專(zhuān)利名稱(chēng)：制備4－溴苯胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種制備4-溴苯胺衍生物的方法。
4-溴苯胺衍生物是用作化學(xué)工業(yè)中的中間產(chǎn)物的有用化合物。例如，它們適于制備在作物保護(hù)領(lǐng)域內(nèi)使用的活性化合物，或用于制備藥學(xué)活性化合物。例如，WO 99/58509描述了用于制備異噁唑啉-3-基?；降姆椒?，其中使用4-溴苯胺衍生物作為制備除草活性化合物的中間產(chǎn)物。WO98/31681描述了這些活性化合物(2-烷基-3-(4，5-二氫異噁唑-3-基)?；?作為除草活性化合物。
由文獻(xiàn)已知在苯胺對(duì)位的選擇性溴化是不可能的，或僅能困難地實(shí)現(xiàn)(Houben-Weyl 5/4,241,274ff)。一般來(lái)說(shuō)，元素溴的溴化是非選擇性的，但它經(jīng)常與可觀數(shù)量的二溴代化合物的形成有關(guān)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，一溴代至二溴代化合物的選擇性的數(shù)量級(jí)為大約9∶1，即非目標(biāo)的二溴代化合物的比例為大約10％。因此，只有使用昂貴的試劑如三溴化四丁基銨，才在-30℃下以大約50％的產(chǎn)率獲得化合物4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺(參見(jiàn)WO 99/58509)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備4-溴苯胺衍生物的可選擇的方案。在WO 99/58509中描述的關(guān)于4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺衍生物的制備方法所提供的產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度不令人滿意。因此，WO99/58509所述的方法在這些化合物的工業(yè)制備中應(yīng)用是有限的。
我們已發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)制備式I的4-溴苯胺衍生物的方法實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的 其中R1為C1-C6-烷基，C1-C6-鹵烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基，C3-C8-環(huán)烷基，鹵素R2為C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基，氰基或雜環(huán)基，所述方法包括使式II的化合物與溴化劑在溶劑吡啶或包含至少55wt％吡啶的溶劑混合物中反應(yīng) 其中，R1和R2如以上定義。
借助本發(fā)明方法可以獲得比現(xiàn)有技術(shù)的制備方法具有更高產(chǎn)率的式I的苯胺衍生物。因此，例如可以由WO 99/58509(參見(jiàn)其中的實(shí)施例10)所述的方法獲得的化合物4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的產(chǎn)率僅為47％，而本發(fā)明方法的產(chǎn)率為至少60％，優(yōu)選至少70％或80％，特別是至少90％。
而且，式I的化合物以較高純度獲得。這里，溴化以高選擇性地發(fā)生在苯環(huán)的4位。選擇性(一溴代與二溴代化合物的比率)為至少92∶8，特別是至少95∶5。令人驚奇的是，雜質(zhì)如二溴代物(這些二溴代物是在5-或6-位進(jìn)一步被溴原子取代的式I的衍生物)的比例小于5％，這種二溴代物難以從所得的反應(yīng)混合物中除去，或它的清除需要較高的技術(shù)花費(fèi)。因此，可以減少用于分離和處理本發(fā)明方法制備的化合物I的額外純化步驟的數(shù)量。這對(duì)化合物I的工業(yè)生產(chǎn)特別有利，因?yàn)榭梢蕴峁┯行Ш凸?jié)約成本的方法。
由于高選擇性和小比例的二溴代化合物，因此如果合適的話甚至可以在不額外純化的情況下將反應(yīng)產(chǎn)物用于下一工藝步驟，以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為適宜的最終產(chǎn)物。
C1-C6-烷基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基；優(yōu)選C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
C1-C6-鹵代烷基為如以上所述的部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的直鏈或支鏈C1-C6-烷基，即，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-溴己基或十二氟己基；優(yōu)選C1-C4-鹵代烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基；C1-C6-烷氧基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基；優(yōu)選C1-C4-烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；C1-C6-鹵代烷氧基為以上所述的部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基，即，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-溴戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-溴己氧基或十二氟己氧基；優(yōu)選C1-C4-鹵代烷氧基，如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基；C3-C8-環(huán)烷基為具有3-8個(gè)碳原子的未取代或取代的環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。適宜的取代基是例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素；優(yōu)選未取代的C3-C6-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；C2-C6-鏈烯基為具有2-6個(gè)碳原子且其中的雙鍵在結(jié)合點(diǎn)的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、丙-1-烯-1-基、1-甲基乙烯基、丁烯-1-基、1-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、戊烯-1-基、1-甲基丁-1-烯-1-基、2-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-1-烯-1-基、1，2-二甲基丙-1-烯-1-基、己-1-烯-1-基、1-甲基戊-1-烯-1-基、2-甲基戊-1-烯-1-基、3-甲基戊-1-烯-1-基、4-甲基戊-1-烯-1-基、1，2-二甲基丁-1-烯-1-基、1，3-二甲基丁-1-烯-1-基、2，3-二甲基丁-1-烯-1-基、3，3-二甲基丁-1-烯-1-基、1-乙基丁-1-烯-1-基、2-乙基丁-1-烯-1-基或1-乙基-2-甲基丙-1-烯-基；鹵素為氟、氯、溴，特別是氯或溴。
“雜環(huán)”是具有3-8個(gè)環(huán)原子和1、2或3個(gè)氧、硫或氮原子的飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)。優(yōu)選包含至少一個(gè)氧和/或一個(gè)氮原子的雜環(huán)。還優(yōu)選具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。可以在雜環(huán)的任何部位使雜環(huán)與苯環(huán)結(jié)合，例如通過(guò)雜環(huán)氮環(huán)原子或碳環(huán)原子。雜環(huán)是未取代的或被一、二或三取代的。適宜的取代基是在所選擇的反應(yīng)條件下化學(xué)惰性的基團(tuán)，例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素。例如，本發(fā)明上下文中的適宜的雜環(huán)為以下雜環(huán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、嗎啉基、噁嗪基、異噁唑啉基、異噁唑烷基等。優(yōu)選以下雜環(huán)異噁唑基、異噁唑啉基或異噁唑烷基、特別是4，5-二氫異噁唑-3-基或4，5-二氫異噁唑-5-基。
本發(fā)明的方法優(yōu)選適用于制備其中的取代基如以下定義的式I的化合物R1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、鹵素，R2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、氰基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的方法還優(yōu)選適用于制備以下式I的化合物4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-乙基苯胺，4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基-)3-甲氧基苯胺，4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-乙氧基苯胺，4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)-3-甲基苯胺，4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)-3-乙基苯胺，4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基-)3-甲氧基苯胺，4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)-3-乙氧基苯胺，4-溴-2-(異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，4-溴-2-(異噁唑-3-基)-3-乙基苯胺，4-溴-2-(異噁唑-3-基)-3-甲氧基苯胺，4-溴-2-(異噁唑-3-基)-3-乙氧基苯胺，4-溴-2-(5-甲基異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，4-溴-2-(5-甲基異噁唑-3-基)-3-乙基苯胺，4-溴-2-(5-甲基異噁唑-3-基-)3-甲氧基苯胺，
4-溴-2-(5-甲基異噁唑-3-基)-3-乙氧基苯胺，4-溴-2-氰基-3-甲基苯胺，4-溴-2-氰基-3-甲氧基苯胺。
化合物II與溴化劑的反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)以下工藝步驟完成根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)在溶劑吡啶或包含至少55wt％、優(yōu)選80wt％吡啶的溶劑混合物中完成。在溶劑混合物的情況下，在含有吡啶的混合物中適宜的額外溶劑是例如醇，如甲醇或乙醇，特別是甲醇；酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯，特別是乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；或水。
首先在吡啶或含吡啶的溶劑混合物中加入化合物II，形成溶液或懸浮液。然后在5分鐘至5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入溴化劑。直接加入溴化劑，即不含溶劑的溴化劑，或者溴化劑與適宜的溶劑一起加入。
優(yōu)選的溴化劑是元素溴或HBr和過(guò)氧化氫的混合物。在溴的情況下，優(yōu)選將溴與適宜的溶劑如吡啶一起加入，形成全溴化吡啶鎓。在這種情況下，在一溴代與二溴代化合物的比率方面實(shí)現(xiàn)特別高的選擇性。
在所述方法的優(yōu)選的實(shí)施方案中，以1∶1至2∶1的摩爾比使用溴化劑和化合物II。溴化劑優(yōu)選以等摩爾量或稍微過(guò)量使用。
反應(yīng)在在20℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選在60℃至85℃的溫度范圍內(nèi)完成。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)在50℃至100℃的溫度下，優(yōu)選在80℃至100℃的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在大約100℃下完成。
反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)，特別是5-8小時(shí)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘-10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-5小時(shí)。
如果所用的溴化劑是HBr和過(guò)氧化氫的混合物，則優(yōu)選在10分鐘至3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將溴化劑加入II的溶液中。HBr與化合物II的摩爾比優(yōu)選在1∶1至1.5∶1的范圍內(nèi)。在0-50℃、優(yōu)選20-40℃的溫度下完成添加。然后加入過(guò)氧化氫。H2O2與HBr的摩爾比為1∶1至1.5∶1。在10℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選50℃-120℃，更優(yōu)選80℃-100℃，特別優(yōu)選大約100℃的溫度下完成添加；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選在60℃-85℃下完成添加。然后將溶液攪拌10分鐘-36小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-8小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液攪拌1-36小時(shí)，優(yōu)選2-8小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將溶液攪拌10分鐘-3小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-2小時(shí)的時(shí)間。然后，處理并純化產(chǎn)物。為此目的，將溶液濃縮。將粗產(chǎn)物溶于適宜的溶劑，優(yōu)選吡啶或包含至少50％吡啶的溶劑混合物，并加入水。過(guò)濾并洗滌殘余物或用適宜的溶劑(如水)結(jié)晶得到良好產(chǎn)率和高純度的產(chǎn)物。
但是，還可以在二甲基二硫醚中吸收粗產(chǎn)物并用水和/或氫氧化鈉水溶液洗滌產(chǎn)物。然后可以將有機(jī)溶液用于隨后的反應(yīng)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，首先在吡啶或吡啶和水的混合物中加入式II的化合物。在后者的情況下，吡啶與水的比率范圍為80-98wt％比20-5wt％，優(yōu)選范圍為90-95wt％比10-5％。
選擇式II的化合物與吡啶或吡啶水的比率以形成5-25％濃度的溶液，優(yōu)選10-15％濃度的溶液。然后向所得溶液中加入0.8-1.1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.9-1.0摩爾當(dāng)量的HBr。通過(guò)共沸蒸餾除去水并將過(guò)氧化氫加到溶液中，此溶液在50-120℃、優(yōu)選80-110℃、特別是大約100℃下保持1-3小時(shí)，優(yōu)選1.5-2.5小時(shí)。通常使用的過(guò)氧化氫是20％濃度-50％濃度，優(yōu)選30-50％濃度的水溶液。
然后將混合物攪拌大約10分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至1小時(shí)。
隨后處理產(chǎn)物。為此目的，將反應(yīng)溶液冷卻至大約室溫，如果需要的話用亞硫酸鈉水溶液洗滌，并濃縮有機(jī)相。所得的產(chǎn)物可以不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。但是，還可以在二甲基二硫醚中吸收殘余物，用水或氫氧化鈉水溶液洗滌所得的溶液，以及將所得的有機(jī)相用于隨后的反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將HBr加到可能適宜地包含至多10％的水的吡啶中，然后共沸除去水。隨后將式II的化合物溶于反應(yīng)混合物并滴加過(guò)氧化氫。所用物質(zhì)的數(shù)量比和溫度條件均對(duì)應(yīng)于上述的條件。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，還可以使用氫溴酸吡啶鎓鹽代替吡啶和HBr。
如果所用的溴化劑為元素溴，則優(yōu)選在大約30分鐘至6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)的某時(shí)或連續(xù)地將溴化劑加到II的溶液中。溴與化合物II的摩爾比優(yōu)選在1∶1至1.5∶1的范圍內(nèi)。在0-50℃，優(yōu)選室溫下完成添加。然后將溶液攪拌1-24小時(shí)，優(yōu)選2-8小時(shí)的時(shí)間。然后將產(chǎn)物處理并純化。為此目的，濃縮溶液并將粗產(chǎn)物溶于適宜的溶劑，優(yōu)選吡啶或包含至少50％吡啶的溶劑混合物，并與水混合。過(guò)濾并洗滌殘余物或使用適宜的溶劑(如水)結(jié)晶得到良好產(chǎn)率和高純度的產(chǎn)物。
而且，還可以通過(guò)萃取反應(yīng)溶液獲得產(chǎn)物。為此目的，首先將反應(yīng)溶液濃縮，并在適宜的溶劑或溶劑混合物中吸收殘余物，溶劑組分選自水、乙酸乙酯和二甲基二硫醚(DMDS)，特別是水、乙酸乙酯、水/乙酸乙酯或水/DMDS。適于萃取的是不與水混溶的溶劑或?qū)?yīng)的溶劑混合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯或甲基叔丁基醚(MTBE)。濃縮溶液得到良好產(chǎn)率和高純度的產(chǎn)物。
通過(guò)洗滌所得的殘余物或通過(guò)結(jié)晶而純化粗產(chǎn)物。例如，適于洗滌的是水或含水溶劑。例如，適于結(jié)晶的是甲苯和苯。
原則上，在制備活性化合物的進(jìn)一步反應(yīng)的過(guò)程中，還可以在不進(jìn)一步純化反應(yīng)溶液的情況下將所得的粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)步驟。為此目的，包含式I化合物的反應(yīng)溶液可以用其它溶劑稀釋?zhuān)蚨米飨乱还に嚥襟E的的粗溶液?；蛘撸€可以濃縮反應(yīng)溶液并將所得的殘余物直接或作為熔化物轉(zhuǎn)入下一工藝步驟。
欲用作原料的式II化合物在文獻(xiàn)中是已知的和/或可商購(gòu)得到。它們可以由目前已知的方法制備，例如這些方法更為詳細(xì)地描述在WO98/31681或WO 99/58509中。
在以下的實(shí)施例中更為詳細(xì)地例示本發(fā)明。
實(shí)施例14-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺溴化劑HBr/H2O2首先在2000g吡啶中加入100.5g 2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在20-35℃下滴加入98.2g的HBr。然后在78-84℃下在0.5小時(shí)內(nèi)滴加64.6g過(guò)氧化氫。再在25℃下將混合物攪拌12小時(shí)，然后濃縮直至剩余油狀殘余物。在50℃下將粗產(chǎn)物溶于100ml吡啶并與1000ml水混合。在0℃下將混合物攪拌1小時(shí)，然后濾出，過(guò)濾殘余物用200ml水洗滌兩次并干燥。
如此得到141g(產(chǎn)率92％)黃色固體(HPLC94.6％4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，1.8％6-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，3.4％ 4，6-二溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺)。
實(shí)施例24-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺溴化劑溴首先在1000g吡啶中加入100g2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在20℃下按5份新鮮制備的部分于3小時(shí)內(nèi)滴加入總共96.19g溴在1000g吡啶中的溶液。再將混合物攪拌12小時(shí)。在150毫巴和75℃的水浴溫度下蒸餾出吡啶。將殘余物溶于2l水并在每種情況下反復(fù)地用250ml乙酸乙酯萃取。濃縮得到122.1g產(chǎn)物(產(chǎn)率81.6％；GC93.2％4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，2.7％6-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，4.1％4，6-二溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺)。
實(shí)施例34-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺溴化劑溴首先在50g吡啶中加入5g化合物2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在5小時(shí)內(nèi)于20℃下滴加總共4.89g溴在50g吡啶中的溶液(在0℃下制備的混合物)。25℃下將混合物再攪拌12小時(shí)。將此批料倒入250ml水中，并在每種情況下用100ml MTBE萃取三次。在每種情況下用100ml水洗滌合并的有機(jī)相兩次，用硫酸鈉干燥并濃縮。
如此得到6.0g產(chǎn)物(產(chǎn)率79.8％；94.3％4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，1.8％6-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，3.5％4，6-二溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺)。
實(shí)施例44-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺溴化劑HBr，H2O2首先在4500g吡啶中加入500.0g 2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在25-35℃下滴加467.4g 47％濃度的HBr。大氣壓下回流共沸蒸餾出水。然后在100℃下，在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)滴加199.2g 50％濃度的H2O2。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫并用亞硫酸鈉溶液洗滌，隨后蒸餾出溶劑(T＜100℃)。在3220g二甲基二硫醚中吸收殘余物，并在60℃下用1500g水洗滌。所得的溶液用于隨后的反應(yīng)。
如此得到大約83％的目標(biāo)產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的4-溴苯胺衍生物的方法 其中R1為C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、鹵素R2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基、氰基或雜環(huán)基，所述方法包括使式II的化合物與溴化劑在溶劑吡啶中反應(yīng) 其中，R1和R2如以上定義。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中所用的溴化劑是溴。
3.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中所用的溴化劑是溴化氫和過(guò)氧化氫。
4.如權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所要求的方法，其中所用的溶劑是吡啶。
5.如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所要求的方法，其中R1為C1-C6-烷基。
6.如權(quán)利要求5所要求的方法，其中R1為甲基或乙基。
7.如權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)所要求的方法，其中R2為雜環(huán)。
8.如權(quán)利要求7所要求的方法，其中R2為異噁唑、異噁唑啉或異噁唑烷環(huán)。
9.如權(quán)利要求8所要求的方法，其中R2為4，5-二氫異噁唑-3-基或4，5-二氫異噁唑-5-基。
10.如權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所要求的制備4-溴-2-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的4－溴苯胺衍生物的方法，其中取代基具有以下含義R
文檔編號(hào)C07C211/52GK1438995SQ01811941
公開(kāi)日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日
發(fā)明者R·洛赫特曼, M·凱爾, J·格布哈特, M·雷克, W·馮戴恩 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司