，H-5)，7.01(1H，s，H-8)，6.98(1H，d，J＝8.5，H-6)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz，H-3)，5.27(1H，d，J＝4.0Hz OH)，4.86(1H，d，J＝4.0Hz OH)，4.67(1H，d，J＝4.0Hz OH)，5.01(1H，d，J＝6.5，H-1’)3.46-3.74(5H，H-2’，3’，4’，5’a，5’b)； 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1(C-7)，160.0(C-2)，154.9(C-9)，144.2(C-4)，129.4(C-5)，113.5(C-6)，113.1(C-3，10)，103.0(C-8)，100.2(C-1’)，72.3(C-2’)，70.0(C-3’)，67.4(C-4’)，65.8(C-5’). 藥理實驗 實驗例1 實驗方法 雌性昆明小鼠，體重15～17g，按體重隨機分組。設(shè)正常對照組、模型對照組、氯沙坦(Losartan)陽性對照組，各個樣品不同濃度的治療組，每組7～9只。均為灌胃給藥(20ml/kg體重)，每日一次，連續(xù)7天。
于給藥后3天，除正常對照組外，給小鼠腹腔注射10mg/kg順鉑造成急性腎損傷模型，觀察化合物保護(hù)腎功能作用。
造摸后第4天，檢測腎功能指標(biāo)BUN和Scr。
實驗結(jié)果


以上實驗結(jié)果表明化合物化合物3有一定的腎保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1、一種如下通式(I)所示的香豆素苷類化合物及其異構(gòu)體
I R＝H
II R＝Ac
(I)。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物選自
傘形花內(nèi)酯-7-O-β-D-全乙酰木糖苷(化合物1)
傘形花內(nèi)酯-7-O-β-D-木糖苷(化合物2)
傘形花內(nèi)酯-7-O-L-全乙酰阿拉伯糖苷(化合物3)
傘形花內(nèi)酯-7-O-α-L-阿拉伯糖苷(化合物4)
3、制備權(quán)利要求1-2的化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟
(1)將糖加入高氯酸和醋酸酐混合溶液中，加入紅磷，攪拌均勻，滴加液溴和水，室溫反應(yīng)3小時，得到溴代全乙酰糖；加糖時保持溫度在30-40℃之間，滴加溴和水的反應(yīng)溫度控制在20℃以下；
(2)在有機溶劑中，溴代全乙酰糖和傘形花內(nèi)酯在重金屬催化劑作用和氮氣保護(hù)下室溫反應(yīng)48小時，得到化合物1或3；
(3)在質(zhì)子溶劑中，化合物1或3在氮氣保護(hù)下，在堿存在的條件下脫去乙?；玫交衔?或4。
4、根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的重金屬催化劑選自銀鹽和汞鹽；有機溶劑選自喹啉或吡啶。
5、根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的質(zhì)子性溶劑選自無水甲醇或無水乙醇，堿選自無水K2CO3或無水KOH或甲醇鈉。
6、一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1-2的至少一個化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
7、權(quán)利要求的1-2化合物在制備預(yù)防和/或治療腎功能不全疾病的藥物中的應(yīng)用。
8、權(quán)利要求的1-2化合物在制備預(yù)防和/或治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
9、權(quán)利要求的1-2化合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
10、權(quán)利要求的1-2化合物在制備預(yù)防和/或治療腦中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的香豆素苷類化合物，其合成方法，含有它們的藥物組合物，及其作為藥物，尤其是治療腎功能不全藥物的用途。該類香豆素苷的結(jié)構(gòu)式為R＝Ac或H。本發(fā)明合成方法簡單，合成成本低，通過活性評價，結(jié)果顯示它們具有明顯的治療腎功能不全、高血壓、糖尿病和腦中風(fēng)的作用。
文檔編號A61P3/00GK101397315SQ200710122239
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月24日
發(fā)明者張東明, 陳曉光, 穆麗華, 李洪燕, 楊敬芝 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所