專利名稱：一種3－甲氨基－1－苯丙醇的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學藥物中間體合成領域，更具體說是一種3-甲氨基-1-苯丙醇的制備方法。
背景技術：
氟西汀是美國禮來公司開發(fā)的，并于1987年上市的一種治療抑郁癥的藥物，目前市售多為氟西汀鹽酸鹽。產(chǎn)品3-甲氨基-1-苯丙醇是合成抗抑郁藥物氟西汀(Fluoxetine，商品名Prozac)的關鍵中間體，其結構式如下 如1996年3月《中國藥物化學雜志》第6卷第1期56-57頁黃彥合等報道“抗抑郁藥氟西汀的合成”，該文獻介紹的氟西汀中間體3-甲氨基-1-苯丙醇的制備方法，以苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽為原料，在無水乙醇中進行曼尼希(Mannich)反應和水蒸汽蒸餾，得到3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽；3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽經(jīng)硼氫化鉀還原，乙醚、氯仿萃取后得到3-甲氨基-1-苯丙醇。該制備方法存在的不足為采用硼氫化鉀還原所用試劑昂貴，生產(chǎn)成本高，且產(chǎn)生大量高COD值廢水；采用乙醚、氯仿等毒性大、沸點低的溶劑萃取目標產(chǎn)物，溶劑存在回收困難等缺陷，也影響了環(huán)境。

發(fā)明內容
針對上述問題，我們發(fā)明了一種得率高、生產(chǎn)成本低、三廢少的3-甲氨基-1-苯丙醇的制備方法。
為達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術方案它以苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽為原料，在密閉容器中以醇類物質為溶劑，加溫到60～100℃進行反應，濃縮反應液冷卻結晶后得到3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽；再在溶劑中催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽溶液；溶液經(jīng)過液堿調節(jié)到PH值9～14，經(jīng)萃取、回收溶劑、環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇，其特征在于所述在催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽溶液的過程中采用雷尼鎳催化劑加氫還原，所述雷尼鎳催化加氫還原條件氫氣壓力為0.3～1.5MPa、溫度為25～80℃。
所述原料苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽的摩爾比為1∶1～1.5∶1～1.5，所述加氫還原催化劑雷尼鎳的重量為3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽重量的5～20％所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
溶劑中催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇溶液所采用的溶劑是水。
本發(fā)明方案，3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽在溶劑中催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇溶液過程中，采用雷尼鎳催化加氫還原，與文獻報道的硼氫化鉀還原具有以下優(yōu)點產(chǎn)品收率高，質量好，生產(chǎn)成本低，三廢排放量少等特點。實驗證明，在同樣的條件下，采用雷尼鎳替代硼氫化鉀作為還原劑，能提高收率5％～10％，同時減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，有利于環(huán)境保護。特別是在還原過程中，用水作溶劑，減少了3-甲氨基-1-苯丙醇脫羥基副反應的發(fā)生，減少了副產(chǎn)物。與傳統(tǒng)工藝相比，本發(fā)明省略了制備3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽過程中，后處理中水蒸汽蒸餾這一費時耗能的工藝過程，有利于節(jié)約能源，簡化了制備工藝。
具體實施例方式
本發(fā)明按照下面的合成路線制備3-甲氨基-1-苯丙醇(I)Mannich反應 (II)還原反應 (III)目標產(chǎn)物的分離提取及精制 本發(fā)明加氫還原過程中的催化劑可采用市售鋁鎳合金粉自制雷尼鎳或市售的雷尼鎳。
實施例1將120.0g苯乙酮、30.0g多聚甲醛、67.5g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1∶1)，加入到100ml壓力釜中，并加入乙醇500ml，保持反應溫度60℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，直至相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％時，停止反應。加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約121g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000mL不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑6.1g，先用氮氣置換3次，接著用0.3MPa氫氣置換3次，攪拌下控制反應溫度為25℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止。反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液。經(jīng)30％氫氧化鈉水溶液調節(jié)至PH為9，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇85.3克。
實施例2將120.0g苯乙酮、30.0g多聚甲醛、101.3g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1∶1.5)，加入到1000ml壓力釜中，并加入異丙醇500ml，保持反應溫度90℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，到相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％，加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約162.7g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000mL不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑16.3g，先用氮氣置換3次，接著用1.5MPa氫氣置換3次，攪拌下控制溫度80℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止。反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液，經(jīng)30％氫氧化鉀水溶液調節(jié)至PH為10，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇107.3克。
實施例3將120.0g苯乙酮、45.0g多聚甲醛、67.5g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1.5∶1)，加入到1000ml壓力釜中，并加入乙醇500ml，保持反應溫度90℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，到相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％，將反應液冷卻。加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約170.2g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000ml不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑8.5g，先用N2置換2次，接著用1.0MPa氫氣置換2次，攪拌下控制溫度70℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止，反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液。經(jīng)30％氫氧化鉀水溶液調節(jié)至PH為11，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇114.8克。
實施例4將120.0g苯乙酮、45.0g多聚甲醛、101.3g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1.5∶1.5)，加入到1000ml壓力反應釜中，并加入甲醇500ml，保持反應溫度70℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，到相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％，將反應液冷卻。加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約169.1g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000ml不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑10.2g，先用氮氣置換2次，接著用0.8MPa氫氣置換2次，攪拌下控制溫度60℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止，反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液。經(jīng)30％氫氧化鈉水溶液調節(jié)至PH為12，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇111.5克。
實施例5將120.0g苯乙酮、37.5g多聚甲醛、84.4g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1.25∶1.25)，加入到1000ml壓力釜中，并加入異丙醇500ml，保持反應溫度100℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，到相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％，將反應液冷卻。加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約176.2g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000ml不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑35.2g，先用氮氣置換2次，接著用0.6MPa氫氣置換1次，攪拌下控制溫度50℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止，反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液。經(jīng)30％氫氧化鈉水溶液調節(jié)至PH為13，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇90.2克。
實施例6將120.0g苯乙酮、37.5g多聚甲醛、101.3g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1.25∶1.5)，加入到1000ml壓力釜中，并加入異丙醇500ml，保持反應溫度85℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，到相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％，將反應液冷卻。加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約177.8g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000mL不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑3.6g，先用氮氣置換2次，接著用0.5MPa氫氣置換2次，攪拌下控制溫度40℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止，反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液。經(jīng)30％氫氧化鈉水溶液調節(jié)至PH為13，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇78.7克。
實施例7將120.0g苯乙酮、45.0g多聚甲醛、101.3g一甲氨鹽酸鹽(摩爾比1∶1.25∶1.5)，加入到1000ml壓力釜中，并加入異丙醇500ml，保持反應溫度80℃，每隔2小時取樣進行液相檢測，到相鄰兩次檢測結果中3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽含量差別小于5％，將反應液冷卻。加熱濃縮反應液體積為原體積的1/3左右，冷卻結晶，過濾得白色晶體或略帶黃色固體3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽約162.4g。
將上述得到的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽加入到1000mL不銹鋼壓力釜中，加水至固體完全溶解，加入雷尼鎳催化劑6.5g，先用N2置換2次，接著用0.7MPa氫氣置換2次，攪拌下控制溫度30℃，視吸氫情況不斷補充氫氣，至反應不吸氫為止，反應完畢，得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽水溶液。經(jīng)30％氫氧化鈉水溶液調節(jié)至PH為12，加入乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后得到3-甲氨基-1-苯丙醇粗品。粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇82克。
以下是上述實施例1-7的收率、3-甲氨基-1-苯丙醇純度的情況表

權利要求
1.一種3-甲氨基-1-苯丙醇的制備方法，它以苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽為原料，在壓力釜中以醇類為溶劑加溫到60～100℃進行反應，濃縮反應液后冷卻結晶得到3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽；再在溶劑中催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽溶液；溶液經(jīng)過液堿調節(jié)到PH值9～14，經(jīng)萃取，回收溶劑，粗品經(jīng)環(huán)己烷重結晶得到3-甲氨基-1-苯丙醇，其特征在于所述在催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇的溶液的過程中采用雷尼鎳催化劑加氫還原，所述雷尼鎳催化加氫還原條件氫氣壓力為0.3～1.5MPa、溫度為25～80℃。
2.根據(jù)權利要求1所述的3-甲氨基-1-苯丙醇的制備方法，其特征在于所述原料苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽的摩爾比為1∶1～1.5∶1～1.5，所述加氫還原催化劑雷尼鎳的重量為3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽重量的1～10％。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的3-甲氨基-1-苯丙酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，所用反應容器為壓力反應釜。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑中催化條件下還原得到3-甲氨基-1-苯丙醇鹽酸鹽溶液，所采用的溶劑是水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3－甲氨基－1－苯丙醇的制備方法，它以苯乙酮、多聚甲醛和一甲胺鹽酸鹽為原料，在密閉容器中以醇類為溶劑加溫到60～100℃進行反應，濃縮后冷卻結晶得到3－甲氨基－1－苯丙酮鹽酸鹽；再在溶劑中催化條件下還原得到3－甲氨基－1－苯丙醇鹽酸鹽溶液；溶液經(jīng)過液堿調節(jié)到pH值9～14，經(jīng)萃取、回收溶劑、環(huán)己烷重結晶得到3－甲氨基－1－苯丙醇，所述在催化條件下還原得到3－甲氨基－1－苯丙醇鹽酸鹽溶液的過程中采用雷尼鎳催化劑加氫還原，所述雷尼鎳催化加氫還原條件氫氣壓力為0.3～1.5MPa、溫度為25～80℃。本發(fā)明方案具有產(chǎn)品收率高，質量好，生產(chǎn)成本低，三廢排放量少等特點。
文檔編號C07C213/00GK1865226SQ20061005203
公開日2006年11月22日 申請日期2006年6月19日 優(yōu)先權日2006年6月19日
發(fā)明者楊郭明, 黃生建, 陳俠 申請人:上虞中科白云精細化工研發(fā)中心有限公司