專利名稱：一種慶大霉素C1a衍生物及其提取分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，一種氨基糖苷類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)及其提取分離方法。
背景技術(shù)：
氨基糖苷類化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。有來自鏈霉菌的鏈霉素等、來自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有依替米星等半合成氨基糖苷類，均屬廣譜抗生素。氨基糖苷類抗生素對于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點(diǎn)在細(xì)胞 30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。研究表明，此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。硫酸依替米星注射液適用于對其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織和其它感染如皮膚及軟組織感染，外傷、創(chuàng)傷和手術(shù)產(chǎn)后的感染及其他敏感菌感染。目前，生產(chǎn)硫酸依替米星使用的工藝均為專利報道的工藝(申請?zhí)?93112412. 3)。其主要步驟為慶大霉素Cla堿在溶劑中加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2，， 6，-三-N-乙酰基慶大霉素Cla (Pl)，經(jīng)過提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子， 得到純度為90% -95%的Pl，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2，， 6，-三-N-乙?；?I-N乙基慶大霉素Cla (P2)，經(jīng)吸附型大孔樹脂分離后得到純度較高的 P2，純度較高的P2加入IN的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時，水解液經(jīng)吸附型大孔樹脂分離得到純度為90%以上的I-N-乙基慶大霉素Cla (依替米星)溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。硫酸依替米星是一種多結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，生產(chǎn)中難于提純，本發(fā)明在純化過程中意外的發(fā)現(xiàn)一種新的化合物，該化合物迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)有專利或文獻(xiàn)報導(dǎo)。經(jīng)體外抗菌試驗發(fā)現(xiàn)，該化合物在常規(guī)濃度下即可有效殺滅大腸埃希菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述或其藥學(xué)上可接受的鹽鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等的鹽，與有機(jī)羧酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸的鹽，或與磺酸如甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽，以及與普通已知的并常規(guī)應(yīng)用于喹諾酮化合物技術(shù)領(lǐng)域中的其它酸的鹽?？砂闯Ｒ?guī)轉(zhuǎn)化方法制備這些酸加成鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，取硫酸依替米星粗品，用水溶解，上HD-2弱酸性陽離子交換樹脂柱，分別用水，氨水梯度洗脫，TLC檢識，并合并流份，得到雜質(zhì)富集流份，分別將雜質(zhì)富集流份經(jīng)反復(fù)用硅膠H和CM-S^hadex C-25進(jìn)行柱層析分離，得到該化合物。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，取用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的硫酸依替米星粗品，加水溶解，上樣于HD-2弱酸性陽離子交換樹脂柱，分別用水，氨水梯度洗脫，TLC檢識(展開劑氯仿-甲醇-氨水，1 1 1，lower layer, 12)并合并流份，得到雜質(zhì)富集流份。分別將雜質(zhì)富集流份經(jīng)反復(fù)用硅膠H(氯仿甲醇氨水O 1 1， lower layer)和CM-kphadex C-25進(jìn)行柱層析分離，收集至第四個組分，為該化合物。
5.含有權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物。
6.如權(quán)利要求4所述的組合物，是任何可藥用的制劑形式。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中還含有藥物可接受的載體。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，含有重量百分比為0.01-99.9%的權(quán)利要求1所述的化合物和重量百分比為0. 01-99. 9%的藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種慶大霉素C1a衍生物及其提取分離方法，該化合物是從硫酸依替米星中分離得到，它具有如下的結(jié)構(gòu)式，本發(fā)明還涉及該氨基糖苷類化合物的分離方法。。
文檔編號A61P31/04GK102432646SQ20101029694
公開日2012年5月2日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月29日
發(fā)明者劉薇薇, 吳凌云, 張智杰, 汪豪, 過曉磊, 陳環(huán) 申請人:無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司, 江西濟(jì)民可信集團(tuán)有限公司