某些特定實(shí)施 方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I的用途，其制備用于治療或預(yù)防受試者中OBD的藥物，不 會(huì)降低由阿片類激動(dòng)劑提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。
[0027] 術(shù)語"治療"及類似術(shù)語包括改善或中斷病癥或其癥狀，及加速疾病的痊愈。在一 個(gè)實(shí)施方案中，治療包括抑制（例如）降低病癥或其癥狀的整體發(fā)作頻率。
[0028] 術(shù)語"預(yù)防"及類似術(shù)語包括避免病癥或其癥狀發(fā)作。
[0029]術(shù)語"受試者"包括（但不限于）人或非人類動(dòng)物，諸如（例如）牛、猴子、狒狒、 黑猩猩、馬、羊、豬、雞、火雞、鶴鶴、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。
[0030] 如本文所使用的術(shù)語"阿片類（opioid) "意指一種疼痛治療物質(zhì)，其包括可以結(jié)合 且激動(dòng)一或多種y -、S -和/或k -阿片樣受體的天然或合成化合物。
[0031] 5.1式I化合物
[0032] 在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防受試者中與活化外周阿片樣受體 相關(guān)的病癥的方法，其包括將有效量的具有式（I)顯示的結(jié)構(gòu)的5-(2_甲氧基-4-{[2-(四 氫-吡喃-4-基）-乙基氨基]-甲基}-苯氧基）-吡嗪-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽 給予受試者：
[0033]
[0034] 如本文所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是可由化合物I制備的任何鹽，包括由 化合物I的堿性官能團(tuán)（諸如氮基團(tuán)）形成的鹽。示例性鹽包括（但不限于）硫酸鹽、檸檬 酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸 式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、 酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、 葡糖醛酸鹽、糖精酸鹽（saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽及撲酸鹽（即，1，1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽））。本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)理解可經(jīng)由多種已知方法，通過化合物與合適的酸反應(yīng)，制備化合物I的酸加 成鹽。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，該公開內(nèi)容涉及化合物I的其它形式，諸如前藥、放射性標(biāo)記 形式、溶劑化物（例如，水合物或由于氫鍵鍵合而包含超過其堿性氮原子的數(shù)量的酸的加 成化合物）、無定形固體形式及結(jié)晶固體形式。
[0036] 可通過此項(xiàng)技術(shù)中已知的任何方法獲得化合物I。在一些實(shí)施方案中，可使用起始 物質(zhì)5-(4-甲?；?2-甲氧苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺及2-(四氫吡喃-4-基）乙胺及美國(guó) 專利第7, 381，719號(hào)的實(shí)施例720中顯示的方案及試劑合成化合物I，其全文以引用的方式 并入本文中。
[0037] 5. 2?治療用途
[0038] 由于其作為外周-選擇性阿片樣受體拮抗劑的活性，化合物I有利地用于人體及 獸用藥劑，以治療或預(yù)防可通過選擇性拮抗外周阿片樣受體而緩解的病癥。可將化合物I 給藥至任何需要抑制外周阿片樣受體的受試者中。在一些實(shí)施方案中，化合物I有利地用 于治療或預(yù)防可通過選擇性拮抗外周y-阿片樣受體而緩解的病癥。在各種實(shí)施方案中， 化合物I用于治療或預(yù)防選自以下的病癥（但不限于）：手術(shù)后腸梗阻、手術(shù)后惡心及嘔 吐、阿片樣物質(zhì)引起的惡心及嘔吐、阿片樣物質(zhì)引起的呼吸抑制、阿片樣物質(zhì)引起的便秘、 阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙、慢性特發(fā)性便秘、便秘型腸易激綜合征、假性腸梗阻、胃排 空延遲、腸道喂養(yǎng)不耐受、麻醉性腸梗阻（narcoticileus)、頑固性便秘、手術(shù)后胃腸恢復(fù) 的加速及阿片樣物質(zhì)引起的胃氣脹。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物I用于治療或預(yù)防 受試者中的胃腸蠕動(dòng)障礙。在一些實(shí)施方案中，受試者是人。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，由于其相對(duì)于中樞阿片樣受體而對(duì)外周阿片樣受體展現(xiàn)強(qiáng)力 藥效及選擇性拮抗作用，因此化合物I適用于治療或預(yù)防因使用阿片樣物質(zhì)所引起的受試 者病癥，不會(huì)降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。在特定實(shí)施方案中，化合物I用于 治療或預(yù)防0IC，不會(huì)降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。在其它實(shí)施方案中，化合 物I用于治療或預(yù)防0BD，不會(huì)降低阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。
[0040] 5. 3.治療組合物及給藥方法
[0041] 當(dāng)給予受試者時(shí)，化合物I可作為包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物的 組分給藥。包含化合物I的組合物可口服給藥。亦可通過任何其它常規(guī)路徑（例如，通過 輸注或推注，通過透過上皮或黏膜皮膚襯里吸收（例如，口服、直腸及腸黏膜等））給藥，且 可與第二治療活性劑（例如，緩瀉劑、軟便劑或阿片類鎮(zhèn)痛劑）一起給藥。給藥可為全身性 或局部性。諸多遞送系統(tǒng)系已知（例如，包封在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊、多顆粒、膠囊等），并 可用于給藥化合物I。
[0042] 給藥方法包括（但不限于）皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、腸胃外、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、口 月艮、舌下、經(jīng)皮、直腸、通過吸入或局部給藥。在諸多實(shí)例中，給藥將導(dǎo)致化合物I釋放入血 流中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥理相關(guān)濃度下給藥不會(huì)導(dǎo)致在CNS中釋放。
[0043] 例如，亦可使用吸入器或噴霧器，及具有氣霧劑的制劑，或含在碳氟化合物或合成 的肺表面活性劑中經(jīng)由輸注法，對(duì)肺部給藥。在一些實(shí)施方案中，可利用常規(guī)黏合劑及賦形 劑（諸如甘油三酯），將化合物I配制為栓劑。
[0044] 當(dāng)引入化合物I用于腸胃外的注射（例如，連續(xù)輸注或推注）給藥時(shí)，用于腸胃外 給藥的制劑可呈含于油性或水性載體中的懸浮液、溶液、乳液形式，且所述制劑可進(jìn)一步包 含藥學(xué)上所需的添加劑，諸如一或多種穩(wěn)定劑、懸浮劑、分散劑等?；衔颕亦可呈粉末形 式，用于復(fù)原成為可注射的制劑。
[0045] 在另一實(shí)施例中，化合物I可在囊胞中遞送，具體而言脂質(zhì)體（參見 Langer, Science 249:1527-1533 (1990);及 Treat 等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327and 353-365 (1989))〇
[0046] 在另一實(shí)施例中，化合物I可在控制釋放系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)中遞送（參見， 例如，Goodson, "Dental Applications"（115 至 138 頁(yè)）in Medical Applications of Controlled Release，第 2 卷，Applications and Evaluation, R. S. Langer and D. L. Wise eds.，CRC Press (1984))?？墒褂闷渌?Langer，Science 249:1527-1533(1990)的 綜述所討論的控制或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵（Langer, Science 249:1527-1533(1990) ;Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed. Eng. 14:201(1987) ;Buchwald 等 人，Surgery 88:507(1980);及 Saudek 等人，N. Engl. J.Med. 321:574(1989))。在另一實(shí) 施例中，可使用聚合材料（參見 Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds. , 1974) Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984) ；Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol.Chem. 23:61 (1983) ;Levy 等人，Science 228:190(1985) ;During 等人，Ann. Neurol. 25:351 (1989);及 Howard 等人，J. Neurosurg. 71:105 (1989))。
[0047] 所述組合物可視需要包含適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以提供適于給藥至患者 的形式。該藥物賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤(rùn) 滑劑等。該藥物賦形劑可為液體（諸如水）或油，其包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油， 諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。該藥物賦形劑可為生理鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、 淀粉糊、滑石、角蛋白、膠狀二氧化硅、尿素等。此外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑 及著色劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予受試者的藥學(xué)上可接受的賦形劑是無菌的。當(dāng)式（I) 化合物經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水是特別有用的賦形劑。生理鹽水溶液及葡萄糖及甘油水溶液 亦可用作液體賦形劑，特別用于注射液。合適的藥物賦形劑亦包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗 糖、明膠、麥芽糖、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶 粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若需要，該組合物亦可包含少量潤(rùn)濕劑或乳化劑，或pH緩沖 劑?？捎糜谂渲瓶诜┬偷乃帉W(xué)上可接受的載體及賦形劑的具體實(shí)例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)中。
[0048] 包含化合物I的組合物可呈溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、含有液體的膠 囊、粉劑、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液、舌下崩解劑型或任何其它適 用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物呈膠囊形式（參見，例如，美國(guó)專利5, 698, 155)。 其它合適的藥物賦形劑實(shí)例系描述于Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R.Gennaro編輯，第19版.1995)，其以引用的方式并入本文中。
[0049] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)常規(guī)方法將化合物I配制成適用于口服給藥至人體 的組合物。用于口服遞送的化合物I可呈（例如）片劑、膠囊、軟膠囊、小膠囊、錠劑、 舌下崩解固體劑型、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒劑、粉劑、乳劑、糖漿、或酏劑。當(dāng) 化合物I引入口服片劑中時(shí)，所述片劑可呈壓縮片劑、研磨片劑（例如，粉碎的或壓 碎的片劑）、腸溶衣型片劑、糖衣片劑、膜衣片劑、多重壓縮片劑或多層片劑。用于制 備固體口服劑型的技術(shù)及組合物描述于Marcel Dekker, Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds. , 2nd ed.)中。 用 于制備片劑（壓縮及模制）、膠囊（硬及軟明膠）及丸劑的技術(shù)及組合物亦描述于 Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol，編輯，第 16 版，Mack Publishing, Easton, PA 1980)中。
[0050] 液體口服劑型包括水性及非水性溶液、乳液、懸浮液及由非泡騰顆粒復(fù)原形成 的溶液和/或懸浮液，視需要包含一或多種合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、