專利名稱:3,2',6'-三-N-乙?;鶓c大霉素C<sub>1a</sub>的合成方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用原料中間體的合成方法,具體涉及一種3,2’,6’ -三-N-乙
酰基慶大霉素Cla的合成方法。
背景技術:
中國專利文獻CN1040177C (申請?zhí)?3112412. 3)公開了一種含1_N_乙基慶大霉 素Cla或其鹽的藥用制劑及制備方法。其中由慶大霉素Cla制備3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的方法是在室溫 下,將慶大霉素Cla溶解于水和非質(zhì)子極性的有機溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)中, 然后加入乙酸鈷,再滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液直至反應結束。后處理是將反應液用水 稀釋,再通入強酸性的732 (礦)樹脂柱吸附,然后依次進行水洗、氨水解析、減壓濃縮,再用 YPR- II大孔樹脂柱純化,用乙醇洗脫,最后經(jīng)濃縮凍干得到3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉 素Cla。該方法的不足在于收率不到75%。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述問題,提供一種收率較高的3,2’,6’ -三-N-乙酰基慶大
霉素Cla的合成方法。實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案步驟如下一種3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的 合成方法,具有以下步驟①在15°C 25°C的溫度下將慶大霉素Cla和乙酸鋅在甲醇溶劑 中進行配位反應,形成慶大霉素Cla-Zn配合物;②然后將步驟①的體系的溫度降至0°C 10°C,攪拌下向步驟①的體系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發(fā) 生生成3,2’,6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla-Zn配合物的?;磻瓮旰罄^續(xù)攪拌反 應lh 2h,然后加水、減壓蒸餾得到含有3,2’,6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla-Zn配合物 的濃縮液;③將步驟②得到的濃縮液通入層析分離柱中上樣,然后用純化水沖洗,再用乙 醇水溶液解析,收集層析分離柱出口的有效成分,將收集液減壓濃縮,最后冷凍干燥得到 3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉素Cla成品。上述步驟①中所述的乙酸鋅與慶大霉素Cla的重量比為1 1 1 1.5。上述步驟①中所述的慶大霉素Cla與甲醇的重量體積比(g/mL)為1 10 1 15。上述步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為3 1 5 1。上述步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為4. 5 1。上述步驟③中上樣的流速為30mL/h 70mL/h。上述步驟③中沖洗的時間為8h 12h,沖洗的流速為150mL/h 250mL/h。上述步驟③中用于解析的乙醇水溶液的濃度為30wt%,解析的流速為80mL/h 120mL/h。反應方程式如下
本發(fā)明具有的積極效果是(1)本發(fā)明選用乙酸鋅與慶大霉素Cla中的1-氨基、2”-羥 基、3”-氨基以及4”-羥基形成非常穩(wěn)定的慶大霉素Cla-Zn配合物,然后再對未配位的3-氨 基、2’-氨基、6’-氨基進行乙?;磻?,這樣可以提高收率。這是因為鋅離子具有d1(l電子構 型,從而與慶大霉素Cla分子中的氨基-羥基形成正四面體構型,正四面體構型能量最低,配 體間排斥力最小,因此非常穩(wěn)定。而鈷離子具有d7電子構型、銅離子具有d9電子構型,它們 均與慶大霉素Cla分子中的氨基-羥基形成平面正方形結構,其穩(wěn)定性降低。(2)本發(fā)明的 配位反應在甲醇溶劑中進行,其收率也要高于在非質(zhì)子極性的有機溶劑(如二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜等)中進行的收率。(3)本發(fā)明的配位反應在室溫下進行,而?;磻臏囟瓤?制在10°C以下,這是由于乙酸酐與慶大霉素Cla-Zn配合物的?;磻敲黠@的放熱反應, 一方面降低反應溫度可以使化學平衡向放熱反應方向移動,即向生成3,2’,6’ -三-N-乙酰 基慶大霉素Cla-Zn配合物的方向移動,提高收率;另一方面,還可以防止反應液因局部過熱 而破壞配合物的結構。(4)本發(fā)明的?;磻屑尤肴野?,這樣可以加快反應的進行,提 高收率。
具體實施例方式(實施例1)本實施例的合成方法具有以下步驟
①在15°C 25°C的溫度下向三口反應瓶中加入1000mL的甲醇溶劑、90g的慶大霉素 Cla (0. 2mol)以及110g的乙酸鋅,攪拌使其充分溶解,慶大霉素Cla與乙酸鋅發(fā)生配位反應 得到慶大霉素Cla-Zn配合物。②將步驟①的體系的溫度降至0°C 10°C,攪拌下向步驟①的體系中滴加由 85mL乙酸酐(0. 9mol)、350mL三乙胺以及150mL四氫呋喃組成的混合液,而發(fā)生生成 3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉素Cla-Zn配合物的?;磻瓮昀^續(xù)攪拌保溫反應lh。然 后向反應后的物料中加入300mL的純化水,再放置到旋轉蒸發(fā)儀中在60°C的溫度下抽真空 減壓蒸餾至剩下300mL的含有3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉素Cla_Zn配合物的濃縮液,然 后降溫至30°C。③將步驟②得到的濃縮液進行后處理通入層析分離柱中以50mL/h的流速進行 上樣,上樣結束后用純化水以200mL/h的流速沖洗10h,然后用濃度為30wt%的乙醇水溶液 以100mL/h的流速進行解析,收集層析分離柱出口的有效成分(即有旋光的部分),將收集 液放置到旋轉蒸發(fā)儀中在60°C的溫度下真空減壓濃縮至50mL的濃縮液,最后將濃縮液放 置到冷凍干燥機中冷凍干燥得到108g粉狀的3,2’,6’ -三-N-乙?;鶓c大霉素Cla,收率達 93. 9%,純度達 92%。
(實施例2 實施例5)
各實施例的合成方法與實施例1基本相同,不同之處在于步驟②中所用的乙酸酐與 慶大霉素Cla的摩爾比不同,乙酸酐用量對反應收率的影響見表1。
表 1
由表1可知,增加乙酸酐的用量,反應收率會有所增加,當摩爾比達到4.5 1之后, 再增大乙酸酐的用量,其收率反而有所下降,因此乙酸酐與慶大霉素Cla最佳的摩爾比為 4. 5 1。
(對比例1 對比例2)
各對比例的合成方法與實施例1基本相同,不同之處在于將步驟①中所用的乙酸鋅 分別換成等摩爾的乙酸鈷、乙酸銅,最后得到產(chǎn)品的收率和純度見表2。 表 2
由表2可知,采用乙酸鋅的收率最高,其次是乙酸鈷,乙酸銅最低,因此本發(fā)明采用乙 酸鋅作為過渡金屬乙酸鹽與慶大霉素Cla進行配位反應。
5
(對比例3 對比例5)
各對比例的合成方法與實施例1基本相同,不同之處在于將步驟①中所用的溶劑甲 醇分別換成等體積的水、N,N’ - 二甲基甲酰胺、二甲亞砜,最后得到產(chǎn)品的收率和純度見表 3。表 3
由表3可知,用水作為溶劑效果最差,用二甲亞砜或二甲基甲酰胺作為溶劑效果其次, 用甲醇作為溶劑效果最好,因此本發(fā)明采用甲醇作為溶劑。
權利要求
一種3,2',6' 三 N 乙?;鶓c大霉素C1a的合成方法,其特征在于具有以下步驟①在15℃~25℃的溫度下將慶大霉素C1a和乙酸鋅在甲醇溶劑中進行配位反應,形成慶大霉素C1a Zn配合物;②然后將步驟①的體系的溫度降至0℃~10℃,攪拌下向步驟①的體系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發(fā)生生成3,2',6' 三 N 乙酰基慶大霉素C1a Zn配合物的?;磻?,滴完后繼續(xù)攪拌反應1h~2h,然后加水、減壓蒸餾得到含有3,2',6' 三 N 乙?;鶓c大霉素C1a Zn配合物的濃縮液;③將步驟②得到的濃縮液通入層析分離柱中上樣,然后用純化水沖洗,再用乙醇水溶液解析,收集層析分離柱出口的有效成分,將收集液減壓濃縮,最后冷凍干燥得到3,2',6' 三 N 乙酰基慶大霉素C1a成品。
2.根據(jù)權利要求1所述的3,2’,6’-三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟①中所述的乙酸鋅與慶大霉素Cla的重量比為1 1 1 1.5。
3.根據(jù)權利要求1所述的3,2’,6’-三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟①中所述的慶大霉素Cla與甲醇的重量體積比(g/mL)為1 10 1 15。
4.根據(jù)權利要求1所述的3,2’,6’-三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為3 1 5 1。
5.根據(jù)權利要求4所述的3,2’,6’-三-N-乙酰基慶大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟②中所述的乙酸酐與慶大霉素Cla的摩爾比為4. 5 1。
6.根據(jù)權利要求1所述的3,2’,6’-三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟③中上樣的流速為30mL/h 70mL/h。
7.根據(jù)權利要求1所述的3,2’,6’-三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟③中沖洗的時間為8h 12h,沖洗的流速為150mL/h 250mL/h。
8.根據(jù)權利要求1所述的3,2’,6’-三-N-乙?;鶓c大霉素Cla的合成方法,其特征在 于步驟③中用于解析的乙醇水溶液的濃度為30wt%,解析的流速為80mL/h 120mL/h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3,2',6'-三-N-乙?;鶓c大霉素C1a的合成方法,具有以下步驟在15℃~25℃的溫度下將慶大霉素C1a和乙酸鋅在甲醇溶劑中進行配位反應,形成慶大霉素C1a-Zn配合物。然后將溫度降至0℃~10℃,攪拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液,滴完后繼續(xù)攪拌反應1h~2h,然后加水、減壓蒸餾得到含有3,2',6'-三-N-乙?;鶓c大霉素C1a-Zn配合物的濃縮液。將濃縮液通入層析分離柱中上樣,然后用純化水沖洗,再用乙醇水溶液解析,收集層析分離柱出口的有效成分,將收集液減壓濃縮,最后冷凍干燥得到3,2',6'-三-N-乙?;鶓c大霉素C1a成品。本發(fā)明的方法收率較高。
文檔編號C07H15/236GK101928309SQ201010132460
公開日2010年12月29日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權日2010年3月26日
發(fā)明者封成軍, 李興剛, 畢曉明, 狄紹炎, 胡東輝, 蘇曉春 申請人:常州方圓制藥有限公司