專利名稱：：一種治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療肺瘤的微乳藥物組合物及其制備方法，具體涉及含有多西他賽的微乳藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多西他賽(Docetaxel)是美國Rhone-PouleneRorer化學(xué)公司開發(fā)的一種半合成紫杉醇衍生物，又稱多烯紫杉醇，化學(xué)名為[2aR-(2aoc,4|3,4ccp，6P,9a，(ocR*，pS*),lla,12a,12aa，12ba)]-P-[[(l，l二曱基乙氧基)羰基]氨基]-a-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯曱酰氧畫2a,3,4,4a,5，6,9，10,ll,12,12a,12b-十二氫-4，6,1l-三羥基-4a,8,13,13-四曱基-5-氧代-7,11-亞曱基-lH-環(huán)癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環(huán)-9-基]酉旨三水合物；其分子式為C43H53N0143H20;分子量807.89。多西他賽與紫杉醇同屬于微管解聚抑制劑，其通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。1995年4月本品首次在墨西哥上市，為乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的二線治療用藥，適用于對(duì)以順鉑為主的化療已失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療?，F(xiàn)已在英、法、美等多個(gè)國家上市。多西他賽的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管蛋白解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。其細(xì)胞內(nèi)的濃度比紫杉醇高3倍，且在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，同時(shí)對(duì)順鉑、足葉乙苷、5-氟或紫杉醇耐藥的細(xì)胞株不產(chǎn)生交叉耐藥性。但因?yàn)槎辔魉惐旧頌榭鼓[瘤藥物，所以其毒副作用較大，常見的毒副作用有骨髓抑制、神經(jīng)毒性、低血壓等。此外，由于多西他賽在水中的溶解度較低，嚴(yán)重限制了其在體內(nèi)的生物利用度。目前臨床上供應(yīng)的多西他賽制劑處方中，為增加多西他賽的溶解度加入了較多的表面活性劑(如吐溫80、聚氧乙烯荒麻油等)，部分病例在靜脈施用后發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此臨床上為了防止上述過敏反應(yīng)，需在按受多西他賽治療期前服用糖皮質(zhì)激素類藥物?；谒鲈?，在保證不降低多西他賽臨床療效的前提下，減小其用藥劑量、增加藥物腫瘤靶向性、減少過敏反應(yīng)等是急待解決的問題。目前，針對(duì)此類藥物的靶向性和低毒性已經(jīng)提出了許多改進(jìn)，如將這類藥物制成脂肪乳(亞微乳)、脂質(zhì)體、納米粒等，但現(xiàn)有技術(shù)中仍然存在不足，比如其穩(wěn)定性差、載藥量低、靶向性不明確、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等。此外，該類制劑如亞微乳粒徑較大，而且多數(shù)采用兩步乳化的制備方法，工藝繁瑣，同時(shí)制備過程中需加熱，不易于工業(yè)化大生產(chǎn)等。
發(fā)明內(nèi)容為滿足臨床治療需要和降低表面活性劑的毒副作用，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)一種不含有聚氧乙烯蓖麻油衍生物及失水山梨醇脂肪酸酯類表面活性劑、且采用一步乳化法自發(fā)形成、粒徑較小、屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)的多西他賽微乳藥物組合物。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵是選擇合適的乳化劑、穩(wěn)定劑并通過直接乳化法自發(fā)形成來實(shí)現(xiàn)微乳藥物組合物的制備。自發(fā)形成的機(jī)理目前主要有三種學(xué)說1.界面膜或混合膜理論該理論認(rèn)為微乳是多相體系，其形成過程是界面增加的過程。；欽乳油水兩相分別分布隆迪于表面活性物質(zhì)分子所構(gòu)成的界面膜的兩側(cè)，形成了水-膜，油-膜兩個(gè)界面。微乳形成的條件為暫時(shí)界面張力小于零時(shí)，微乳自發(fā)形成，暫時(shí)界面張力逐漸增大至等于零時(shí)，微乳形成。因此為熱力學(xué)穩(wěn)定體系。2.增溶理論，即溶脹膠團(tuán)理論認(rèn)為微乳是脹大的膠團(tuán)。膠團(tuán)和增溶膠團(tuán)均為熱力學(xué)穩(wěn)定體系，幫微乳亦是熱力學(xué)穩(wěn)定體系。但該理論無法解釋為何只要表面活性劑濃度大于臨界膠團(tuán)濃度即可發(fā)生增溶作用，而此時(shí)微乳并不一定能形成。3.熱力學(xué)理論該理論從熱力學(xué)角度來研究微乳的形成條件，但該理論距指導(dǎo)實(shí)際工作還相差甚遠(yuǎn)。本發(fā)明的首要目的在于提供一種治療腫瘤的微乳藥物組合物，特別是含有多西他賽的微乳藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供所述治療腫瘤的微乳藥物組合物的制備方法，特別是含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法。本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其由包括下述重量份數(shù)配比的各組分經(jīng)乳化制成微乳而形成多西他賽0.01-10油相物質(zhì)2-50磷脂0.1-10穩(wěn)定劑0.5-20分散介質(zhì)20-90其中所述^t乳的平均粒徑為10-100nm，Zeta電位為-10至-40mV。按照本發(fā)明所述的治療胂瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中各組分的重量份數(shù)配比優(yōu)選為多西他賽0.1-5油相物質(zhì)2-40磷脂1-8穩(wěn)定劑1-10分散介質(zhì)40-80所述微乳的平均粒徑優(yōu)選為40-60nm,Zeta電位優(yōu)選為-20至-30mV。按照本發(fā)明所述的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其進(jìn)一步包括作為活性物質(zhì)和輔料的維生素E。本發(fā)明所述的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述油相物質(zhì)選自注射用植物油和中等脂肪鏈長度的甘油三酯。所述注射用植物油包括大豆油、蓖麻油、紅花油、菜籽油，優(yōu)選大豆油；所述中等脂肪鏈長度的甘油三酯包括油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、Masine35-1(法國Gattefosse公司)、亞油酸甘油酯、Captex355(法國Gattefosse公司)和聚乙二醇月桂酸甘油酯等，優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。本發(fā)明所述的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述磷脂選自卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇的二硬脂酸磷酯酰胺衍生物、二棕櫚酸磷脂酰膽堿及其混合物，優(yōu)選卵磷脂和大豆磷脂。本發(fā)明所述的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇及其混合物，優(yōu)選乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400。本發(fā)明所述的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述分散介質(zhì)選自注射用水、磷酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、碳酸鹽緩沖液、葡萄糖注射液、生理鹽水注射液和葡萄糖生理鹽水注射液等，優(yōu)選注射用水和磷酸鹽緩沖液，特別是pH7.4的磷酸鹽緩沖液。根據(jù)本發(fā)明的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其可制備成不同的藥物劑型，所述劑型為液體制劑、固體制劑、栓劑、外用制劑、氣霧劑或凍干制劑等等。所述的液體制劑為注射制劑或眼用制劑，所述固體制劑為片劑、膠嚢劑或滴丸劑。所述的外用制劑為軟膏制劑。本發(fā)明還涉及上述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，其包括下述步驟a)按所述重量份數(shù)配比分別稱取多西他賽、油相物質(zhì)、磷脂、穩(wěn)定劑和分散介質(zhì)；b)將所述重量份數(shù)配比的多西他賽、油相物質(zhì)和磷脂與所述重量份數(shù)配比的穩(wěn)定劑均勻混合，再加入所述重量份數(shù)配比的分散介質(zhì)并同時(shí)攪拌，使之充分乳化形成熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳；c)使用微孔濾膜過濾除菌，然后按常規(guī)方法制成所需劑型；其中所述微孔濾膜的孔徑一般為0.22pm。其中所述步驟a)中進(jìn)一步包括稱取作為活性物質(zhì)和輔料的維生素E。按照本發(fā)明所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，該方法進(jìn)一步包括下述步驟將所述微乳藥物組合物滴入支撐劑溶液中，或?qū)⒅蝿┘尤胨鑫⑷樗幬锝M合物中，灌裝于玻璃西林瓶，冷凍干燥，封口制成凍干粉針而成為凍干制劑；所述支撐劑選自甘露醇、蔗糖、右旋糖苷、山梨醇、葡萄糖、海藻糖及其混合物，其用量為所述凍干制劑重量的10-60%。此外，所得的凍干制劑可以加入適量的輔料，制成片劑或膠嚢劑。其中所述輔料為稀釋劑，如淀粉、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖和甘露醇等等；崩解劑，如干燥淀粉、改良淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、表面活性劑和泡騰崩解劑等等；粘合劑，如水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠漿、西黃耆膠、明膠漿、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和乙基纖維素等等；潤滑劑，如疏水性潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸釣和硬脂酸鎂、氬化植物油聚四氟乙烯和水溶性潤滑劑，例如聚乙二醇、苯曱酸鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等，及其組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述輔料為微晶纖維素。還可將藥學(xué)上可接受的滴丸輔料加入所得的凍干制劑中，制成滴丸。其中所述滴丸輔料為聚乙二醇類，如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000;肥皂類、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟及其組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述輔料為聚乙二醇6000。將所述微乳藥物組合物灌裝到眼用包裝瓶中，可制成眼用制劑。按照本發(fā)明所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，將各種適量的軟膏基質(zhì)加入所述微乳藥物組合物中，分散均勻，即得所述軟膏制劑，其中所述軟膏基質(zhì)為油脂性基質(zhì)，如烴類(凡士林、固體石蠟、液體石蟠等)、動(dòng)植物油脂類(豚脂、植物油、肉豆蔻酸異丙酯等)、類脂(羊毛脂、*奪蠟、鯨蠟等)；水溶性基質(zhì)，如合成的水溶性高分子物質(zhì)；乳劑型基質(zhì)(油溶性物質(zhì)、水溶性物質(zhì)或乳化劑)及其組合，所述軟膏基質(zhì)的用量范圍通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并取決于具體的給藥劑量。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述軟膏基質(zhì)為凡士林。按照本發(fā)明所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，該方法還可以進(jìn)一步包括下述步驟將適量拋射劑加入所述微乳藥物組合物中，然后進(jìn)行密封，例如可裝入具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中，得到所述的氣霧劑，其中所述拋射劑為氟氯烷烴類，如氟里昂；碳?xì)浠衔铮绫?、正丁烷、異丁烷；或壓縮氣體，如二氧化碳、氮?dú)夂鸵谎趸捌浣M合，其壓力范圍通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并根據(jù)所需的壓力及噴射能力大小而定，例如可選用180kpa。所述拋射劑優(yōu)選為二氧化碳或氮?dú)?。按照本發(fā)明所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，該方法還可以進(jìn)一步包括下述步驟將適量的熔化栓劑基質(zhì)加入所述微乳藥物組合物中，混合均勻，灌模，冷卻，削平，脫模，得到所述栓劑，其中所述熔化栓劑基質(zhì)為可可豆脂、半合成或合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸甘油酯；甘油明膠、聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類和泊洛沙姆；用量范圍一般根據(jù)所形成栓劑的體積、置換價(jià)進(jìn)行折算而定，上述折算過程為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述熔化栓劑基質(zhì)為硬脂酸甘油酯。采用透析法研究本發(fā)明的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37。C,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間取樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果見表1,其中實(shí)施例1的釋;^文曲線見附圖1。表1各實(shí)施例的多西他賽微乳藥物組合物的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從12小時(shí)的釋放度結(jié)果可看出，各實(shí)施例均具有緩釋的作用，圖1所示的實(shí)施例1釋放曲線表明多西他賽微乳藥物組合物在6小時(shí)內(nèi)釋放較快，6小時(shí)后釋放趨于平衡。多西他賽微乳藥物組合物的體外評(píng)價(jià)粒度分布實(shí)驗(yàn)采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定各實(shí)施例的多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果如表2所示。表2各實(shí)施例的多西他賽微乳的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果顯示各實(shí)施例的多西他賽微乳粒度均勻。如圖2所示，實(shí)施例1的分布呈單峰。采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定了實(shí)施例1中的微乳凍干制劑的再分?jǐn)溞?，將微乳凍干制劑分散?0-100倍量的注射用水中進(jìn)行粒度測(cè)定，結(jié)果表明再分散后的粒徑的平均值為45.96士7.01nm，證明該微乳凍干制劑的穩(wěn)定性良好。Zeta電位測(cè)定結(jié)果采用Zeta電位分析儀(EDLSA440SXS美國Bekman公司)測(cè)定各實(shí)施例的Zeta電位，用以考察各實(shí)施例的多西他賽微乳藥物組合物的穩(wěn)定性，結(jié)果見表3，其中實(shí)施例1的Zeta電位圖見圖3。表3各實(shí)施例的多西他賽微乳藥物組合物的Zeta電位<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果顯示，所述^L乳在溶液中較穩(wěn)定。采用Zeta電位分析儀(EDLSA440SXS美國Bekman公司)測(cè)定實(shí)施例1中凍干后經(jīng)再分散樣品的Zeta電位，用以考察實(shí)施例1的多西他賽微乳藥物組合物的穩(wěn)定性，其Zeta電位為-25.1，表明微乳藥物組合物的再分散性及穩(wěn)定性良好。多西他賽微乳藥物組合物的體內(nèi)評(píng)價(jià)以市售多西他賽注射液為對(duì)照，采用荷瘤BALB/c棵鼠對(duì)各實(shí)施例的微乳藥物組合物進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，各實(shí)施例的多西他賽微乳藥物組合物在wastar大鼠體內(nèi)的消除速率常數(shù)(Ke)、生物半衰期(t1/2)、平均駐留時(shí)間(MRTo-24)的結(jié)果見表4，其中編號(hào)6為對(duì)照組表4各實(shí)施例的多西他賽微乳藥物組合物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果證明微乳藥物組合物在大鼠體內(nèi)有較長的半衰期，具有明顯的緩釋作用。以市售多西他賽注射液為對(duì)照，采用荷瘤BALB/c棵鼠對(duì)實(shí)施例1的微乳藥物組合物進(jìn)行體內(nèi)藥物分布研究，不同時(shí)間點(diǎn)下的組織分布結(jié)果見表5和表6:表5市售多西他賽注射液在大鼠體內(nèi)各器官的藥物濃度_濃度(ng/mL)時(shí)間(h)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表6實(shí)施例1中多西他賽微乳藥物組合物在大鼠體內(nèi)各器官的藥物濃度_濃度(ng/mL)時(shí)間(h)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注代表T檢驗(yàn)P<0.05(顯著性差異)；代表T檢驗(yàn)P<0.01(非常顯著性差異).結(jié)果證明微乳藥物組合物在大鼠肺和肝中的分布明顯高于市售注射劑組，并且在血漿中具有較低的濃度，提示該制劑具有肺和肝耙向性，并且可以降低該藥物的毒副作用。因?yàn)楸景l(fā)明選擇了合理的乳化劑及穩(wěn)定劑并且采用簡單的自發(fā)形成工藝，所以本發(fā)明的微乳藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)①制備工藝簡單易控；②延長了藥物的釋放時(shí)間，起到緩釋作用；③低粘度，注射時(shí)不會(huì)引起疼痛；④藥物分散性好，吸收迅速，可提高生物利用度；⑤具有靶向作用特征；為各向同性的透明液體，熱力學(xué)穩(wěn)定，且可過濾滅菌，易于制備和保存，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。⑥所用各種成分均為生物相容性好、安全且易于購買的輔料，通過處方中各組成比例的調(diào)整，可在一定范圍內(nèi)控制微乳粒徑的大小。⑦減小給藥劑量，降低藥物毒副作用，更好地發(fā)揮藥效。圖1為實(shí)施例1的多西他賽微乳藥物組合物的累積釋放曲線。圖2為實(shí)施例1的多西他賽微乳藥物組合物的粒度分布柱狀圖；圖3為實(shí)施例1的多西他賽微乳藥物組合物的Zeta電位圖；具體實(shí)施方式本發(fā)明通過以下具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的可行性，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將按上述用量稱取的多西他賽、注射用大豆油、卯磷脂溶于所述量的乙醇中，加入所述量的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)輕輕攪拌即可自發(fā)形成微乳。釆用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果為54.43士4.53nm。Zeta電位經(jīng)測(cè)定為-24.3mV。采用透析法研究多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37。C，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間取樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果在12小時(shí)的釋放度為23.26±2.45%。所述微乳藥物組合物各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)合格，使用0.22|im的微孔濾膜過濾除菌，加入適量的甘露醇，灌裝于玻璃西林瓶，冷凍干燥制成凍干粉針，封口得到所述凍干制劑。實(shí)施例2組分重量(mg)多西他賽1中鏈三甘油酯(MCT)30大豆磷脂2維生素E1無水丙二醇2注射用水64將按上述用量稱取的多西他賽、MCT、大豆磷脂、維生素E超聲溶解于所述量的無水丙二醇中，在磁力攪拌下加入所述量的注射用水，自發(fā)形成微乳。采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果為46.57士6.78nm。Zeta電位經(jīng)測(cè)定為-28.3mV。采用透析法研究多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37。C,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間取樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果在12小時(shí)的釋放度為29.45±4.46%。所述微乳藥物組合物各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)合格，使用0.22(im的微孔濾膜過濾除菌，灌裝到眼用包裝瓶中，制得所述眼用制劑。實(shí)施例3組分重量(mg)多西他賽2.5肉豆蔻酸異丙酯(IPM)25卵磷脂1.5甘油3注射用水68將按上述用量稱取的多西他賽、IPM、卵磷脂、甘油混合均勻，加入所述量的注射用水，磁力攪拌自發(fā)形成微乳。采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果為29.65士5.13nm。Zeta電位經(jīng)測(cè)定為-30.02mV。采用透析法研究多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37°C，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間取樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果在12小時(shí)的釋放度為28.34±5.16%。所述微乳藥物組合物各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)合格，使用0.22,的微孔濾膜過濾除菌，加入100mg凡士林，分散均勻，即得所述的軟膏制劑。實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將按上述用量稱取的多西他賽、注射用油、大豆磷脂、油酸乙酯溶解于所述量的丙二醇中，混合均勻后加入所述量的注射用水，即得自發(fā)形成的微乳。采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果為34.34士5.98nm。Zeta電位經(jīng)測(cè)定為-31.21mV。采用透析法研究多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37°C,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間取樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果在12小時(shí)的釋放度為30.45±1.42%。所述微乳藥物組合物各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)合格，使用0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，加入適量氮?dú)馐蛊鋲毫?80kPa,裝入具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中得到所述氣霧劑。實(shí)施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將按上述用量稱取的多西他賽、IPM、卵磷脂、PEG400混合均勻，加入所述量注射用水輕輕攪拌自發(fā)形成微乳。采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果為41.28士5.78nm。Zeta電位經(jīng)測(cè)定為-26.8mV。采用透析法研究多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37°C,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間耳又樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果在12小時(shí)的釋放度為32.78±4.83%。所述微乳藥物組合物各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)合格，使用0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，加入20g硬脂酸甘油酯，混合均勻，灌模，冷卻，削平，脫模，即得所述栓劑。實(shí)施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>將按上述用量稱取的多西他賽、注射用油、大豆磷脂、油酸乙酯溶解于所述量的丙二醇中，混合均勻后加入所述量的磷酸鹽緩沖液(pH7.4),輕輕攪拌自發(fā)形成微乳。采用LS230激光粒度儀(美國貝克曼公司)測(cè)定多西他賽微乳的粒度分布，結(jié)果為46.37士5.54nm。Zeta電位經(jīng)測(cè)定為-29.04mV。采用透析法研究多西他賽的微乳藥物組合物的體外釋放。取2ml所述微乳藥物組合物置于透析袋中，系于溶出儀攪拌槳上，溫度37°C,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。釋放介質(zhì)為水，體積250mL。在設(shè)定時(shí)間取樣并測(cè)定多西他賽的濃度，計(jì)算相應(yīng)的釋放度，結(jié)果在12小時(shí)的釋放度為31.67±4.46%。所述微乳藥物組合物各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)合格，使用0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，加入適量甘露醇進(jìn)行冷凍干燥制成凍干粉針，然后向其中加入lOOmg孩i晶纖維素，可制成片劑。實(shí)施例7采用實(shí)施例6的凍干粉針，向其中加入200mg淀粉，可制成膠嚢。實(shí)施例8采用實(shí)施例6的凍干粉針，向其中加入300mg聚乙二醇6000，可制成滴丸。權(quán)利要求1.一種治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其由包括下述重量份數(shù)配比的各組份經(jīng)乳化制成微乳而形成多西他賽0.01-10油相物質(zhì)2-50磷脂0.1-10穩(wěn)定劑0.5-20分散介質(zhì)20-90其中所述微乳的平均粒徑為10-100nm，Zeta電位為-10至-40mV。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肺瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述各組分的重量份數(shù)配比為多西他賽0.1-5油相物質(zhì)2-40磷脂1-8穩(wěn)定劑1-10分散介質(zhì)40-80所述微乳的平均粒徑為40-60nm,Zeta電位為-20至-30mV。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其進(jìn)一步包括作為活性物質(zhì)和輔料的維生素E。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述油相物質(zhì)選自注射用植物油和中等脂肪鏈長度的甘油三酯，其中所述注射用植物油包括大豆油、蓖麻油、紅花油、菜籽油，優(yōu)選為大豆油，所述中等脂肪鏈長度的甘油三酯包括油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、Masine35-1、亞油酸甘油酯、Captex355和聚乙二醇月桂酸甘油酯，優(yōu)選為肉豆蔻酸異丙酯；所述磷脂選自卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇的二硬脂S吏磷酯酰胺衍生物、二棕櫚酸磷脂酰膽堿及其混合物，其中優(yōu)選為卵磷脂、大豆磷脂；所述穩(wěn)定劑選自丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇及其混合物；其中優(yōu)選為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400;所述分散介質(zhì)選自注射用水、磷酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、碳酸鹽緩沖液、葡萄糖注射液、生理鹽水注射液和葡萄糖生理鹽水注射液；其中優(yōu)選為注射用水和磷酸鹽緩沖液。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為液體制劑、固體制劑、栓劑、外用制劑、氣霧劑或凍干制劑；其中所述液體制劑為注射制劑或眼用制劑；所述固體制劑為片劑、膠嚢劑或滴丸劑；所述外用制劑為軟膏制劑。6.—種權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的治療胂瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，其包括下述步驟a)按所述重量份數(shù)配比分別稱取多西他賽、油相物質(zhì)、磷脂、穩(wěn)定劑和分散介質(zhì)；b)將所述重量份數(shù)配比的多西他賽、油相物質(zhì)和磷脂與所述重量份數(shù)配比的穩(wěn)定劑均勻混合，再加入所述重量份數(shù)配比的分散介質(zhì)并同時(shí)攪拌，使之充分乳化形成熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳；c)使用微孔濾膜過濾除菌，然后按常規(guī)方法制成所需劑型。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，其中所述步驟a)中進(jìn)一步包括稱取作為活性物質(zhì)和輔料的維生素E。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，其進(jìn)一步包括下述步驟將所述微乳滴入支撐劑溶液中或?qū)⒅蝿┘尤胨鑫⑷橹兄瞥蓛龈煞坩樁蔀閮龈芍苿?；向所述凍干制劑中加入適量輔料而制成片劑或膠嚢劑；將適量軟膏基質(zhì)加入所述微乳中而制成所述的軟膏制劑；將適量熔化栓劑基質(zhì)加入所述tl乳中，經(jīng)混合、灌模、冷卻、削平和脫模而制成所述栓劑；將適量拋射劑加入所述微乳中，經(jīng)密封制成所述氣霧劑；和將滴丸輔料加入所述微乳中而制成所述滴丸劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療腫瘤的含有多西他賽的微乳藥物組合物的制備方法，其中所述支撐劑選自甘露醇、蔗糖、右旋糖苷、山梨醇、葡萄糖、海藻糖及其混合物；所述輔料為稀釋劑、崩解劑、粘合劑或潤滑劑；所述軟膏基質(zhì)為油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)或乳劑型基質(zhì)；所述油脂性基質(zhì)為烴類、類脂或動(dòng)植物油脂；所述水溶性基質(zhì)為合成的水溶性高分子物質(zhì)；所述乳劑型基質(zhì)為油溶性物質(zhì)、水溶性物質(zhì)或乳化劑；所述熔化栓劑基質(zhì)為可可豆脂、半合成或合成脂肪酸甘油酯、甘油明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯類或泊洛沙姆；所述拋射劑為氟氯烷烴類、碳?xì)浠衔锘驂嚎s氣體；所述氟氯烷烴類為氟里昂；所述^友氫化合物為丙烷、正丁烷或異丁烷；所述壓縮氣體為二氧化^^炭、氮?dú)饣蛞谎趸?；所述滴丸輔料為聚乙二醇類、肥皂類、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油或蟲蠟，優(yōu)選為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的微乳藥物組合物及其制備方法，具體涉及含有多西他賽的微乳藥物組合物及其制備方法。該微乳藥物組合物由多西他賽、油相物質(zhì)、磷脂、穩(wěn)定劑和分散介質(zhì)按其所需組分配比經(jīng)乳化制成。所述制備方法可采用直接乳化法，所得微乳的粒徑為10-100nm且分布均勻，Zeta電位在-10至-40mV，可用于靜脈給藥。所述治療腫瘤的微乳藥物組合物可制成各種劑型，其包括液體制劑、固體制劑、外用制劑、氣霧劑和凍干制劑。本發(fā)明所述制備方法可采用常規(guī)工藝設(shè)備，生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，通針性好，有效期2年以上，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/337GK101156844SQ20071015209公開日2008年4月9日申請(qǐng)日期2007年9月28日優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日發(fā)明者趙秀麗,鄭飛雄,陳大為申請(qǐng)人:鄭飛雄